双环杂环衍生物及其作为 GPR119 活性调节剂的用途 发明领域 本发明涉及双环杂环衍生物， 包含双环杂环衍生物的组合物， 及使用该双环杂 环衍生物在患者中治疗或预防肥胖、 糖尿病、 糖尿病并发症、 代谢紊乱、 心血管疾病或与 GPR119 的活性有关的病症的方法。
发明背景
虽然许多受体种类存在于人类中， 但到目前为止， 最丰富且治疗学上有关的受体 由 G 蛋白质偶合受体 (GPCR 或 GPCRs) 种类表示。据估计约有 100,000 个基因在人类基因 组内， 而其中， 据估计大约 2％或 2,000 个基因会对 GPCRs 编码。一些受体， 包括 GPCRs， 其 内源配位体已被确认的被称为″已知″受体， 然而其内源配位体尚未被确认的受体， 系被 称为″孤儿″受体。GPCRs 代表关于发展医药产品的重要领域， 如由以下事实所证实的， 已 从 100 种已知 GPCR 的大约 20 种中开发出医药产品。这种特点并非只是语义性的， 特别是 在 GPCRs 的情况下。
GPCRs 共享一个共同结构基序。所有这些受体具有介于 22 至 24 个疏水性氨基酸 之间的七种序列， 其形成七种 α 螺旋结构， 其每一个跨越细胞膜 ( 各跨距由数目确定， 即 跨膜 -1(TM-1)、 跨膜 -2(TM-2) 等 )。跨膜螺旋结构通过跨膜 -2 与跨膜 -3、 跨膜 -4 与跨 膜 -5 及跨膜 -6 与跨膜 -7 之间的氨基酸链， 在细胞膜的外部或″胞外″侧面上结合 ( 这些 被分别称为″胞外″区域 1、 2 和 3(EC-1、 EC-2 和 EC-3))。跨膜螺旋结构也通过跨膜 -1 与 跨膜 -2、 跨膜 -3 与跨膜 -4 及跨膜 -5 与跨膜 -6 之间的氨基酸链， 在细胞膜的内部或″胞 内″侧面结合 ( 这些被分别称为″胞内″区域 1、 2 和 3(IC-1、 IC-2 和 IC-3))。受体的″ 羧基″ (″ C″ ) 末端位于细胞内的胞内空间中， 而受体的″氨基″ (″ N″ ) 末端位于细 胞外部的胞外空间中。
一般而言， 当内源配体与受体结合时 ( 经常被称为受体的″激活作用″ )， 于胞内 区域的构形上有变化， 其允许在胞内区域与胞内″ G- 蛋白″之间的偶合。已报告 GPCRs 关 于 G 蛋白为″混杂的″， 即 GPCR 可与超过一种 G 蛋白交互作用。参见 Kenakin， T.， 生命科 学 43， 1095(1988)。虽然存在其它 G 蛋白， 但目前 Gq、 Gs、 Gi 和 Go 为已被鉴定的 G 蛋白。与 G- 蛋白偶合的内源配体激活 GPCR 会开始信号传导级联过程 ( 被称为″信号转导″ )。在 正常条件下， 信号转导最终会导致细胞激活或细胞抑制。一般认为 IC-3 环以及受体的羧基 末端会与 G 蛋白交互作用。
在生理学条件下， GPCRs 存在于细胞膜中， 在两种不同构形之间平衡 ： ″无活性″ 状态与″活性″状态。 呈不活性状态的受体不能够连接至胞内信号转导途径以产生生物响 应。改变受体构形至活性状态， 允许连接至转导途径 ( 通过 G- 蛋白 )， 并产生生物应答。受 体可通过内源配体或化合物， 例如药物， 被稳定化呈活性状态。
G- 蛋白偶合受体的调节已被充分研究， 以控制各种代谢紊乱。受体 GPR119， 一 种 被 描 述 于 例 如 GenBank( 基 因 库 ) 中 的 G- 蛋 白 偶 合 受 体 ( 参 见， 例如检索号 XM.sub.--066873 与 AY288416)， 其小分子调节剂已被证实可用于治疗或预防某些代谢紊 乱。 GPR119 为选择性地被表达于胰 β 细胞上的 G 蛋白偶合受体。 GPR119 激活导致胞内 cAMP
水平升高， 与被偶合至 Gs 的 GPR119 一致。对 GPR119 的激动剂于活体外刺激葡萄糖依赖性 胰岛素分泌， 并于活体内降低已升高的血糖水平。参见， 例如国际申请号 WO 04/065380、 WO 04/076413 和 EP 1338651， 其中每一篇的公开内容通过引用全文结合到本文中。
美国专利序号 10/890,549 公开作为 GPR119 受体的调节剂的吡唑并 [3， 4-d] 嘧啶 醚及相关化合物， 其可用于治疗各种代谢相关病症， 例如 I 型糖尿病、 II 型糖尿病、 不充分 的葡萄糖耐量、 胰岛素抗性、 高血糖、 高脂血症、 高甘油三酯血症、 高胆固醇血症、 异常脂血 症 (dyslipidemia) 或 X 综合征。这些化合物也被报告为可在哺乳动物中用以控制体重增 加， 控制食物摄取和诱导饱腹感。这些 GPR119 调节剂的有希望性质在本领域中显示对具有 改进的功效与安全性质的其它小分子 GRP119 调节剂的需求。本发明致力于满足此项需求。
发明简述
在一个方面， 本发明提供式 (I) 化合物 ：
及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 ：
A 为芳基或 5- 或 6- 员杂芳基， 其中任一个可任选被至多 4 个基团取代， 取代 基可为相同或不同的， 且选自 ： 烷基、 芳基、 烯基、 环烷基、 环烯基、 卤代烷基、 羟烷基、 卤 代、 -OH、 -O- 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 烷基 -OH、 -O- 烷基 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷 4 4 4 4 4 基、 -CN、 -N(R )2、 -C(O)H、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -NHC(O)R 、 -NHS(O)mR4、 -S(O)nR4 和 -S(O)mN(R4)2 ；
B 为 芳 基 或 杂 芳 基， 其 中 任 一 个 可 任 选 被 至 多 4 个 基 团 取 代， 取代基可为相 同或不同的， 且选自 ： 烷基、 芳基、 烯基、 环烷基、 环烯基、 卤代烷基、 羟烷基、 杂芳基、 卤 代、 -OH、 -O- 卤 代 烷 基、 -O- 烷 基、 -O- 芳 基、 - 亚 烷 基 -O- 烷 基、 - 亚 烷 基 -S(O)2- 烷 4 4 4 4 4 基、 -CN、 -N(R )2、 -C(O)H、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -NHC(O)R 、 -NHS(O)mR4、 -S(O)nR4 和 -S(O)mN(R4)2， 其中环烷基或杂芳基取代基可为未取代的或任选被 R9 取代， 且其中当 B 为 芳基时， 此芳基可任选稠合至 4 至 7- 员环烷基或环烷酰基 ；
W 为键、 亚烷基、 -C(O)-、 -C(O)-O-、 -C(O)-S-、 -S(O)-、 -S(O)2-、 -S(O)2-N(R10)- 或 C(O)-N(R10)- ；
X 为 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S- ；
Y 为 -O-( 亚烷基 )t-、 -N(R10)-( 亚烷基 )t- 或 -S- ；
Z 为单键、 双键、 -C(O)-、 -C ＝ NOR12、 -C ＝ C(R14)2、 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S(O) 以致当 q 为 0 时， Z 不为双键 ； n-，
R1 在每次出现时独立为 H、 烷基、 环烷基、 卤代或 -OR7 ； 其中烷基可为未取代的或任 4 选被一或多个下列基团取代 ： -O- 烷基、 -OH 或 -N(R )2 ； 且其中任何两个成对 R1 基团与它们 所连接的共同碳原子一起， 可结合形成螺环 3- 至 6- 员环烷基、 螺环 3- 至 6- 员杂环烷基或 螺环 3- 至 6- 员杂环烯基 ； 及其中存在于不同环碳原子上的任何两个 R1 基团可结合形成环 烷基或杂环烷桥 ； 且其中当任何 R1 基团为 -OH 时， 则 R1 基团所连接的碳原子也不连接至另 一个氧原子或氮或卤原子 ；
R2 在每次出现时独立为 H 或烷基 ；
R3 为烷基、 -( 亚烷基 )t- 烯基、 -( 亚烷基 )t- 炔基、 -( 亚烷基 )t-C(O)R4、 -( 亚烷 基 )t- 卤代烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 - 亚烷基 -O-( 亚烷基 )t- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳基、 -亚 4 烷基 -N(R )C(O)O- 烷基、 -CH( 环烷基 )2、 -CH( 杂环烷基 )2、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 -( 亚烷基 ) -( 亚烷基 )t- 环烯基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烯基或 -( 亚 t- 环烷基、 烷基 )t- 杂芳基， 其中芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基可为未取代的或 9 任选被 R 取代 ；
R4 在每次出现时为 H、 烷基、 环烷基或 -( 亚烷基 )t- 烯基， 其中烷基为未取代的或 任选被卤代、 -OH 或 -O- 烷基取代 ； 7
R 为 H 或烷基 ；
R9 表示 1 至 4 个任选的取代基， 其可为相同或不同的， 且其选自烷基、 烯基、 炔 13 13 13 基、 卤代、 卤代烷基、 -CN、 -NO2、 -O-( 亚烷基 )t-R 、 -S-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )-( 亚烷基 ) 13 13 13 13 -( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)O-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R7)C(O)-( 亚烷 t-R 、 基 )t-R13、 -C(O)N(R7)-( 亚烷基 )t-R13、 -OC(O)-( 亚烷基 )t-R13、 -N(R7)C(O)N(R7)-( 亚烷基 ) 13 -N(R7)C(O)O-( 亚烷基 )t-R13、 -S(O)-( 亚烷基 )t-R13 或 -S(O)2( 亚烷基 )t-R13 ； t-R 、
R10 为 H、 烷基、 芳基或 -C(O)OR4， 其中烷基为未取代的或任选被 -OH 或 -O- 烷基取 代；
R12 为 H、 烷基或芳基 ； 13
R 在每次出现时独立为 H、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基 或杂芳基 ；
R14 在每次出现时独立为 H、 烷基或芳基， 或两个 R14 基团与它们所连接的碳原子结 合形成环烷基或杂环烷基 ；
m 在每次出现时独立为 1 或 2 ；
n 在每次出现时独立为 0、 1或2；
p 为 0、 1或2；
q 为 0、 1或2；
r 为 0、 1或2；
s 为 0、 1或2；
t 在每次出现时独立为 0 或 1 ； 和
u 为 0、 1 或 2。
在另一方面， 本发明提供式 (II) 化合物 ：
及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 ：
A 为芳基或 5- 或 6- 员杂芳基， 其中任一个可任选被至多 4 个基团取代， 取代 基可为相同或不同的， 且选自 ： 烷基、 芳基、 烯基、 环烷基、 环烯基、 卤代烷基、 羟烷基、 卤 代、 -OH、 -O- 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 烷基 -OH、 -O- 烷基 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷 4 4 4 4 4 基、 -CN、 -N(R )2、 -C(O)H、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -NHC(O)R 、 -NHS(O)mR4、 -S(O)nR4 和 -S(O)mN(R4)2， 以致当 Y 为 -O- 时， A 不为苯基或吡啶基 ；
B 为 芳 基 或 杂 芳 基， 其 中 任 一 个 可 任 选 被 至 多 4 个 基 团 取 代， 取代基可为相 同或不同的， 且选自 ： 烷基、 芳基、 烯基、 环烷基、 环烯基、 卤代烷基、 羟烷基、 杂芳基、 卤 4 代、 -OH、 -O- 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R )2、 -C(O)H、 -C(O)
R4、 -C(O)OR4、 -C(O)N(R4)2、 -NHC(O)R4、 -NHS(O)mR4、 -S(O)nR4 和 -S(O)mN(R4)2， 其中环烷基或 9 杂芳基取代基可为未取代的， 或任选被 R 取代， 且其中当 B 为芳基时， 此芳基可任选稠合至 4 至 7- 员环烷基或环烷酰基， 其中 4 至 7- 员环烷基或环烷酰基可为未取代的或任选被 R9 取代 ；
W 为键、 亚烷基、 -C(O)-、 -C(O)-O-、 -S(O)-、 -S(O)2-、 -S(O)2-N(R10)- 或 -C(O)-N( R10)- ；
X 为 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S- ；
Y 为 -O-( 亚烷基 )t-、 -N(R10)-( 亚烷基 )t- 或 -S- ； 以致基团 -Y-A-X-B 相对于变 量 Y 所连接的双环状环可呈外 (exo)- 或内 (endo)- 构型 ；
当 Y 为 -C(R1)2- 时， R 为 R1， 而当 Y 不为 -C(R1)2- 时， R 为 R4 ；
R1 在每次出现时独立为 H、 烷基、 环烷基、 卤代或 -OR7 ； 或任何两个成对 R1 基团与它 们所连接的共同碳原子一起， 结合形成螺环 3- 至 6- 员环烷基或螺环 3- 至 6- 员杂芳基 ； 或 1 存在于相邻碳原子上的任何两个 R 基团与它们所连接的相邻碳原子一起， 结合形成稠合的 3- 至 6- 员环烷基、 稠合的 3- 至 6- 员杂芳基或稠合的芳基 ； 和其中烷基可为未取代的或任 4 选被一或多个下列基团取代 ： -O- 烷基、 -OH 或 -N(R )2 ； 及其中任选的内环双键可存在于任 何两个相邻环碳原子之间 ；
R3 为烷基、 -( 亚烷基 )t- 烯基、 -( 亚烷基 )t- 炔基、 -( 亚烷基 )t-C(O)R4、 -( 亚烷 基 )t- 卤代烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 - 亚烷基 -O-( 亚烷基 )t- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳基、 -亚 4 烷基 -N(R )C(O)O- 烷基、 -CH( 环烷基 )2、 -CH( 杂环烷基 )2、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 -( 亚烷基 ) -( 亚烷基 )t- 环烯基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烯基或 -( 亚 t- 环烷基、 烷基 )t- 杂芳基， 其中芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基可为未取代的或 9 任选被 R 取代 ；
R4 在每次出现时为 H、 烷基、 环烷基或 -( 亚烷基 )t- 烯基， 其中烷基为未取代的或任选被卤代、 -OH 或 -O- 烷基取代 ； 5
