一种取代吲唑异构体的分离纯化方法 技术领域 本发明涉及一种取代吲唑异构体的分离纯化方法， 特别涉及一种 1- 位和 2- 位取 代吲唑异构体的分离纯化方法， 属有机化学领域。
背景技术 吲唑类化合物是一种重要的药物中间体， 其衍生物具有 NO 合成酶抑制、 阻精子产 生、 止痛、 抗病毒、 HIV 蛋白酶抑制作用， 因此在抗肿瘤、 病毒及真菌等治疗中具有良好的应 用前景， 关于吲唑衍生物的合成及其生物活性的研究近年来受到广泛关注。由于吲唑母 核在自然界非常稀少， 因此其人工合成至关重要。吲唑的 1- 位和 2- 位是活泼的胺基， 都 可以方便地引入多种活性基团， 而且衍生物都具有生物活性， 因此在吲唑的 1- 位和 2- 位 进行官能化反应， 从而拓展吲唑衍生物的应用、 改善其活性， 已经有诸多研究报道。目前 1 位和 2- 位取代的吲唑衍生物的制备过程中， 由于 1- 位和 2 位官能化反应的选择性很差， 导致混合物的产生， 目前分离纯化方法均采用柱层析， 不适于工业化生产。相关报道可见 I.Shimada， K.Maeno， K.-ichi Kazuta， et al， Bioorg.Med.Chem.， 2008， 1966 ； A.Schmidt， A.Beutler， B.Snovydovych， Eur.J.Org.Chem.， 2008， 4073。为此， 对 1 位和 2- 位取代的吲 唑衍生物的分离纯化方法进行研究， 满足工业化生产需求是目前急需解决的问题。
发明内容 针对 1- 位和 2- 位取代的吲唑衍生物异构体分离纯化难以工业化生产问题， 本发 明目的在于提供一种简单、 实用、 分离纯化效果好、 便于工业化生产的 1 位和 2- 位取代吲唑 衍生物的分离纯化方法。
为实现本发明目的， 技术方案如下 ：
所分离纯化的 1- 位和 2- 位取代吲唑衍生物异构体具有如下结构 ：
其 制 备 方 法 可 参 见： A.J.Souers， J.Gao， et al， J.Med.Chem.， 2005， 1318 ； J.A.May， A.P.Dantanarayana， et al， J.Med.Chem.2006， 318。
其分离纯化方法如下 ：
将 1- 位和 2- 位取代的吲唑衍生物异构体在不同比例的丙酮、 乙醇、 甲醇、 乙腈或 四氢呋喃与水的混合溶剂中重结晶， 分别得到纯度大于 99％的单一的 1- 位和 2- 位取代吲
唑异构体。
所用丙酮、 乙醇、 四氢呋喃、 乙腈或甲醇与水的混合溶剂体积比优选 3/1 ～ 2/5。
优选 5- 氨基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑与 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑混合物 的分离纯化和 4- 氨基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑与 4- 氨基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲 唑混合物的分离纯化。
本发明原理在于 ： 利用所要分离的吲唑异构体带有的亲水性羟基、 胺基和硝基， 选 用水溶性的有机溶剂， 根据两种吲唑异构体在不同比例的有机溶剂和水的混合溶剂中的溶 解性差异， 从而进行分离。
本发明分离纯化方法优点在于 ： 通过对重结晶溶剂进行筛选， 采用混合溶剂重结 晶， 对 1- 位和 2- 位取代吲唑异构体进行纯化分离， 替代目前的柱层析方法， 步骤少、 操作简 便、 方法实用， 易于实现工业化生产， 且分离得到的单一 1- 位和 2- 位取代吲唑异构体纯度 均大于 99％。 具体实施方式
为对本发明进行更好地说明， 举实施例如下 ： 实施例 1
5- 氨基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑与 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑混合物的分 离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 10g 与 30mL 丙酮 /10mL 水混合， 加热溶解， 然后自然 冷却、 过滤， 得到 5- 氨基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑 5.3g， 纯度 99.5％， 其特征如下 ： 1
H NMR(DMSO-d6) ： δ2.05(d， J ＝ 18.9Hz， 2H)， 4.16 ～ 4.18(m， 2H)， 4.54 ～ 4.56(m， 2H)， 7.54(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 8.25(s， 1H)， 8.29(dd， J ＝ 1.5， 1.5Hz， 1H)， 8.74(d， J + ＝ 1.5Hz， 1H).MS(ESI)m/z 178(M+H) 。
得到 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑 3.6g， 纯度 99.6％， 其特征如下 ： 1
H NMR(DMSO-d6) ： δ4.17 ～ 4.19(m， 2H)， 4.61 ～ 4.63(m， 2H)， 7.76(d， J ＝ 7.2Hz， 1H)， 8.13(dd， J ＝ 1.5， 1.5Hz， 1H)， 8.30(s， 1H)， 8.74(d， J ＝ 1.2Hz， 1H).MS(ESI)m/ + z 178(M+H) 。
实施例 2
5- 氨基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑与 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑混合物的分 离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 10g 与 20mL 丙酮 /40mL 水混合， 加热溶解， 然后自然 冷却、 过滤， 得到 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑 3.2g， 纯度 99.8％ ； 5- 氨基 -1-(2- 羟基 乙基 )- 吲唑 4.8g， 纯度 99.5％。其特征如实施例 1。
实施例 3
5- 氨基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑与 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑混合物的分 离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 8g 与 16mL 乙醇 /30mL 水混合， 加热溶解， 然后自然 冷却、 过滤， 得到淡红色针状状晶体， 5- 氨基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑 4.7g， 纯度 99.2％ ； 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑 4.3g， 纯度 99.3％。
实施例 4
5- 氨基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑与 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑混合物的分 离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 8g 与 25mL 乙醇 /18mL 水混合， 加热溶解， 然后自然冷
却、 过滤， 得到淡红色针状晶体， 5- 氨基 -2-(2- 羟基乙基 )- 吲唑 4.2g， 纯度 99.4％ ； 5- 氨 基 -1-(2- 羟基乙基 )- 吲唑 3.9g， 纯度 99.6％。
