发明内容
按照上述以往的方法，收率未必能够令人满意。另外，在反应时，除目的产物吡唑啉酮衍生物(3)以外，还会副反应生成具有2分子的吡唑啉酮化合物(1)通过羰基连结的结构的脲化合物，该副反应产物容易夹带到吡唑啉酮衍生物(3)的析出物中，导致品质降低，对使用吡唑啉酮衍生物(3)的后续工序不好。
因此，本发明的目的在于提供能够收率高、抑制上述副反应产物的夹带、品质良好地制备吡唑啉酮衍生物(3)的方法。
本发明人等进行了悉心研究，结果发现通过使吡唑啉酮化合物(1)与酰卤化物(2)在碱存在的条件下，在水和疏水性有机溶剂的混合液中反应，对得到的反应混合物进行油水分离，在水层加入酸进行中和，使吡唑啉酮衍生物(3)析出并分离，可以提高收率，抑制上述副反应产物的夹带，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供一种吡唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，使吡唑啉酮化合物(1)与酰卤化物(2)在碱存在的条件下，在水和疏水性有机溶剂的混合液中反应，对得到的反应混合物进行油水分离，在水层加入酸进行中和，使吡唑啉酮衍生物(3)析出并分离。
按照本发明，可以高收率地以良好品质制备吡唑啉酮衍生物(3)。
具体实施方式
以下对本发明进行详细说明。在表示吡唑啉酮化合物(1)的通式(1)中，R1、R2、R3、R4和R5中的至少1个为卤素原子或被卤素原子取代的甲基时，该卤素原子可以是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。另外，被卤素原子取代的甲基可以是一氟甲基或一氯甲基等一卤代甲基，也可以是二氟甲基或二氯甲基等二卤代甲基，还可以是三氟甲基或三氯甲基等三卤代甲基。R6为碳原子数1～5的烷基时，该烷基可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。![]()
(式中，R1、R2、R3、R4和R5分别表示氢原子、卤素原子或可以被卤素原子取代的甲基。R6表示氢原子或碳原子数1～5的烷基。)
在表示酰卤化物(2)的通式(2)中，R7为碳原子数1～5的烷基时，该烷基可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。R7为碳原子数3～5的烯基时，该烯基可以例举烯丙基(2-丙烯基)、甲基烯丙基(2-甲基-2-丙烯基)、巴豆基(2-丁烯基)等。R7为碳原子数3～5的炔基时，该炔基可以例举2-丙炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。
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(式中，X表示氯原子或溴原子，Y表示氧原子或硫原子。R7表示碳原子数1～5的烷基、碳原子数3～5的烯基或碳原子数3～5的炔基。)
吡唑啉酮化合物(1)与酰卤化物(2)的反应在碱存在的条件下进行。碱可以例举氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐等无机盐；吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺等有机碱。使用上述无机碱的情况下，也可以制成水溶液使用。优选使用碱金属氢氧化物的水溶液。
反应使用的酰卤化物(2)的用量相对于吡唑啉酮化合物(1)1摩尔，通常为0.5～5摩尔，优选0.9～1.5摩尔。反应使用的碱的用量相对于吡唑啉酮化合物(1)1摩尔，通常为1～5摩尔，优选1.5～2.5摩尔。
反应在碱存在的条件下使吡唑啉酮化合物(1)与酰卤化物(2)在水和有机溶剂的混合液中进行。
作为疏水性有机溶剂，可以例举苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族烃，正己烷、正庚烷等脂肪族烃，环戊烷、环己烷等脂环式烃，甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮，乙醚、二丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃等醚等，这些溶剂可以单独使用，或者也可以2种以上组合使用。
也可以与疏水性有机溶剂同时使用甲醇、乙醇、丙醇那样的醇等亲水性有机溶剂。
水和疏水性有机溶剂可以预先添加到反应器中，也可以分别与吡唑啉酮化合物(1)或酰卤化物(2)混合后添加。
上述水、疏水性有机溶剂和亲水性有机溶剂的总用量，相对于吡唑啉酮化合物(1)1重量份，通常为1～20重量份，优选1～10重量份。
反应温度通常为0～100℃，优选10～50℃。另外，反应通常在常压附近进行，也可以根据需要在加压条件下或减压条件下进行。作为反应方式，可以采用连续式、半连续式、分批式中的任何一种。
反应中的pH通常为10以上，通常通过添加碱或盐酸等酸进行调节。