R 在每次出现时独立为 H、 烷基、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 杂环烷基、 杂芳基或环烷基 ； 7
R 在每次出现时独立为 H 或烷基 ；
R9 表示 1 至 4 个任选的取代基， 其可为相同或不同的， 且其选自烷基、 烯基、 炔 13 13 13 基、 卤代、 卤代烷基、 -CN、 -NO2、 -O-( 亚烷基 )t-R 、 -S-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )-( 亚烷基 ) 13 13 13 13 -( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)O-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R7)C(O)-( 亚烷 t-R 、 基 )t-R13、 -C(O)N(R7)-( 亚烷基 )t-R13、 -OC(O)-( 亚烷基 )t-R13、 -N(R7)C(O)N(R7)-( 亚烷基 ) 13 -N(R7)C(O)O-( 亚烷基 )t-R13、 -S(O)-( 亚烷基 )t-R13 或 -S(O)2( 亚烷基 )t-R13 ； t-R 、
R10 为 H、 烷基、 芳基或 -C(O)OR4， 其中烷基为未取代的或任选被 -OH 或 -O- 烷基取 代；
R13 在每次出现时独立为 H、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基 或杂芳基 ；
m 在每次出现时独立为 1 或 2 ；
n 在每次出现时独立为 0、 1或2；
p 为范围从 0 至 3 的整数， 以使 p 和 q 的总和为至少 1 ；
q 为范围从 0 至 3 的整数 ；
r 为范围从 0 至 3 的整数， 以使 r 和 s 的总和为至少 1 ；
s 为范围从 0 至 3 的整数 ； 和
t 在每次出现时独立为 0 或 1。
在另一方面， 本发明提供式 (III) 化合物 ：
及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 ：
A 为芳基或 -5- 或 6- 员杂芳基， 其中任一个可任选被至多 4 个基团取代， 取代 基可为相同或不同的， 且选自 ： 烷基、 芳基、 烯基、 环烷基、 环烯基、 卤代烷基、 羟烷基、 卤 代、 -OH、 -O- 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 烷基 -OH、 -O- 烷基 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷 基、 -CN、 -N(R4)2、 -C(O)H、 -C(O)R4、 -C(O)OR4、 -C(O)N(R4)2、 -NHC(O)R4、 -NHS(O)mR4、 -S(O)nR4 和 -S(O)mN(R4)2， 以致当 Y 为 -O- 时， A 不为苯基或吡啶基 ；
B 为芳基或杂芳基， 其中任一个可任选被至多 4 个基团取代， 取代基可为相同或不 同的， 且选自 ： 烷基、 芳基、 烯基、 环烷基、 环烯基、 卤代烷基、 羟烷基、 卤代、 -OH、 -O- 卤代烷 基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R4)2、 -C(O)H、 -C(O)R4、 -C(O)OR4、 -C(O) 4 4 4 4 4 N(R )2、 -NHC(O)R 、 -NHS(O)mR 、 -S(O)nR 和 -S(O)mN(R )2， 其中环烷基取代基可为未取代的， 或任选被 R9 取代， 且其中当 B 为芳基时， 该芳基可任选稠合至 4 至 7- 员环烷基或环烷酰基 ；
W 为键、 亚烷基、 -C(O)-、 -C(O)-O-、 -S(O)-、 -S(O)2-、 -S(O)2-N(R10)- 或 -C(O)-N(R10)- ； X 为 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S- ；
Y 为 -O-( 亚烷基 )t-、 -N(R10)-( 亚烷基 )t- 或 -S- ； 以致基团 -Y-A-X-B 相对于变 量 Y 所连接的双环状环可呈外 - 或内 - 构型 ；
当 Y 为 -C(R1)2- 时， R 为 R1， 而当 Y 不为 -C(R1)2- 时， R 为 R4 ；
R1 在每次出现时独立为 H、 烷基、 环烷基、 卤代或 -OR7 ； 或任何两个成对 R1 基团与它 们所连接的共同碳原子一起， 结合形成螺环 3- 至 6- 员环烷基或螺环 3- 至 6- 员杂芳基 ； 或 1 存在于相邻碳原子上的任何两个 R 基团与它们所连接的相邻碳原子一起， 结合形成稠合的 3- 至 6- 员环烷基、 稠合的 3- 至 6- 员杂芳基或稠合的芳基 ； 和其中烷基可为未取代的或任 4 选被一或多个下列基团取代 ： -O- 烷基、 -OH 或 -N(R )2 ； 及其中任选的内环双键可存在于任 何两个相邻环碳原子之间 ；
R2 在每次出现时独立为 H、 烷基、 卤代或 -OH ； 3
R 为烷基、 -( 亚烷基 )t- 烯基、 -( 亚烷基 )t- 炔基、 -( 亚烷基 )t-C(O)R4、 -( 亚烷 基 )t- 卤代烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 - 亚烷基 -O-( 亚烷基 )t- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳基、 -亚 4 烷基 -N(R )C(O)O- 烷基、 -CH( 环烷基 )2、 -CH( 杂环烷基 )2、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 -( 亚烷基 ) -( 亚烷基 )t- 环烯基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烯基或 -( 亚 t- 环烷基、 烷基 )t- 杂芳基， 其中芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基可为未取代的或 9 任选被 R 取代 ；
R4 在每次出现时为 H、 烷基、 环烷基或 -( 亚烷基 )t- 烯基， 其中烷基为未取代的或 任选被卤代、 -OH 或 -O- 烷基取代 ； 5
R 在每次出现时独立为 H、 烷基、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 杂环烷基、 杂芳基或环烷基 ； 7
R 在每次出现时独立为 H 或烷基 ；
R9 表示 1 至 4 个任选的取代基， 其可为相同或不同的， 且其选自烷基、 烯基、 炔 13 13 13 基、 卤代、 卤代烷基、 -CN、 -NO2、 -O-( 亚烷基 )t-R 、 -S-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R )-( 亚烷基 ) 13 13 13 13 -( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)-( 亚烷基 )t-R 、 -C(O)O-( 亚烷基 )t-R 、 -N(R7)C(O)-( 亚烷 t-R 、 基 )t-R13、 -C(O)N(R7)-( 亚烷基 )t-R13、 -OC(O)-( 亚烷基 )t-R13、 -N(R7)C(O)N(R7)-( 亚烷基 ) 13 -N(R7)C(O)O-( 亚烷基 )t-R13、 -S(O)-( 亚烷基 )t-R13 或 -S(O)2( 亚烷基 )t-R13 ； t-R 、
R10 为 H、 烷基、 芳基或 -C(O)OR4， 其中烷基为未取代的或任选被 -OH 或 -O- 烷基取 代；
R13 在每次出现时独立为 H、 卤代烷基、 芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基 或杂芳基 ；
m 在每次出现时独立为 1 或 2 ；
n 在每次出现时独立为 0、 1或2；
p 为 0、 1或2；
q 为 0、 1或2；
r 为 0、 1或2；
s 为 0、 1或2； 和
t 在每次出现时独立为 0 或 1。
在又一方面， 本发明提供式 (IV) 化合物 ：
及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 ： 10 W 为键、 -C(O)-、 -C(O)-O-、 -S(O)2-、 -S(O)2-N(R )- 或 -C(O)-N(R10)- ； X 为 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S- ；Y 为 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S- ； 以致基团 -Y-A-X-B 相对于变量 Y 所连接的双 环状环可呈外 - 或内 - 构型 ；
Z 为键、 -C(R1)2-、 -O-、 -N(R10)- 或 -S- ；
当 Y 为 -C(R1)2- 时， R 为 R1， 而当 Y 不为 -C(R1)2- 时， R 为 R4 ；
R1 在每次出现时独立为 H、 烷基、 卤代或 -OH ； 或任何两个成对 R1 基团与它们所连 接的共同碳原子一起， 结合形成螺环 3- 至 6- 员环烷基或螺环 3- 至 6- 员杂芳基 ； 或存在于 1 相邻碳原子上的任何两个 R 基团与它们所连接的相邻碳原子一起， 结合形成稠合的 3- 至 6- 员环烷基、 稠合的 3- 至 6- 员杂芳基或稠合的芳基 ； 和其中烷基可为未取代的， 或任选被 4 一或多个下列基团取代 ： -O- 烷基、 -OH 或 -N(R )2 ； 及其中任选的内环双键可存在于任何两 个相邻环碳原子之间 ；
A 独 立 为 芳 基 或 5- 或 6- 员 杂 芳 基， 其 可 任 选 被 至 多 4 个 基 团 取 代， 取代基 可 为 相 同 或 不 同 的， 且选自 ： 烷 基、 芳 基、 烯 基、 环 烷 基、 环 烯 基、 卤 代 烷 基、 羟 烷 基、 卤 4 代、 -OH、 -O- 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R )2、 -C(O)H、 -C(O) 4 4 4 4 4 4 4 R、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -NHC(O)R 、 -NHS(O)mR 、 -S(O)nR 和 -S(O)mN(R )2 ；
B 独 立 为 芳 基 或 5- 或 6- 员 杂 芳 基， 其 可 任 选 被 至 多 4 个 基 团 取 代， 取代基 羟 烷 基、 卤 可 为 相 同 或 不 同 的， 且选自 ： 烷 基、 芳 基、 烯 基、 环 烷 基、 环 烯 基、 卤 代 烷 基、 4 代、 -OH、 -O- 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R )2、 -C(O)H、 -C(O) 4 4 4 4 4 4 4 R、 -C(O)OR 、 -C(O)N(R )2、 -NHC(O)R 、 -NHS(O)mR 、 -S(O)nR 和 -S(O)mN(R )2 ； 2
R 在每次出现时独立为 H、 烷基、 卤代或 -OH ； 3
R 为烷基、 烯基、 炔基、 卤代烷基、 - 亚烷基 -O-( 亚烷基 )t- 芳基、 - 亚烷基 -S- 芳 4 基、 - 亚 烷 基 -N(R )C(O)O- 烷 基、 -CH( 环 烷 基 )2、 -CH( 杂 环 烷 基 )2、 -( 亚 烷 基 )t- 芳 基、 -( 亚烷基 )t- 环烷基、 -( 亚烷基 )t- 环烯基、 -( 亚烷基 )t- 杂环烷基、 -( 亚烷基 )t- 杂 环烯基或 -( 亚烷基 )t- 杂芳基， 其中芳基、 环烷基、 环烯基、 杂环烷基、 杂环烯基或杂芳基 可为未取代的或被至多 4 个取代基取代， 取代基可为相同或不同的， 且选自烷基、 卤代烷 基、 羟烷基、 卤代、 -OH、 -O- 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 -S- 卤代烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 -CN、 -N(R5)2、 -C(O)H、 -C(O)R5、 -C(O)OR5、 -C(O)N(R5)2、 -NHC(O)R5、 -NHS(O)mR5、 -S(O)nR5 和 -S(O)mN(R5)2 ；
R4 为 H 或烷基 ；
R5 在每次出现时独立为 H、 烷基、 -( 亚烷基 )t- 芳基、 杂环烷基、 杂芳基或环烷基 ； 10 3
R 为 H、 烷基、 芳基或 -C(O)OR ；
m 在每次出现时独立为 1 或 2 ；
n 在每次出现时独立为 0、 1或2；
p 为 0、 1或2；
q 为 0、 1或2；
r 为 0、 1或2；
s 为 0、 1或2；
t 在每次出现时独立为 0 或 1 ； 和
u 为 0、 1 或 2。
式 (I)、 (II)、 (III) 和 (IV) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯或前体药 物 ( 于本文中统称为″双环杂环衍生物″ ) 可在患者中用于治疗或预防肥胖、 糖尿病、 糖尿 病并发症、 代谢综合征、 心血管疾病或与 GPR119 活性有关的病症 ( 各为一种″病症″ )。 本发明也提供在患者中治疗或预防病症的方法， 其包括给予患者有效量的一或多 种双环杂环衍生物。
本发明还提供包含有效量的一或多种双环杂环衍生物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 及药学上可接受的载体的组合物。该组合物可在患 者中用于治疗或预防病症。
本发明的细节在随下文所附的详细说明中提出。
虽然类似本文中所述的任何方法与原料可用于本发明的实施或测试， 但现在描述 示例性方法与原料。本发明的其它特征、 目的及优点将自说明书与权利要求书而变得显而 易见。本说明书中所引用的所有专利与出版物均通过引用结合到本文中。
发明详述
在一实施方案中， 本发明提供式 (I)、 (II)、 (III) 和 (IV) 的双环杂环衍生物， 包含 一或多种双环杂环衍生物的组合物， 及在患者中使用双环杂环衍生物治疗或预防病症的方 法。
定义与缩写
当于上文及在整个本公开内容中使用时， 下列术语， 除非另外指出， 否则应理解具 有下述意义 ：
″患者″为人类或非人类哺乳动物。在一实施方案中， 患者为人类。在另一实施 方案中， 患者为非人类哺乳动物， 包括但不限于猴子、 狗、 狒狒、 恒河猴、 小鼠、 大鼠、 马、 猫或 兔子。在另一实施方案中， 患者为伴侣动物， 包括但不限于狗、 猫、 兔子、 马或雪貂。在一实 施方案中， 患者为狗。在另一实施方案中， 患者为猫。
本文使用的术语″肥胖″， 指过重且具有身体质量指数 (BMI) 为 25 或更大的患 者。在一实施方案中， 肥胖患者具有的 BMI 为 25 或更大。在另一实施方案中， 肥胖患者具 有从 25 至 30 的 BMI。在另一实施方案中， 肥胖患者具有大于 30 的 BMI。在又一实施方案
中， 肥胖患者具有大于 40 的 BMI。
本文使用的术语″肥胖相关病症″指 ： (i) 由于具有 BMI 为 25 或更大的患者所引 起的病症 ； 和 (ii) 进食病症及其它与过量食物摄取有关的病症。 肥胖相关病症的非限制性 实例包括水肿、 呼吸短促、 睡眠窒息、 皮肤病及高血压。
本文使用的术语″代谢综合征″， 指一组使得患者更容易罹患心血管疾病和 / 或 2 型糖尿病的危险因素。 如果患者同时具有下列五个危险因素中的三个或更多个时， 该患者 被认为具有代谢综合征 ：
1) 中枢 / 腹部肥胖， 当通过腰围测量时， 在男性中大于 40 英寸， 而在女性中大于 35 英寸 ；