实施例 5
5- 氨基 -1-(2， 2- 二甲氧基乙基 )- 吲唑与 5- 氨基 -2-(2， 2- 二甲氧基乙基 )- 吲唑 混合物的分离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 10g 与 22mL 四氢呋喃 /15mL 水混合， 加热 溶解， 然后自然冷却、 过滤， 得到 5- 氨基 -1-(2， 2- 二甲氧基乙基 )- 吲唑 5.1g， 纯度 99.8％， 其特征如下 ： 1
H NMR(DMSO-d6) ： δ3.17-3.28， 4.36(d， J ＝ 5.4Hz， 2H)， 4.72(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 4.82(s， 2H)， 6.72(m， 1H)， 6.81(dd， J ＝ 8.8， 2.0Hz， 1H)， 7.36(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.72(s， + 1H)。MS(ESI)m/z 222(M+H) 。 1
5- 氨 基 -2-(2， 2- 二 甲 氧 基 乙 基 )- 吲 唑 3.5g， 纯 度 99.3 ％， 其特征如下 ： H NMR(DMSO-d6) ： δ3.26(s， 6H)， 4.37(d， J ＝ 5.8Hz， 2H)， 4.80(m， 3H)， 6.55(m， 1H)， 6.74(m， + 1H)， 7.32(m， 1H)。MS(ESI)m/z 222(M+H) 。
实施例 6
5- 氨基 -1-(2， 2- 二甲氧基乙基 )- 吲唑与 5- 氨基 -2-(2， 2- 二甲氧基乙基 )- 吲唑 混合物的分离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 10g 与 12mL 四氢呋喃 /30mL 水混合， 加热 溶解， 然后自然冷却、 过滤， 得到 5- 氨基 -2-(2， 2- 二甲氧基乙基 )- 吲唑 3.7g， 纯度 99.1％； 得到 5- 氨基 -1-(2， 2- 二甲氧基乙基 )- 吲唑 5.2g， 纯度 99.7％， 其特征如实施例 5。
实施例 7
6- 硝基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑与 6- 硝基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑混 合物的分离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 12g 与 32mL 甲醇 /15mL 水混合， 加热溶解， 然后自然冷却、 过滤， 得到 6- 硝基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 5.4g， 纯度 99.8％； 其特征 如下 ： 1
H NMR(DMSO-d6) ： δ1.60(m， 4H)， 2.46(m， 4H)， 2.89(t， 2H)， 4.68(t， 2H)， 7.93(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 7.99(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 8.31(m， 1H)， 8.76(s， 1H)。 MS(ESI)m/z 261(M+H)+。 1
得到 6- 硝基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 4.2g， 纯度 99.3 ％ ； 其特征如下 ： H NMR(DMSO-d6) ： δ1.66(m， 4H)， 2.49(m， 4H)， 3.01(t， 2H)， 4.65(t， 2H)， 7.81(dd， J ＝ 9.1， 1.8Hz， 1H)， 7.98(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 8.63(m， 1H)， 8.69(s， 1H)。MS(ESI)m/z 261(M+H)+。
实施例 8
6- 硝基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑与 6- 硝基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑混 合物的分离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 12g 与 16mL 乙醇 /36mL 水混合， 加热溶解， 然后自然冷却、 过滤， 得到 6- 硝基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 4.8g， 纯度 99.2％ ； 6- 硝 基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 5.7g， 纯度 99.6％。其特征如实施例 7。
实施例 9
4- 氨基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑与 4- 氨基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑混 合物的分离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 10g 与 28mL 乙腈 /12mL 水混合， 加热溶解， 然后自然冷却、 过滤， 得到 4- 氨基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 4.8g， 纯度 99.3％； 其特征 如下 ： 1
H NMR(DMSO-d6) ： δ1.63(m， 4H)， 2.45(m， 4H)， 2.82(t， 2H)， 4.35(t， 2H)， 5.74(s，2H)， 6.14(d， J ＝ 7.5Hz， 2H)， 6.67(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 7.02(dd， J ＝ 7.8， 8.5， 1H)， 8.06(s， + 1H)。MS(ESI)m/z 231(M+H) 。 1
得到 4- 氨基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 3.5g， 纯度 99.8 ％ ； 其特征如下 ： H NMR(DMSO-d6) ： δ1.67(m， 4H)， 2.45(m， 4H)， 2.51(t， 2H)， 2.97(t， 2H)， 4.45(t， 2H)， 5.52(s， 1H)， 6.71(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.89(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 6.92(m， 1H)， 8.29(s1H)。MS(ESI)m/ + z 231(M+H) .。
实施例 10
4- 氨基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑与 4- 氨基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑混 合物的分离纯化方法， 操作如下 ： 把上述混合物 10g 与 16mL 乙腈 /22mL 水混合， 加热溶解， 然后自然冷却、 过滤， 得到 4- 氨基 -2-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 5.2g， 纯度 99.7％ ； 4- 氨 基 -1-(2- 吡咯烷基乙基 )- 吲唑 4.1g， 纯度 99.4％。其特征如实施例 9。6