装料的顺序没有特别的限定，可以在吡唑啉酮化合物(1)与碱的混合物中加入酰卤化物(2)，也可以在酰卤化物(2)中加入吡唑啉酮化合物(1)与碱的混合物。
对反应结束后的反应混合物进行油水分离，在水层中加入酸进行中和，使目的产物通式(3)表示的吡唑啉酮衍生物(3)作为固体析出，进行分离。
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(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Y分别表示与上述相同的含义。)
作为在水层中加入的酸，可以例举氯化氢或硫酸等，优选使用其水溶液。酸的用量相对于吡唑啉酮化合物(1)1摩尔，通常为0.5～5摩尔，优选0.7～1.5摩尔。在品质方面、操作方面，优选加入酸后水层的pH为5以上，另外，为了使吡唑啉酮衍生物(3)充分析出，优选加入酸后水层的pH为9以下。pH的调节可以通过调节酸的用量进行。
另外，加入酸之前的水层优选是吡唑啉酮衍生物(3)溶解的状态。
为了抑制上述副反应产物夹带到析出的吡唑啉酮衍生物(3)中，在水层中加入酸的时间为3小时以上。另一方面，上限没有特别限定，从生产效率的观点来看，通常为20小时以下。
加入酸，使吡唑啉酮衍生物(3)析出后，通过过滤等公知的分离手段由含有该析出物的水层分离吡唑啉酮衍生物(3)。通过用水或有机溶剂洗涤分离的析出物，可以得到固体状的目的产物吡唑啉酮衍生物(3)。
这样就能够收率高、抑制上述副反应产物的夹带、品质良好地得到吡唑啉酮衍生物(3)。而且，根据需要也可以通过重结晶或柱色谱法等手段进行精制。
实施例
以下给出本发明的实施例，但本发明并不受此限定。
实施例1
在具备回流冷却器、温度计、搅拌器、滴液漏斗的玻璃制反应器中，加入3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮[通式(1)中，R1为甲基，R2、R3、R4、R5和R6为氢原子的化合物]45.00g(0.238摩尔)、甲醇45.00g、水16.16g、二甲苯45.00g和25％氢氧化钠水溶液39.96g，搅拌。在该水溶液中加入10％盐酸，将pH调节至约12.0，在15℃下，用2小时滴加硫代氯甲酸烯丙酯(allyl chlorothioformate)[通式(2)中，X为氯原子，Y为硫原子，R7为烯丙基的化合物]34.44g(0.252摩尔)与二甲苯29.52g的混合溶液，滴加结束后，在相同温度下再搅拌2小时。在硫代氯甲酸烯丙酯的滴加及之后的保温过程中，同时注入10％氢氧化钠溶液，使反应体系内的pH保持在约10.7。然后，将反应混合物静置30分钟，进行油水分离，在25℃下用3小时向水层滴加10％盐酸82.34g，使1-[(2-丙烯基硫)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮[通式(3)中，R1为甲基，R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢原子，Y为硫原子，R7为烯丙基的化合物]析出。这时的pH为6.5。过滤含有该析出物的水层。用正己烷洗涤该过滤物，接着用甲醇水溶液洗涤，得到1-[(2-丙烯基硫)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮58.61g。用高效液相色谱法对其进行分析，通过绝对校准曲线法计算出纯度，求出相对于原料3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮的收率。结果，纯度为95.9％，收率为85.2％。另外，通过面积百分率法计算副反应产物脲化合物的含量，结果其含量为1.1％。
比较例1
在与实施例1同样的反应器中，加入3-氨基-4-(2-甲基苯基)-吡唑啉-5-酮15.00g(0.079摩尔)、甲醇15.00g、水7.49g、二甲苯15.00g和25％氢氧化钠水溶液13.32g，搅拌。在该水溶液中加入10％盐酸，将pH调节至12.0，在15℃下用2小时滴加硫代氯甲酸烯丙酯[通式(2)中，X为氯原子，Y为硫原子，R7为烯丙基的化合物]10.61g(0.078摩尔)与二甲苯9.10g的混合溶液，滴加结束后，在相同温度下再搅拌2小时。在硫代氯甲酸烯丙酯的滴加及之后的保温过程中，同时注入10％氢氧化钠溶液，使反应体系内的pH保持在约10.7。然后，在25℃下用0.5小时向反应混合物中滴加10％盐酸28.57g，使1-[(2-丙烯基硫)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮析出。这时的pH为6.5。向其中加入正己烷30.00g，搅拌1小时后，过滤。用正己烷洗涤该过滤物，接着用甲醇水溶液洗涤，得到1-[(2-丙烯基硫)羰基]-4-(2-甲基苯基)-5-氨基-1H-吡唑-3-酮19.28g。与实施例1同样进行分析，结果，纯度为95.3％，收率为85.9％。上述脲化合物的含量为1.8％。