2) 大于或等于 150mg/dL 的禁食甘油三酯水平 ；
3)HDL 胆固醇水平在男性中低于 40mg/dL， 或在女性中低于 50mg/dL ；
4) 血压大于或等于 130/85mm Hg ； 和
5) 禁食葡萄糖水平大于或等于 110mg/dL。
本文使用的术语″有效量″， 指双环杂环衍生物和 / 或另一种治疗剂或其组合 物， 当其被给予患有病症的患者时， 有效产生所需的治疗、 改善、 抑制或预防作用的量。 在本 发明的联合疗法中， 有效量可指各个药物或整体组合， 其中所给予的全部药物的量在一起 时是有效的， 但其中该组合的各组分药物可能不会分别地以有效量存在。
本文使用的术语″烷基″， 指脂族烃基， 其可为直链或支链， 且其含有约 1 至约 20 个碳原子。 在一实施方案中， 烷基含有约 1 至约 12 个碳原子。 在另一实施方案中， 烷基含有 约 1 至约 6 个碳原子。烷基的非限制性实例， 包括甲基、 乙基、 正 - 丙基、 异丙基、 正 - 丁基、 仲 - 丁基、 异丁基、 叔 - 丁基、 正 - 戊基、 新戊基、 异戊基、 正 - 己基、 异己基和新己基。 烷基可 为未取代的或被一或多个可为相同或不同的取代基取代， 各取代基独立选自卤代、 烯基、 炔 基、 芳基、 环烷基、 氰基、 羟基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 烷硫基、 -NH2、 -NH( 烷 基 )、 -N( 烷基 )2、 -NH( 环烷基 )、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C(O) OH 和 -C(O)O- 烷基。在一实施方案中， 烷基为未取代的。在另一实施方案中， 烷基为线性。 在另一实施方案中， 烷基为支链。
本文使用的术语″烯基″， 指含有至少一个碳 - 碳双键的脂族烃基， 且其可为直 链或支链， 并含有约 2 至约 15 个碳原子。 在一实施方案中， 烯基含有约 2 至约 12 个碳原子。 在另一实施方案中， 烯基含有约 2 至约 6 个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、 丙烯 基、 正 - 丁烯基、 3- 甲基丁 -2- 烯基、 正 - 戊烯基、 辛烯基和癸烯基。烯基可为未取代的， 或 被一或多个可为相同或不同的取代基取代， 各取代基独立选自卤代、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷 基、 氰基、 羟基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 烷硫基、 -NH2、 -NH( 烷基 )、 -N( 烷 基 )2、 -NH( 环烷基 )、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C(O)OH 和 -C(O) O- 烷基。在一实施方案中， 烯基为未取代的。
本文使用的术语″炔基″， 指含有至少一个碳 - 碳三键的脂族烃基， 且其可为直 链或支链， 并含有约 2 至约 15 个碳原子。在一实施方案中， 炔基含有约 2 至约 12 个碳原 子。在另一实施方案中， 炔基含有约 2 至约 6 个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、 丙炔基、 2- 丁炔基和 3- 甲基丁炔基。 炔基可为未取代的或被一或多个可为相同或不同的取 代基取代， 各取代基独立选自卤代、 烯基、 炔基、 芳基、 环烷基、 氰基、 羟基、 -O- 烷基、 -O- 芳基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 烷硫基、 -NH2、 -NH( 烷基 )、 -N( 烷基 )2、 -NH( 环烷基 )、 -O-C(O)- 烷 基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C(O)OH 和 -C(O)O- 烷基。在一实施方案中， 炔基为 未取代的。
本文使用的术语″亚烷基″， 指如上文定义的烷基， 其中烷基的氢原子中的一个 已被键置换。 亚烷基的非限制性实例包括 -CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-、 -CH( CH3)CH2CH2-、 -CH(CH3)- 和 -CH2CH(CH3)CH2-。在一实施方案中， 亚烷基具有 1 至约 6 个碳原 子。在另一实施方案中， 亚烷基为支链。在另一实施方案中， 亚烷基为线性。
本文使用的术语″芳基″， 指包含约 6 至约 14 个碳原子的芳族单环或多环环系 统。在一实施方案中， 芳基含有约 6 至约 10 个碳原子。芳基可任选被一或多个可为相同或 不同的″环系统取代基″取代， 且均如下文定义。 在一实施方案中， 芳基可任选稠合至环烷 基或环烷酰基。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。在一实施方案中， 芳基为未取代的。 在另一实施方案中， 芳基为苯基。
本文使用的术语″环烷基″， 指包含约 3 至约 10 个环碳原子的非芳族单 - 或多环 环系统。在一实施方案中， 环烷基含有约 5 至约 10 个环碳原子。在另一实施方案中， 环烷 基含有约 5 至约 7 个环原子。术语″环烷基″也涵盖如上文定义的环烷基， 其被稠合至芳 基 ( 例如苯 ) 或杂芳基环。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己 基、 环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括 1- 十氢萘基、 降冰片基和金刚烷基。 环烷基可任选被一或多个可为相同或不同的″环系统取代基″取代， 且如下文定义。在一 实施方案中， 环烷基为未取代的。环烷基的环碳原子可被官能基化 (functionalized) 成为 羰基。此种环烷基的示例性实例为环戊酰基 (cyclopentanoyl) ：
本文使用的术语″环烯基″， 指非芳族包含约 3 至约 10 个环碳原子且含有至少一 个内环双键的单 - 或多环环系统。在一实施方案中， 环烯基含有约 5 至约 10 个环碳原子。 在另一实施方案中， 环烯基含有 5 或 6 个环原子。单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯 基、 环己烯基、 环庚 -1， 3- 二烯基等。环烯基可任选被一或多个可为相同或不同的″环系统 取代基″取代， 且均如下文定义。 在一实施方案中， 环烯基为未取代的。 在另一实施方案中， 环烯基为 5- 员环烯基。
本文使用的术语″杂芳基″， 指包含约 5 至约 14 个环原子的芳族单环或多环环系 统， 其中 1 至 4 个环原子独立为 O、 N 或 S， 而其余环原子为碳原子。在一实施方案中， 杂芳基 具有 5 至 10 个环原子。在另一实施方案中， 杂芳基为单环且具有 5 或 6 个环原子。杂芳基 可任选被一或多个可为相同或不同的″环系统取代基″取代， 且均如下文定义。杂芳基通 过环碳原子结合， 且杂芳基的任何氮原子可任选被氧化成其相应的 N- 氧化物。术语″杂芳 基″也涵盖如上文定义的杂芳基， 其背稠合至苯环。 杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、 吡 嗪基、 呋喃基、 噻吩基、 嘧啶基、 吡啶酮 ( 包括 N- 取代的吡啶酮 )、 异噁唑基、 异噻唑基、 噁唑 基、 噻唑基、 吡唑基、 呋咱基、 吡咯基、 三唑基、 1， 2， 4- 噻二唑基、 吡嗪基、 哒嗪基、 喹喔啉基、
酞嗪基、 羟吲哚基、 咪唑并 [1， 2-a] 吡啶基、 咪唑并 [2， 1-b] 噻唑基、 苯并呋咱基、 吲哚基、 氮 杂吲哚基、 苯并咪唑基、 苯并噻吩基、 喹啉基、 咪唑基、 噻吩并吡啶基、 喹唑啉基、 噻吩并嘧啶 基、 吡咯并吡啶基、 咪唑并吡啶基、 异喹啉基、 苯并氮杂吲哚基、 1， 2， 4- 三嗪基、 苯并噻唑基 等。术语″杂芳基″也指部分饱和杂芳基部分， 例如四氢异喹啉基、 四氢喹啉基等。在一实 施方案中， 杂芳基为未取代的。在一实施方案中， 杂芳基为 5- 员杂芳基。在另一实施方案 中， 杂芳基为 6- 员杂芳基。
本文使用的术语″杂环烷基″指包含 3 至约 10 个环原子的非芳族饱和单环或多 环环系统， 其中 1 至 4 个环原子独立为 O、 S 或 N， 而原子的其余部分为碳原子。在一实施方 案中， 杂环烷基具有约 5 至约 10 个环原子。在另一实施方案中， 杂环烷基具有 5 或 6 个环 原子。没有相邻的氧和 / 或硫原子存在于此环系统中。杂环基环中的任何 -NH 基团可以被 保护成例如 -N(BOC)、 -N(Cbz)、 -N(Tos) 基团等而存在 ； 这样的保护的杂环烷基被视为本发 明的一部分。 术语″杂环烷基″也涵盖如上文定义的杂环烷基， 其被稠合至芳基 ( 例如苯 ) 或杂芳基环上。 杂环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代， 其可为相同或不同， 且 均如本文定义。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括哌啶基、 吡咯烷基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 噻唑烷基、 1， 4- 二氧六环基、 四氢呋喃基、 四氢噻吩基、 内酰胺、 内酯等。 杂环烷 基的环碳原子可被官能基化 (functionalized) 为羰基。此种杂环烷基的说明性示例为吡 咯烷酮基 ：
在一实施方案中， 杂环烷基为未取代的。在另一实施方案中， 杂环烷基为 5- 员杂 环烷基。在另一实施方案中， 杂环烷基为 6- 员杂环烷基。
本文使用的术语″杂环烯基″指如上文定义的杂环烷基， 其中杂环烷基含有 3 至 10 个环原子和至少一个内环碳 - 碳或碳 - 氮双键。在一实施方案中， 杂环烯基具有 5 至 10 个环原子。在另一实施方案中， 杂环烯基为单环的且具有 5 或 6 个环原子。杂环烯基可任 选被一或多个环系统取代基取代， 其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫 原子可任选被氧化成其相应的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S， S- 二氧化物。杂环烯基的非限制 性实例包括 1， 2， 3， 4- 四氢吡啶基、 1， 2- 二氢吡啶基、 1， 4- 二氢吡啶基、 1， 2， 3， 6- 四氢吡啶 基、 1， 4， 5， 6- 四氢嘧啶基、 2- 吡咯啉基、 3- 吡咯啉基、 2- 咪唑啉基、 2- 吡唑啉基、 二氢咪唑 基、 二氢噁唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噻唑基、 3， 4- 二氢 -2H- 吡喃基、 二氢呋喃基、 氟取代的 二氢呋喃基、 7- 氧杂双环 [2.2.1] 庚烯基、 二氢噻吩基、 二氢噻喃基等。杂环烯基的环碳原 子可被官能基化为羰基。此种杂环烯基的说明性示例包括但不限于 ：
在一实施方案中， 杂环烯基为未取代的。在另一实施方案中， 杂环烯基为 5- 员杂 本文使用的术语″ 5- 员杂环烯基″指如上文定义的杂环烯基， 其具有 5 个环原 也应注意到， 互变异构形式， 例如以下的部分 ：环烯基。
子。
在本发明的某些实施方案中， 被认为是等效的。本文使用的术语″环系统取代基″指连接至芳族或非芳族环系统的取代基， 其 例如置换环系统上的可利用的氢。环系统取代基可为相同或不同的， 各独立选自烷基、 烯 基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 - 烷基 - 芳基、 - 芳基 - 烷基、 - 亚烷基 - 杂芳基、 - 亚烯基 - 杂芳 基、 - 亚炔基 - 杂芳基、 羟基、 羟烷基、 卤代烷基、 -O- 烷基、 -O- 卤代烷基、 - 亚烷基 -O- 烷 基、 -O- 芳基、 芳烷氧基、 酰基、 芳酰基、 卤代、 硝基、 氰基、 羧基、 -C(O)O- 烷基、 -C(O)O- 芳 基、 -C(O)O- 亚烷基 - 芳基、 -S(O)- 烷基、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)- 芳基、 -S(O)2- 芳基、 -S(O)- 杂 芳 基、 -S(O)2- 杂 芳 基、 -S- 烷 基、 -S- 芳 基、 -S- 杂 芳 基、 -S- 亚 烷 基 - 芳 基、 -S- 亚 烷 基 - 杂芳基、 环烷基、 杂环烷基、 -O-C(O)- 烷基、 -O-C(O)- 芳基、 -O-C(O)- 环烷基、 -C( ＝ N-CN)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH2、 -C( ＝ NH)-NH( 烷 基 )、 Y1Y2N-、 Y1Y2N- 烷 基 -、 Y1Y2NC(O)-、 Y1Y2NS(O)2- 和 -S(O)2NY1Y2， 其中 Y1 与 Y2 可为相同或不同的， 且独立选自氢、 烷基、 芳基、 环烷 基和 - 亚烷基 - 芳基。″环系统取代基″也可意指单一部分， 其同时置换环系统上的两个 相邻碳原子上的两个可利用的氢 ( 各碳上各有一个 H)。这样的部分的实例为亚甲二氧基、 亚乙二氧基、 -C(CH3)2- 等， 其形成例如以下部分 ：
″卤代″意指 -F、 -Cl、 -Br 或 -I。在一实施方案中， 卤代指 -F、 -Cl 或 -Br。
本文使用的术语″卤代烷基″指如上文定义的烷基， 其中烷基的氢原子的一或多 个已被卤素置换。在一实施方案中， 卤代烷基具有 1 至 6 个碳原子。在另一实施方案中， 卤 代烷基被 1 至 3 个 F 原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 -CH2Cl 和 -CCl3。
本文使用的术语″羟烷基″指如上文定义的烷基， 其中烷基的氢原子的一或多个 已被 -OH 基团置换。在一实施方案中， 羟烷基具有 1 至 6 个碳原子。羟烷基的非限制性实
例包括 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH 和 -CH2CH(OH)CH3。
本文使用的术语″烷氧基″指 -O- 烷基， 其中烷基如上文定义。烷氧基的非限制 性实例包括甲氧基、 乙氧基、 正 - 丙氧基、 异丙氧基、 正 - 丁氧基和叔 - 丁氧基。烷氧基通过 其氧原子结合。
术语″取代的″意指在所指定原子上的一或多个氢被选自所指定的基团置换， 其 条件是， 不会超过所指定原子于存在情况下的正常价键， 且该取代产生稳定的化合物。 取代 基和 / 或变量的组合， 只有在这样的组合导致稳定的化合物时才是可允许的。所谓″稳定 的化合物″或″稳定的结构″意指化合物足够稳固而残存于反应混合物中， 分离至有用纯 度， 及调配成有效治疗剂。
关于化合物的术语″纯化的″、″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″， 指该 化合物在自合成方法 ( 例如自反应混合物 ) 或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因 此， 关于化合物的术语″纯化的″、 ″呈纯化形式″或″呈分离和纯化形式″， 指该化合物 在得自本文中所述的纯化方法或熟练技师熟知的方法 ( 例如层析、 再结晶等 ) 后的物理状 态， 其为充分纯的， 可通过本文中所述或专业人员所熟知的标准分析技术进行特征鉴定。
