一种盐酸埃罗替尼的制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201010241360.2	申请日：	2010.07.30
公开号：	CN101891691A	公开日：	2010.11.24
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 239/94申请公布日:20101124\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 239/94申请日:20100730\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D239/94	主分类号：	C07D239/94
申请人：	天津市炜杰科技有限公司
发明人：	宋洪海; 林大勇; 陈继德; 彭啸
地址：	300192 天津市南开区白堤路236号生物医学工程研究所2号楼5层
优先权：
专利代理机构：	天津才智专利商标代理有限公司 12108	代理人：	庞学欣
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内容摘要

一种盐酸埃罗替尼的制备方法。该方法是以4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉作为原料，以极性非质子溶剂作为溶剂，盐酸作为反应引发剂，间氨基苯乙炔或间氨基苯乙炔盐酸盐作为反应试剂，在0～45℃的温度下反应1～6小时，即可制成所述的盐酸埃罗替尼。本发明提供的盐酸埃罗替尼的制备方法是以极性非质子溶剂作为溶剂，由于反应中没有使用含氯溶剂，因此可以降低操作毒性和减少环境污染。另外，反应时间短，只有1～6小时，因此能耗低，并且产物的纯度及收率高，而且操作过程简单，所以适于工业化生产。

权利要求书

1.一种盐酸埃罗替尼的制备方法，其特征在于：所述的盐酸埃罗替尼的制备方法是以4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉作为原料，以极性非质子溶剂作为溶剂，盐酸作为反应引发剂，间氨基苯乙炔或间氨基苯乙炔盐酸盐作为反应试剂，在0～45℃的温度下反应1～6小时，即可制成所述的盐酸埃罗替尼。2.根据权利要求1所述的盐酸埃罗替尼的制备方法，其特征在于：所述的极性非质子溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈和六甲基磷酰胺中的一种或多种，或者上述这些溶剂中的一种或多种与水或乙醇混合而制成的混合溶剂。3.根据权利要求1所述的盐酸埃罗替尼的制备方法，其特征在于：所述的极性非质子溶剂与4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的用量比为10～30ml∶1g。4.根据权利要求1所述的盐酸埃罗替尼的制备方法，其特征在于：所述的盐酸与4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的用量比为0.5～1.5mol∶1mol。5.根据权利要求1所述的盐酸埃罗替尼的制备方法，其特征在于：所述的间氨基苯乙炔或间氨基苯乙炔盐酸盐与4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的用量比为：1～1.5mol∶1mol。

说明书

一种盐酸埃罗替尼的制备方法

技术领域

本发明属于药品制备技术领域，特别是涉及一种盐酸埃罗替尼的制备方法。

背景技术

盐酸埃罗替尼，英文名为：Erlotinib Hydrochloride，化学名称为N-(3-乙炔苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺盐酸盐，其结构式如下：

该药物最初是由美国OSI制药公司(OSI Pharmaceuticals)开发的一种4-氨基苯基喹唑啉类口服抗肿瘤药，于2004年11月18日首次在美国FDA批准上市，用于治疗胰腺癌和转移性非小细胞肺癌。研究发现，此药物系小分子酪氨酸激酶表皮生长因子受体亚型(EGFR-TK)，其作用机制是在细胞内与底物竞争，以抑止EGFR-TK磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑止肿瘤细胞的生长，结果诱导其死亡。

美国专利第4747498号中公开了一种N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(埃罗替尼)及其盐酸盐的制备方法。该方法是以间氨基苯乙炔和4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉作为原料，异丙醇作为溶剂，吡啶作为缚酸剂而进行反应，反应结束后将埃罗替尼游离碱单体溶解在CHCl₃溶液中，然后用乙醚进行稀释，以析出盐酸埃罗替尼，收率为71％，熔点为228-230。但是，这种方法的缺点是反应过程中使用了含氯溶剂，因此对操作人员的身体健康以及环境都会造成不利的影响，而且收率较低，并且后处理需使用柱层析，从而导致成本升高。

欧洲专利第1044969中公开了另一种制备方法。该方法是使4-[3-[[6，7-双(2-甲氧基乙基)-4-喹唑啉]氨基]苯基]-2-甲基-3-丁炔-2-醇和2-甲氧基乙醇回流反应47小时，然后降温到20～25℃，之后加入浓盐酸以析出盐酸埃罗替尼，收率为76％。这种方法的缺点是反应时间需长达47小时，因此反应时间过长，并且收率低。

文献Heterocycles，71(1)39-48；2007中报道了另一种制备方法。该方法是用间氨基苯乙炔和4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉作为原料，N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在80℃的温度下反应1小时，收率为80％。但是，这种方法的缺点是反应温度较高，因此能耗高，并且收率低。