也应注意的是， 在本文的上下文、 流程、 实施例及表格中， 任何具有未满足价键的 碳以及杂原子， 均被假定为具有足够数目的氢原子， 以满足该价键。 当化合物中的官能基被称为″保护的″时， 这意指该基团为经修饰的形式， 以在 化合物经受反应时， 排除经保护的位置的不想要副反应。适当保护基将由具有本领域普通 技术人员以及参考标准教科书而明了， 例如 T.W.Greene 等， 有机合成的保护基团 (1991)， Wiley， NewYork。
当任何变量 ( 例如芳基、 杂环、 R2 等 ) 在任何组成或式 (I) 中出现超过一次时， 其 在各次出现处的定义独立于其在其它的每次出现处的定义。
本文使用的术语″组合物″一词， 意欲涵盖包含特定量包含特定量的特定成份的 产物， 以及直接或间接由特定量的特定成份的组合所形成的任何产物。
本发明化合物的前体药物与溶剂合物， 也意欲被包括在本文中。前体药物的讨 论提供于 T.Higuchi 与 V.Stella， 前体药物作为新的递药系统 (1987)A.C.S. 论集系列 的 14， 及在药物设计中的生物可逆性载体， (1987)Edward B.Roche 编辑， 美国药物协会与 Pergamon 出版社。 术语″前体药物″意指在活体内转变而产生双环杂环衍生物或所述化合 物的药学上可接受盐、 水合物或溶剂合物的化合物 ( 例如药物前体 )。 该转变可通过各种机 制 ( 例如通过代谢或化学过程 ) 发生， 例如在血液中经过水解作用。前体药物用途的讨论 由 T.Higuchi 与 W.Stella， ″前体药物作为新的递药系统″， A.C.S. 论集系列的第 14 卷， 及在药物设计中的生物可逆性载体， Edward B.Roche 编辑， 美国药物协会与 Pergamon 出版 社， 1987 中提供。
例如， 如果双环杂环衍生物或所述化合物的药学上可接受盐、 水合物或溶剂合物 含有羧酸官能团， 则前体药物可包括通过以一种基团置换该酸基的氢原子所形成的酯， 所 述基团为例如 (C1-C8) 烷基、 (C2-C12) 烷酰氧基甲基、 具有 4 至 9 个碳原子的 1-( 烷酰氧基 ) 乙基、 具有 5 至 10 个碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷酰氧基 )- 乙基、 具有 3 至 6 个碳原子的烷 氧羰基氧基甲基、 具有 4 至 7 个碳原子的 1-( 烷氧羰基氧基 ) 乙基、 具有 5 至 8 个碳原子 的 1- 甲基 -1-( 烷氧羰基氧基 ) 乙基、 具有 3 至 9 个碳原子的 N-( 烷氧羰基 )- 氨基甲基、
具有 4 至 10 个碳原子的 1-(N-( 烷氧羰基 ) 氨基 ) 乙基、 3- 苯并呋喃酮基 (phthalidyl)、 4- 巴豆内酯基 (crotonolactonyl)、 γ- 丁内酯 -4- 基、 二 -N， N-(C1-C2) 烷基氨基 (C2-C3) 烷基 ( 例如 β- 二甲氨基乙基 )、 氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基、 N， N- 二 (C1-C2) 烷基氨基甲酰 基 -(C1-C2) 烷基， 及哌啶子基 -、 吡咯烷子基 - 或吗啉代 (C2-C3) 烷基等。
同样地， 如果双环杂环衍生物含有醇官能基， 则前体药物可通过以一种基团置换 该醇基团的氢原子而形成， 所述基团为例如 (C1-C6) 烷酰氧基甲基、 1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、 1- 甲基 -1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基、 (C1-C6) 烷氧羰基氧基甲基、 N-(C1-C6) 烷氧羰基 氨基甲基、 琥珀酰基、 (C1-C6) 烷酰基、 α- 氨基 (C1-C4) 烷基、 α- 氨基 (C1-C4) 亚烷基 - 芳 基、 芳基酰基和 α- 氨基酰基或 α- 氨基酰基 -α- 氨基酰基， 其中各 α- 氨基酰基独立选 自天然生成的 L- 氨基酸类、 P(O)(OH)2、 -P(O)(O(C1-C6) 烷基 )2 或糖基 ( 由于移除碳水化合 物的半缩醛形式的羟基所形成的基团 ) 等。
如果双环杂环衍生物结合有胺官能团， 则前体药物可通过以一种基团置换该胺基 团中的氢原子而形成， 所述基团有例如 R- 羰基、 RO- 羰基、 NRR′ - 羰基， 其中 R 与 R′各独 立为 (C1-C10) 烷基、 (C3-C7) 环烷基、 苄基， 或 R- 羰基为天然的 α- 氨基酰基、 -C(OH)C(O) 1 1 2 3 2 3 OY ， 其中 Y 为 H、 (C1-C6) 烷基或苄基， -C(OY )Y ， 其中 Y 为 (C1-C4) 烷基， 且 Y 为 (C1-C6) 烷 基、 羧基 (C1-C6) 烷基、 氨基 (C1-C4) 烷基或单 N- 或二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基烷基， -C(Y4) Y5， 其中 Y4 为 H 或甲基， 且 Y5 为单 -N- 或二 -N， N-(C1-C6) 烷基氨基吗啉代、 哌啶 -1- 基或吡 咯烷 -1- 基等。
一或多种本发明化合物可以未溶剂化以及与药学上可接受的溶剂， 例如水、 乙醇 等的溶剂化形式存在， 且本发明意欲包含溶剂化形式与未溶剂化形式两者。″溶剂合物″ 意指本发明化合物与一或多个溶剂分子的物理缔合。 所述物理缔合涉及不同程度的离子键 与共价键， 包括氢键。 在某些情况下， 溶剂合物能够分离， 例如， 当一或多个溶剂分子被结合 到结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″涵盖溶液相与可分离的溶剂合物二者。溶剂合物 的非限制性实例包括乙醇化物、 甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为 H2O 的溶剂合 物。
一或多种本发明化合物可任选被转化成溶剂合物。溶剂合物的制备为一般已知 的。因此， 例如 M.Caira 等， J.Pharmaceutical Sci.， 93(3)， 601-611(2004) 描述抗真菌 剂氟康唑在醋酸乙酯中以及来自水的溶剂合物的制备。溶剂合物、 半溶剂合物、 水合物 等的类似制备由 E.C.vanTonder 等， AAPS PharmSciTechours.， 5(1)， 论文 12(2004) ； 与 A.L.Bingham 等， Chem.Commun.， 603-604(2001) 描述。一种典型的、 非限制方法涉及使本发 明化合物在高于环境温度下溶于所需量的所需溶剂 ( 有机溶剂或水或其混合物 ) 中， 并使 溶液在足以形成结晶的速率下冷却， 然后通过标准方法分离。分析技术， 例如 I.R. 光谱学， 显示溶剂 ( 或水 ) 存在于结晶中， 作为溶剂合物 ( 或水合物 )。
双环杂环衍生物可形成盐， 其也在本发明的范围内。于本文中提及双环杂环衍生 物时， 除非另有指出， 应理解包括所提及的其盐。当于本文中采用时， 术语″盐″表示以无 机和 / 或有机酸形成的酸性盐， 以及以无机和 / 或有机碱形成的碱性盐。此外， 当双环杂环 衍生物包含碱性部分， 例如但不限于吡啶或咪唑， 与酸性部分， 例如但不限于羧酸两者时， 可形成两性离子 (″内盐″ )， 且被包含在如本文中使用的术语″盐″内。在一实施方案 中， 所述盐为药学上可接受 ( 即无毒性、 生理学上可接受 ) 的盐。在另一实施方案中， 所述盐不为药学上可接受的盐。式 (I) 化合物的盐可以下述方式形成， 例如使双环杂环衍生物 与一定量的酸或碱反应， 例如等当量， 在例如盐会沉淀于其中的溶媒中， 或在水性溶媒中， 接着冷冻干燥。
示例性酸加成盐， 包括醋酸盐、 抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 硫酸氢盐、 硼酸 盐、 丁酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑酸盐、 樟脑磺酸盐、 反丁烯二酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 乳酸盐、 顺丁烯二酸盐、 甲烷磺酸盐、 萘磺酸盐、 硝酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸盐、 硫酸盐、 酒石酸盐、 硫氰酸盐、 甲苯磺酸盐 (toluenesulfonates)( 也称为甲苯磺 酸盐 (tosylates)) 等。此外， 一般认为适用于自碱性医用化合物形成药学上可使用的盐 的酸在例如由 P.Stahl 等， Camille G.( 编辑 ) 药用盐手册 . 性质、 选择及用途 .(2002) Zurich ： Wiley-VCH ； S.Berge 等， 医药科学期刊 (1977)66(1)1-19 ； P.Gould， 国际制药学期 刊 (1986)33201-217 ； Anderson 等， 医药化学实务 (1996)， 大学出版社， New York ； 和在橘皮 书 ( 食品药物管理局， Washington， D.C. 在其网站上 ) 被讨论。这些公开内容通过引用结 合到本文中。
示例性碱性盐， 包括铵盐， 碱金属盐， 例如钠、 锂和钾盐， 碱土金属盐， 例如钙与镁 盐， 与有机碱所成的盐 ( 例如有机胺 )， 例如二环己基胺、 叔 - 丁基胺、 胆碱及与氨基酸所成 的盐， 所述氨基酸为例如精氨酸、 赖氨酸等。碱性含氮基团可以试剂季铵化， 例如低级烷基 卤化物 ( 例如甲基、 乙基和丁基的氯化物、 溴化物及碘化物 )、 二烷基硫酸盐 ( 例如二甲基、 二乙基和二丁基硫酸盐 )、 长链卤化物 ( 例如癸基、 月桂基和硬脂基的氯化物、 溴化物及碘 化物 )、 芳烷基卤化物 ( 例如苄基和苯乙基溴化物 ) 和其它。
所有这样的酸盐与碱盐均意欲为本发明范围内的药学上可接受的盐， 且对本发明 的目的而言， 所有酸盐与碱盐被认为相当于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受酯包括下列各组 ： (1) 通过羟基的酯化作用获得 的羧酸酯， 其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基 ( 例如甲基、 乙基、 正 - 丙基、 异丙基、 叔 - 丁基、 仲 - 丁基或正 - 丁基 )、 烷氧基烷基 ( 例如甲氧基甲基 )、 芳烷 基 ( 例如苄基 )、 芳氧基烷基 ( 例如苯氧基甲基 )、 芳基 ( 例如， 任选被例如卤素、 C1-4 烷基或 C1-4 烷氧基或氨基取代的苯基 ) ； (2) 磺酸酯， 例如烷基 - 或芳烷基磺酰基 ( 例如甲烷磺酰 基)； (3) 氨基酸酯 ( 例如 L- 缬氨酰基或 L- 异亮氨酰基 ) ； (4) 膦酸酯和 (5) 单 -、 二-或 三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如 C1-20 醇或其反应性衍生物， 或被 2， 3- 二 (C6-24) 酰基甘 油酯化。
非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础， 通过本领域技术人员熟知的方 法， 例如通过层析和 / 或分级结晶， 被分离成其各个非对映异构体。对映体可通过使对映体 混合物转化成非对映异构体的混合物而被分离， 其方式是与适当光学活性化合物 ( 例如手 性辅助剂， 例如手性醇或 Mosher 氏酰氯 ) 反应， 分离非对映异构体， 及使各个非对映异构体 转化 ( 例如水解 ) 成相应的纯对映体。 立体化学上的纯化合物也可利用手性起始原料， 或通 过采用盐拆分 (salt resolution) 技术制备。一些双环杂环衍生物也可为阻转异构体 ( 例 如经取代的联芳化合物 )， 且被认为是本发明的一部分。 对映体也可利用手性 HPLC 柱分离。
双环杂环衍生物也可以不同的互变异构形式存在， 且所有此类形式均被包括在本 发明的范围内。例如， 这些化合物的所有酮 - 烯醇 (keto-enol) 与亚胺 - 烯胺形式也被包 括在本发明中。本发明的化合物 ( 包括这些化合物的盐、 溶剂合物、 水合物、 酯和前体药物以及前 体药物的盐、 溶剂合物及酯 ) 的所有立体异构体 ( 例如几何异构体、 光学异构体等 )， 例如 可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在的那些， 包括对映异构形式 ( 其甚至可于不对 称碳不存在下存在 )、 旋转异构形式、 阻转异构体及非对映异构形式均包括在本发明的范围 内， 位置异构体 ( 例如 4- 吡啶基和 3- 吡啶基 ) 也是如此。( 例如， 如果双环杂环衍生物并 入双键或稠合环， 则顺式 - 与反式 - 形式两者， 以及混合物， 也被包括在本发明的范围内。 例 如， 化合物的所有酮 - 烯醇与亚胺 - 烯胺形式也被包括在本发明内 )。
本发明化合物的各个立体异构体可例如基本上不含其它异构体， 或可例如经混合 成为外消旋体， 或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如 由 IUPAC 1974 建议所定义的 S 或 R 构型。″盐″、 ″溶剂合物″、 ″酯″、 ″前体药物″ 等术语的使用， 意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、 立体异构体、 旋转异构体、 互变 异构体、 位置异构体、 外消旋体或前体药物的盐、 溶剂合物、 酯和前体药物。
本发明也包含同位素标记的本发明化合物， 其与本文所述的那些化合物相同， 但 以下事实除外， 一或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的原子质 量或质量数的原子所置换。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、 碳、 氮、 氧、 2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36 磷、 氟及氯的同位素， 例如分别为 H、 H、 C、 C、 N、 O、 O、 P、 P、 S、 F 和 Cl。
某些同位素标记的双环杂环衍生物 ( 例如以 3H 和 14C 标记的那些 ) 可用于化合物 和 / 或底物组织分布检测中。在一实施方案中， 经氚化 ( 即 3H) 与碳 -14( 即 14C) 同位素由 于其易于制备及可检测性而被采用。 在另一实施方案中， 以较重的同位素例如氘 ( 即 2H) 取 代， 可提供由于较大的代谢稳定性所造成的某些治疗优点 ( 例如， 增加活体内半衰期或降 低剂量需要量 )。
同位素标记的双环杂环衍生物
可以类似本文中关于制备双环杂环衍生物所公开的那些合成化学程序制得， 其方 法是以适当同位素标记的起始原料或试剂取代未同位素标记的起始原料或试剂。
双环杂环衍生物的多晶形式， 与双环杂环衍生物的盐、 溶剂合物、 水合物、 酯和前 体药物的多晶形式均意欲包括于本发明中。
下列缩写用于下文， 且具有下述意义 ： AcOH 为醋酸， Boc 或 BOC 为 -C(O)O-( 叔 - 丁 基 )， n-BuLi 为正 - 丁基锂， t- 丁基为叔丁基， DAST 为三氯化二乙氨基硫， dba 为二亚苄基 丙酮， DCE 为二氯乙烷， DCM 为二氯甲烷， DIAD 为偶氮二羧酸二异丙酯， DIEA 为二异丙基乙 胺， DMEM 为 Dulbecco 氏改良 eagle 培养基， DMF 为 N， N- 二甲基甲酰胺， DMSO 为二甲亚砜， dppf 为 1， 1′ - 双 ( 二苯基膦基 ) 二茂铁， EDC 为 1-( 二甲氨基丙基 )-3- 乙基碳化二亚胺， EtOAc 为醋酸乙酯， EtOH 为乙醇， Et3N 为三乙胺， EtNH2 为乙胺， HOBt 为 1- 羟基 - 苯并三唑， LCMS 为液相层析质谱法， LDA 为二异丙基氨化锂， mCPBA 为间 - 氯过氧苯甲酸， MeOH 为甲醇， NaOEt 为乙醇钠， NaOtBu 为叔 - 丁醇钠， NMM 为 n- 甲基吗啉， NMR 为核磁共振， Ph 为苯基， PhMe 为甲苯， PLC 为制备型薄层层析， PS-EDC 为以 EDC 官能基化的聚苯乙烯 - 可得自聚合 物实验室 (Polymer Laboratories)， PS-DIEA 为以二异丙基乙胺官能基化的聚苯乙烯， TBAF 为氟化四 - 正 - 丁基 - 铵， THF 为四氢呋喃， 及 TLC 为薄层层析。
式 (I) 双环杂环衍生物
本发明提供式 (I) 的双环杂环衍生物 ：及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 3 7 Z、 R、 R、 R、 R、 p、 q、 r、 s 和 u 均如同上文对式 (I) 化合物的定义。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-。
在另一实施方案中， W 为键。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)-。
在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-。
在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2N(R10)-。
在还一个实施方案中， W 为 -C(O)N(R10)-。
在另一实施方案中， 当 W 为 -C(O)O- 时， 则 R3 不为烷基。
在又一个实施方案中， 当 W 为 -S(O)2- 时， 则 R3 不为烷基。
在一实施方案中， X 为 -C(R1)2-。
在另一实施方案中， X 为 -O-。
在另一实施方案中， X 为 -S-。
在再一个实施方案中， X 为 -N(R10)-。
在另一实施方案中， X 为 -NH-。
在一实施方案中， Y 为 -O-。
在另一实施方案中， Y 为 -S-。
在另一实施方案中， Y 为 -NH-。
在又一个实施方案中， 当 Y 为 -O- 时， A 不为苯基或吡啶基。 1
在一实施方案中， Z 为 -C(R )2-。
在另一实施方案中， Z 为键。
在另一实施方案中， Z 为 -O-。
在另一实施方案中， Z 为 -S-。
在再一个实施方案中， Z 为 -N(R10)-。
在另一实施方案中， Z 为 -CHR1-。
在另一实施方案中， Z 为 -CH2-。
在又一个实施方案中， Z 为 -NH-。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 Z 为键。
1 2在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 Z 为键。 在一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-。 在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -NH-。 在另一实施方案中， X 为 -NH-， 且 Y 为 -O-。 在又一个实施方案中， X 为 -O-， 且 Y 为 -NH-。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 7 在另一实施方案中， R 为 H， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 7 在又一个实施方案中， R 为 H， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -NH-。 7 在另一实施方案中， R 为 H， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -NH-。 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -NH-。 7 在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -NH-。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -NH-， 且 Y 为 -O-。 7 在一实施方案中， R 为 H， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -NH-， 且 Y 为 -O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -NH-， 且 Y 为 -O-。 7 在另一实施方案中， R 为 H， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -NH-， 且 Y 为 -O-。 在又一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -NH-， 且 Y 为 -NH-。 7 在另一实施方案中， R 为 H， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -NH- 和 Y 为 -NH-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -NH- 和 Y 为 -NH-。 7 在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -NH-， 且 Y 为 -NH-。 在一实施方案中， A 为芳基。 在另一实施方案中， A 为 5 或 6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， A 为苯基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基。 在一实施方案中， -A- 为 ： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基。 在另一实施方案中， -A- 为 ： 其中 Q 为 H、 甲基、 F 或 -OCH3。 在另一实施方案中， A为：
在另一实施方案中， A 为吡啶基。 在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 A 为嘧啶基。 在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， 且 A 为嘧啶基。 在另一实施方案中， X 为 -NH-， Y 为 -O-， 且 A 为嘧啶基。 在一实施方案中， Y 为 -O-， 且A为： 其中 Q 为 H、 甲基、 F 或 -OCH3。 在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， 且A为： 其中 Q 为 H、 甲基、 F 或 -OCH3。 在另一实施方案中， X 为 -NH-， Y 为 -O-， 且A为： 其中 Q 为 H、 甲基、 F 或 -OCH3。 在一实施方案中， Y 为 -O-， 且A为：
在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， 且A为：
在另一实施方案中， X 为 -NH-， Y 为 -O-， 且A为：
在一实施方案中， B 为芳基。 在另一实施方案中， B 为杂芳基。 在另一实施方案中， B 为 5 或 6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， B 为苯基。 在又一个实施方案中， B 为嘧啶基。在另一实施方案中， B 为吡啶基。
在再一个实施方案中， B 为苯基， 其为未取代的或任选被至多 3 个基团取代， 取代 基各自独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳基和卤代。
在一实施方案中， B为：
在另一实施方案中， X 为 -NH- 或 -O-， 且B为：
在另一实施方案中， X 为 -O-， 且B为：
在又一个实施方案中， X 为 -NH-， 且B为：
在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 B 为吡啶基。 在一实施方案中， A 和 B 各自独立为杂芳基。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， A 为 5 或 6- 员杂芳基， 且 B 为吡啶基。 在一实施方案中， -A- 为 ： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和B为：
在另一实施方案中， X 为 -NH- 或 -O- ； Y 为 -O- ； -A- 为 ： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和B为：
在另一实施方案中， X 为 -NH- 或 -O- ； Y 为 -O- ； -A- 为 ： 其中 Q 为 H、 甲基、 F 或 -OCH3 ； 和B为：
在一实施方案中， A为： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为杂芳基。 在另一实施方案中， A为：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， A为：
且 B 为杂芳基。
在另一实施方案中， A为：
且 B 为吡啶基。
在一实施方案中， A 为 5 或 6- 员杂芳基， 且 B 为苯基。 在另一实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基。 在另一实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在还一个实施方案中， B 为苯基， 且A为：
在一实施方案中， B 为任选被至多 3 个基团取代的苯基， 取代基各独立选自烷 基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳基和卤代 ； 和A为： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基。
在另一实施方案中， B 为任选被至多 3 个基团取代的苯基， 取代基各独立选自甲 基、 三唑基、 -CN、 -Cl、 -F、 -S(O)2CH3 和 -S(O)2- 环丙基 ； 和A为： 其中 Q 为 H、 甲基、 F 或甲氧基。 在另一实施方案中， B 为吡啶基， 且A为： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基。 在一实施方案中， B 为苯基， 且A为：
其 中 B 任 选 被 至 多 3 个 基 团 取 代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳基和卤代。
在另一实施方案中， B 为苯基， 且A为：
其中 B 任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自甲基、 三唑基、 -CN、 -Cl、 -F、 -S(O)2CH3 和 -S(O)2- 环丙基。
在一实施方案中， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， Y 为 -NH-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在又一个实施方案中， X 和 Y 各为 -NH-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， X 为 -O-， Y 为 -NH-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， X 为 -NH-， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在一实施方案中， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基， 其为未取代的或任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳基和卤代。
在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基， 其为未取代的或任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳 基和卤代。
在另一实施方案中， Y 为 -NH-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基， 其为未取代的或任选被至 多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳基和卤 代。
在又一个实施方案中， X 和 Y 各为 -NH-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基， 其为未取代的或 任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂 芳基和卤代。
在另一实施方案中， X 为 -O-， Y 为 -NH-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基， 其为未取代的或 任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂 芳基和卤代。
在另一实施方案中， X 为 -NH-， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基， 其为未取代的或 任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂 芳基和卤代。
在一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 其每一个为未取代的或任 选被一个取代基取代， 取代基独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳基和 卤代。
在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个为未取代 的或任选被一个取代基取代， 取代基独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂 芳基和卤代。
在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个为未取代 的或任选被一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 三唑基、 -CN、 -Cl、 -F、 -S(O)2CH3 或 -S(O)2- 环丙基。
在又一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一个取代基取代， 取代基独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳 基和卤代。
在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 三唑基、 -CN、 -Cl、 -F、 -S(O)2CH3 或 -S(O)2- 环丙基。
在一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各自被 至少一个烷基取代。