美国专利第2010094004号中报道了另一种制备方法。该方法是以间氨基苯乙炔和4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉作为原料，以水作为反应溶剂，收率为84％，纯度最高为99.23％。但缺点是收率较低，而且未标明单杂含量。

发明内容

为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种反应时间短、能耗低、产物纯度和收率高，并且不会产生污染的盐酸埃罗替尼的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供的盐酸埃罗替尼的制备方法是以4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉作为原料，以极性非质子溶剂作为溶剂，盐酸作为反应引发剂，间氨基苯乙炔或间氨基苯乙炔盐酸盐作为反应试剂，在0～45℃的温度下反应1～6小时，即可制成所述的盐酸埃罗替尼。

所述的极性非质子溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈和六甲基磷酰胺中的一种或多种，或者上述这些溶剂中的一种或多种与水或乙醇混合而制成的混合溶剂。

所述的极性非质子溶剂与4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的用量比为10～30ml∶1g。

所述的盐酸与4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的用量比为0.5～1.5mol∶1mol。

所述的间氨基苯乙炔或间氨基苯乙炔盐酸盐与4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉的的用量比为：1～1.5mol∶1mol。

本发明提供的盐酸埃罗替尼的制备方法是以极性非质子溶剂作为溶剂，由于反应中没有使用含氯溶剂，因此可以降低操作毒性和减少环境污染。另外，反应时间短，只有1～6小时，因此能耗低，并且产物的纯度及收率高，而且操作过程简单，所以适于工业化生产。

具体实施方式

实施例1：

在250ml的反应瓶中加入94ml N，N-二甲基甲酰胺和1.23g间氨基苯乙炔，将上述混合液的温度控制在35℃，然后加入1ml 36％浓度的盐酸，之后分批加入3.13g 4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，将上述反应液的温度控制在35℃，利用HPLC跟踪反应，直到原料完全消失，停止反应，此时的反应时间为2h，将反应液进行过滤，将滤饼用乙酸乙酯进行洗涤，将洗涤液过滤后得到3.87g盐酸埃罗替尼，收率为90.1％，含量≥99.5％，主要杂质含量≤0.1％(HPLC归一法)。

实施例2：

在1000ml的反应瓶中加入310ml N，N-二甲基乙酰胺和310ml水以及12.3g间氨基苯乙炔，将上述混合液的温度控制在25℃，然后加入10ml 36％浓度的盐酸，之后分批加入31.3g 4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，将上述反应液的温度控制在25℃，利用HPLC跟踪反应，直到原料完全消失，停止反应，此时的反应时间为2h，将反应液进行过滤，将滤饼用乙酸乙酯进行洗涤，将洗涤液过滤后得到38.5g盐酸埃罗替尼，收率为89.5％，含量≥99.5％，主要杂质含量≤0.1％(HPLC归一法)。

实施例3：

在250ml的反应瓶中加入56ml丙酮和1.23g间氨基苯乙炔，将上述混合液的温度控制在5℃，然后加入1ml 36％浓度的盐酸，之后分批加入3.13g4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，将上述反应液的温度控制在5℃，利用HPLC跟踪反应，直到原料完全消失，停止反应，此时的反应时间为4h，将反应液进行过滤，将滤饼用丙酮进行洗涤，将洗涤液过滤后得到3.88g盐酸埃罗替尼，收率为90.3％，含量≥99.5％，主要杂质含量≤0.1％(HPLC归一法)。

实施例4：

在250ml的反应瓶中加入28ml N，N-二甲基甲酰胺和28ml无水乙醇以及1.61g间氨基苯乙炔盐酸盐，将上述混合液的温度控制在5℃，之后分批加入3.13g 4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，将上述反应液的温度控制在5℃，利用HPLC跟踪反应，直到原料完全消失，停止反应，此时的反应时间为4h，将反应液进行过滤，将滤饼用乙酸乙酯进行洗涤，将洗涤液过滤后得到3.90g盐酸埃罗替尼，收率为91.0％，含量≥99.5％，主要杂质含量≤0.1％(HPLC归一法)。

实施例5：

在250ml的反应瓶中加入15ml N，N-二甲基甲酰胺、15ml水、15ml乙腈和10ml二甲基亚砜以及1.61g间氨基苯乙炔盐酸盐，将上述混合液的温度控制在10℃，之后分批加入3.13g 4-氯-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉，将上述反应液的温度控制在10℃，利用HPLC跟踪反应，直到原料完全消失，停止反应，此时的反应时间为3h，将反应液进行过滤，将滤饼用乙酸乙酯进行洗涤，将洗涤液过滤后得到3.80g盐酸埃罗替尼，收率为88.6％，含量≥99.5％，主要杂质含量≤0.1％(HPLC归一法)。