在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各自 被甲基取代。
在一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基。
在另一实施方案中， X 为 -NH-， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， X 为 -NH-， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为苯基。
在一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基。 在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 甲基、 F 或 -OCH3。 在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为甲基。 在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在一实施方案中， R1 在每次出现时选自 H、 卤代或 -OH。 1 在另一实施方案中， R 在每次出现时为 H。 在又一个实施方案中， R1 在至少一次出现时为 OH。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为卤代。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为 F。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为 H、 烷基或 -OH。 2 在另一实施方案中， R 在至少一次出现时为 -OH。 在又一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为烷基。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。 在一实施方案中， R3 为烷基。在另一实施方案中， R3 为线性烷基。
在另一实施方案中， R3 为支链烷基。
在又一个实施方案中， R3 为甲基。
在另一实施方案中， R3 为乙基。
在另一实施方案中， R3 为异丙基。
在还一个实施方案中， R3 为叔 - 丁基。
在另一实施方案中， R3 为烯基。
在另一实施方案中， R3 为炔基。
在再一个实施方案中， R3 为卤代烷基。
在一实施方案中， R3 为环烷基。
在另一实施方案中， R3 为环丙基。
在另一实施方案中， R3 为被甲基取代的环丙基。
在另一实施方案中， R3 为环丁基。
在又一个实施方案中， R3 为环戊基。
在另一实施方案中， R3 为环己基。
在再一个实施方案中， R3 为芳基。
在另一实施方案中， R3 为苯基。
在又一个实施方案中， R3 为萘基。
在另一实施方案中， R3 为 - 亚烷基 - 芳基。
在另一实施方案中， R3 为苄基。
在一实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基。
在另一实施方案中， R3 为芳基、 烷基、 - 亚烷基 - 芳基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂芳 基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基或 - 亚烷基 - 环烷基， 其中环烷基可任选被烷基取代。 3
在另一实施方案中， R 为烷基或环烷基， 其中环烷基可任选被烷基取代。 3
在另一实施方案中， R 为甲基、 异丙基、 环丙基或环丁基， 其中环丙基或环丁基可 任选被烷基取代。
在一实施方案中， 基团 -W-R3 为 -S(O)2- 环丙基、 -S(O)2- 环丁基、 -S(O)2CF3、 -S(O) -C(O)O- 环丙基、 -C(O)O- 环丁基、 -C(O)O-(1- 甲基环丙基 )、 -C(O)O-(1- 甲基 2CH2CH2OCH3、 环丁基 )、 -C(O)O-(1- 甲基环丙基 )、 -C(O)O- 异丙基或苄基。 7
在一实施方案中， R 为 H。
在另一实施方案中， R7 为烷基。
在一实施方案中， 以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 以下基团 ：
为：
或其混合物。 在又一个实施方案中， 以下基团 ：
为：
在一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基， 且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基， 且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基， 且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基， 且以下基团 ：
为：
或其混合物。在一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基， 且以下基团 ：
为：
在一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且 以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为芳基、 - 亚烷基 - 芳基、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基或 - 亚烷基 - 环烷基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为苯基、 叔 - 丁基、 4- 溴苯基、 3- 三氟甲基 苯基、 4- 硝基苄基、 4-(C(O)OCH3) 苯基、 萘基、 2- 氯苄基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 4- 氯苯基、 4- 甲氧苯基、 2- 甲氧苯基、 4- 氟苯基、 苄基、 4- 甲基苯基、 新戊 基、 环戊基、 仲 - 丁基、 丁烯基、 丁炔基、 丙烯基、 丙炔基、 异丙烯基、 环丁基、 异丙基、 -CH2- 环 丙基、 -CH( 环丙基 )(CH3)、 -CH( 环丙基 )2 或 -CH(CH3) 苯基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为芳基、 烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 - 芳基或环 烷基。
在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为 4- 氟苯基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 5- 氯 - 苯硫基、 环丙基、 4-(NHC(O)CH3) 苯基、 苄基、 3- 氯苄基、 4- 氯苄基、 仲 - 丁基、 4- 甲苄 基或 2- 氯苄基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基、 卤代烷基或 - 亚烷基 -O- 烷基， 其中环烷基可任选被烷基取代。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基， 其为未取代的或任选被烷基取 代。
在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环丙基或环丁基， 其每一个为未取代的 或任选被烷基取代。
在还一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环丙基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为烷基、 环烷基或烷基取代的环烷基。 3
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R 为甲基、 异丙基、 异丁基、 环丙基、 环丁基、 甲基取代的环丙基或甲基取代的环丁基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为卤代烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基、 环烷基或
烷基取代的环烷基。
在 又 一 个 实 施 方 案 中， W 为 -S(O)2-，且 R3 为 环 丙 基、环 丁 基、三 氟 甲 基、 -CH2CH2OCH3、 甲基取代的环丙基、 甲基取代的环丁基。
在一实施方案中， W 为 -NH-， 且 R3 为芳基或烷基。
在另一实施方案中， W 为键， 且 R3 为芳基、 - 亚烷基 - 芳基或烷基。 3
在另一实施方案中， W 为键， 且 R 为苯基。
在另一实施方案中， W 为键， 且 R3 为苄基。
在一实施方案中， p 和 u 各为 1。
在另一实施方案中， u、 p、 q、 r 和 s 各自独立为 0 或 1。
在另一实施方案中， p 和 u 各为 1， 且 r 和 s 各为 0。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， 且 Z 为键。
在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， 且 W 为 -C(O)O-。
在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， 且X和 Y 的每一个为 -O-。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， 且 B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 3 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每 3 一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 1 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 3 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 1 2 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时 3 为 H， 且 R 为烷基。
在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 的每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现 3 时为 H， 且 R 为异丙基或叔 - 丁基。
在再一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 的每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现 3 时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物含有至少一个内环双键。
在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 的每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现 3 时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物的双环部分含有一个内环双键。
在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每 3 一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， 且X和 Y 的每一个为 -O-。在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， 且 B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 3 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每 3 一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 1 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 3 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 1 2 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时 3 为 H， 且 R 为烷基。
在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 的每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现 3 时为 H， 且 R 为异丙基或叔 - 丁基。
在再一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 的每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现 3 时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物含有至少一个内环双键。
在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 的每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现 3 时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物的双环部分含有一个内环双键。
在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每 3 一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y的 1 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 3 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y的 1 2 每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时 3 为 H， 且 R 为烷基。
在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y 1 2 的每一个为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现 3 时为 H， 且 R 为异丙基或叔 - 丁基。
在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， 且 Y 为 -NH-， 及 X 为 -O-。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 为 -NH-， 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， 且 B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 为 -NH-， 3 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 为 -NH-，且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 为 -NH-， 1 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 3 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 为 -NH-， 1 2 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 3 H， 且 R 为烷基。
在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 1 2 为 -NH-， 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出 3 现时为 H， 且 R 为异丙基或叔 - 丁基。
在再一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 1 2 为 -NH-， 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出 3 现时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物含有至少一个内环双键。
在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 1 2 为 -NH-， 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出 3 现时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物的双环部分含有一个内环双键。
在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， Y 为 -NH-， 3 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， Y 为 -NH-， 1 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 3 R 为烷基。
在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， Y 为 -NH-， 1 2 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 3 H， 且 R 为烷基。
在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， Y 为 -NH-， 1 2 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 3 H， 且 R 为异丙基或叔 - 丁基。
在再一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 1 2 为 -NH-， 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出 3 现时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物含有至少一个内环双键。
在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， Y 1 2 为 -NH-， 且 X 为 -O-， A 为 5 或 6- 员杂芳基， B 为苯基或 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出 3 现时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (I) 化合物的双环部分含有一个内环双键。
在一实施方案中， 本发明提供式 (I) 化合物， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 Z、 R3、 p、 q、 r、 s和 1 2 u， 及 R 和 R 在每次出现时， 互相独立地被选择。
在另一实施方案中， 式 (I) 化合物呈纯化形式。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：
及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 ：
W 为键、 -C(O)-O- 或 -S(O)2- ；
X 为 -O- 或 -NH- ；
Y 为 -O- ；
Z 为键、 -CH2- 或 -O- ；
A 为杂芳基， 其为未取代的或任选被至多 2 个基团取代， 取代基可为相同或不同 的， 且选自烷基、 卤代和 -O- 烷基， 以致当 Y 为 -O- 时， A 不为吡啶基 ；
B 为芳基或 -5- 或 6- 员杂芳基， 其每一个可为未取代的， 或任选被至多 3 个基团取 代， 取代基可为相同或不同的， 且选自 ： 烷基、 杂芳基、 卤代、 -CN、 -S(O)2- 烷基和 -S(O)2- 环 烷基 ；
R3 为烷基、 - 亚烷基 - 芳基、 - 环烷基、 - 亚烷基 -O- 烷基或卤代烷基， 其中环烷基 可为未取代的， 或被烷基取代 ； 7
R 为H；
p 为 0、 1或2；
q 为 0、 1或2；
r 为 0、 1或2； s 为 0、 1或2； 和 u 为 0、 1 或 2。 在一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， W 为键。 在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， W 为 -C(O)O-。 在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， W 为 -S(O)2-。在另一实施方案中， W 为键， 且 R3 为芳基、 - 亚烷基 - 芳基或烷基。 3
在另一实施方案中， W 为键， 且 R 为苯基。
在另一实施方案中， W 为键， 且 R3 为苄基。
在一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， R3 为环烷基或烷基， 其中环烷基为未取代 的或任选被烷基取代。
在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， R3 为环丙基、 1- 甲基环丙基、 异丙基、 1- 甲基环丁基、 苄基、 -CH2CH2-O-CH3 或 -CF3。
在一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， 基团 -W-R3 为 -S(O)2- 环丙基、 -S(O)2- 环 丁基、 -S(O)2CF3、 -S(O)2CH2CH2OCH3、 -C(O)O- 环丙基、 -C(O)O- 环丁基、 -C(O)O-(1- 甲基环丙 基 )、 -C(O)O-(1- 甲基环丁基 )、 -C(O)O-(1- 甲基环丙基 )、 -C(O)O- 异丙基或苄基。在一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 为 -NH- 或 -O-， 且 Y 为 -O-。 在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 为 -NH-， 且 Y 为 -O-。 在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 和 Y 各为 -O-。 在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， A 为 -5 或 -6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， A为： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基。 在又一个实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， A为： 其中 Q 为 H、 甲基、 F 或甲氧基。 在又一个实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， A为：
在一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， B 为苯基或 -5 或 -6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， B 为吡啶基， 其为未取代的或任选被至 多 3 个烷基取代。
在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， B 为苯基， 其为未取代的或任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂芳基和卤代。
在又一个实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， B 为苯基， 其为未取代的或任选被至 多 3 个基团取代， 取代基各独立选自甲基、 三唑基、 -CN、 -Cl、 -F、 -S(O)2CH3 和 -S(O)2- 环丙 基。
在一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 为 -NH- 或 -O- ； Y 为 -O- ； A为：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为苯基或 -5 或 -6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 为 -NH- 或 -O- ； Y 为 -O- ； A为： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为苯基， 其为未取代的或
任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 -S(O)2- 环烷基、 杂 芳基和卤代。
在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 为 -NH-- 或 -O- ； Y 为 -O- ； A为：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为吡啶基， 其为未取代的或任选被至多 3 个烷基取代。
在一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 和 Y 各为 -O- ； Y 为 -O- ； A为：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为苯基或 -5 或 -6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 和 Y 各为 -O- ； Y 为 -O- ； A为： 其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为苯基， 其为未取代的或
-S(O)2- 环烷基、 杂 任选被至多 3 个基团取代， 取代基各独立选自烷基、 -CN、 -S(O)2- 烷基、 芳基和卤代。
在另一实施方案中， 对于式 (I′ ) 化合物， X 和 Y 各为 -O- ； Y 为 -O- ； A为：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基 ； 和 B 为吡啶基， 其为未取代的或任选被至多 3 个烷基取代。
在一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基。 在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在另一实施方案中， 以下基团 ：
为：
或其混合物。 在又一个实施方案中， 以下基团 ：
为：
在一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
其中 Q 为 H、 烷基、 卤代或 -O- 烷基， 且以下基团 ：
为：
在一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在另一实施方案中， 基团 -B-X-A-Y- 为 ：
且以下基团 ：
为：
在一实施方案中， 本发明提供式 (I′ ) 化合物， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 Z、 R3、 p、 q、 r、 s 和 u 互相独立地被选择。
在另一实施方案中， 式 (I′ ) 化合物呈纯化形式。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：
其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对于式 (I) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 在一实施方案中， W 为 -C(O)-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， R3 为环烷基。 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。93R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。101910151 A CN 101910157
说明书69/262 页在另一实施方案中， R3 为环丙基。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对于式 (I) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 1a R 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， R3 为环烷基。 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。 在另一实施方案中， R3 为环丙基。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (I) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， R3 为环烷基。 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。 在另一实施方案中， R3 为环丙基。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (I) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
在一实施方案中， R3 为烷基。
在另一实施方案中， R3 为环烷基。
在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。
在另一实施方案中， R3 为环丙基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。
在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。
在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对于式 (I) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 1a 卤代或烷基。 R 在每次出现时独立选自 H、
在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
在一实施方案中， R3 为烷基。
在另一实施方案中， R3 为环烷基。
在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。
在另一实施方案中， R3 为环丙基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。
在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。
在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (I) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
在一实施方案中， R3 为烷基。
在另一实施方案中， R3 为环烷基。
在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。
在另一实施方案中， R3 为环丙基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。
在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。
在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有式 (Ig) ：
其中 A、 B、 Z 和 R3 为上文对式 (I) 化合物的定义。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， Z 为 -N(R10)-。 在另一实施方案中， Z 为 -O-。 在又一个实施方案中， Z 为 -S-。 在另一实施方案中， Z 为 -C(R1)2-。 在再一个实施方案中， Z 为 -CH2-。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 于进一步另一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：在一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
且 R3 为烷基。在一实施方案中， 本发明提供式 (I) 化合物， 其中 A， B， W， X， Y， Z， R， p， q， r， s， u， 1 2 3 每次出现的 R 、 每次出现的 R ， 以及 R 均互相独立地被选择。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有式 (Ih) ：
或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 其中 A、 B、 X、 Y、 R3 和每次出现的 R1， 均为上文对式 (I) 化合物的定义， 且 R1a 为 H、 卤代或烷基。
在另一实施方案中， 式 (I) 化合物具有式 (Ij) ：
或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 其中 A、 B、 X、 Y、 R3 和每次出现的 R1， 均为上文对式 (I) 化合物的定义， 且 R1a 为 H、 卤代或烷基。
在另一实施方案中， 式 (I) 化合物具有式 (Ik) ：
或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 其中 A、 B、 X、 Y、 R3和每次出现的 R1， 均为上文对式 (I) 化合物的定义， 且 R1a 为 H、 卤代或烷基。
在另一实施方案中， 式 (I) 化合物具有式 (Im) ：
或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 其中 A、 B、 X、 Y、 R3 和每次出现的 R1， 均为上文对式 (I) 化合物的定义， 且 R1a 为 H、 卤代或烷基。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物呈纯化形式。
在另一实施方案中， 式 (I) 化合物具有式 (In) ：
或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 其中
A 为 6- 员杂芳基 ；
B 为苯基或 6- 员杂芳基 ；
W 为键、 -C(O)O- 或 -S(O)2- ；
X 为 -O- 或 -NH- ；
Y 为 -O- ；
Z 为键或 -O- ；
R3 为烷基、 -( 亚烷基 )t- 环烷基、 卤代烷基或芳基， 其中环烷基可为未取代的， 或任 选被烷基取代， 以致当 W 为 -S(O)2- 时， R3 不为烷基 ； 和
q 为 0、 1 或 2。
在一实施方案中， 式 (In) 化合物呈纯化形式。
在一实施方案中， 式 (I) 化合物具有下式 ：
其中 G 为 -N- 或 -CH- ；
W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2- ；
X 为 -O- 或 -NH- ；
Z 为键或 -O- ；
R3 为烷基或环烷基 ；
R20 表示至多 3 个任选的环取代基， 其各独立选自甲基、 -F、 -Cl、 -CN、 -S(O)2- 烷基 20 和 -S(O)2- 环烷基， 以致当 G 为 -N- 时， R 基团不能连接至 G， 而当 G 为 -CH- 时， 则 R20 基团 可连接至 G ； 和
q 为 0 或 1。
在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为烷基或环烷基。
在另一实施方案中， G 为 -CH- ； X 为 -NH- ； q为1； Z 为键 ； W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环 烷基。
在另一实施方案中， G 为 -CH- ； X 为 -NH-， q为1； Z 为键 ； W 为 -S(O)2- ； R3 为环烷 基； 且存在两个 R20 基团。
在又一个实施方案中， G 为 -CH- ； X 为 -NH-， q为1； Z 为键 ； W 为 -S(O)2- ； R3 为环 烷基 ； 且存在两个 R20 基团， 其中 R20 基团之一为 -F 或 -Cl， 而另一个为 -CN。
在再一个实施方案中， G 为 -CH- ； X 为 -NH-， q为1； Z 为键 ； W 为 -S(O)2- ； R3 为环 丙基或环丁基 ； 且存在两个 R20 基团， 其中 R20 基团之一为 -F 或 -Cl， 而另一个为 -CN。
在一实施方案中， 本发明提供式 (Io) 化合物， 其中 G、 W、 X、 Z、 R3、 R20 和 q 均互相独 立地被选择。
在另一实施方案中， 式 (Io) 化合物呈纯化形式。 式 (II) 双环杂环衍生物 本发明进一步提供式 (II) 双环杂环衍生物 ：及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 2 3 Z、 R、 R、 R、 R、 p、 q、 r 和 s 均为上文对式 (II) 化合物的定义。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。
在另一实施方案中， W 为键。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)-。
在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-。
在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2N(R10)-。
在还一个实施方案中， W 为 -C(O)N(R10)-。
在一实施方案中， X 为 -C(R1)2-。
在另一实施方案中， X 为 -O-。
在另一实施方案中， X 为 -S-。
在再一个实施方案中， X 为 -N(R10)-。
在一实施方案中， Y 为 -C(R1)2-。
在另一实施方案中， Y 为 -O-。
在另一实施方案中， Y 为 -S-。
在再一个实施方案中， Y 为 -N(R10)-。
在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -C(O)O-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -S(O)2-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
在一实施方案中， A 为芳基。
在另一实施方案中， A 为 5 或 6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， A 为苯基。
在又一个实施方案中， A 为嘧啶基。
在另一实施方案中， A 为吡啶基。
在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 A 为嘧啶基。
在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， 且 A 为嘧啶基。
在一实施方案中， B 为芳基。
在另一实施方案中， B 为 5 或 6- 员杂芳基。
在另一实施方案中， B 为苯基。
在又一个实施方案中， B 为嘧啶基。
1在另一实施方案中， B 为吡啶基。
在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 B 为吡啶基。
在一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
在还一个实施方案中， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
在一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 其每一个可任选被一个独 立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个可任选被 一个独立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个可任选被 一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 苯基和氯代。
在又一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一个独立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 苯基和氯代。
在一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各自被 至少一个烷基取代。
在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各自 被甲基取代。
在一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
在一实施方案中， R1 在每次出现时选自 H、 卤代或 -OH。 1 在另一实施方案中， R 在每次出现时为 H。 在又一个实施方案中， R1 在至少一次出现时为 OH。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为卤代。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为 F。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， R3 为线性烷基。 在另一实施方案中， R3 为支链烷基。 在又一个实施方案中， R3 为甲基。 在另一实施方案中， R3 为乙基。 在另一实施方案中， R3 为异丙基。 在还一个实施方案中， R3 为叔 - 丁基。 在另一实施方案中， R3 为烯基。在另一实施方案中， R3 为炔基。
在再一个实施方案中， R3 为卤代烷基。
在一实施方案中， R3 为环烷基。
在另一实施方案中， R3 为环丙基。
在另一实施方案中， R3 为环丁基。
在又一个实施方案中， R3 为环戊基。
在另一实施方案中， R3 为环己基。
在再一个实施方案中， R3 为芳基。
在另一实施方案中， R3 为苯基。
在又一个实施方案中， R3 为萘基。
在另一实施方案中， R3 为 - 亚烷基 - 芳基。
在另一实施方案中， R3 为苄基。
在再一个实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基。
在一实施方案中， R 为 H。
在另一实施方案中， R 为烷基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为芳基、 - 亚烷基 - 芳基、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基或 - 亚烷基 - 环烷基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为苯基、 叔 - 丁基、 4- 溴苯基、 3- 三氟甲基 苯基、 4- 硝基苄基、 4-(C(O)OCH3) 苯基、 萘基、 2- 氯苄基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 4- 氯苯基、 4- 甲氧苯基、 2- 甲氧苯基、 4- 氟苯基、 苄基、 4- 甲基苯基、 新戊 基、 环戊基、 仲 - 丁基、 丁烯基、 丁炔基、 丙烯基、 丙炔基、 异丙烯基、 环丁基、 异丙基、 -CH2- 环 丙基、 -CH( 环丙基 )(CH3)、 -CH( 环丙基 (cyclopropanyl))2 或 -CH(CH3) 苯基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为芳基、 烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 - 芳基或环 烷基。
在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为 4- 氟苯基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 5- 氯 - 苯硫基、 环丙基、 4-(NHC(O)CH3) 苯基、 苄基、 3- 氯苄基、 4- 氯苄基、 仲 - 丁基、 4- 甲苄 基或 2- 氯苄基。
在另一实施方案中， W 为 -NH-， 且 R3 为芳基或烷基。
在一实施方案中， p 和 q 各为 1。
在另一实施方案中， r 和 s 各为 0。
在另一实施方案中， p、 q、 r 和 s 各为 1。
在一实施方案中， p 和 q 的总和为 1。
在另一实施方案中， p 和 q 的总和为 2。
在另一实施方案中， p 和 q 的总和为 3。
在又一个实施方案中， p 和 q 的总和为 4。
在另一实施方案中， p 和 q 的总和为 5。
在再一个实施方案中， p 和 q 的总和为 6。
在一实施方案中， r 和 s 的总和为 1。
在另一实施方案中， r 和 s 的总和为 2。在另一实施方案中， r 和 s 的总和为 3。
在又一个实施方案中， r 和 s 的总和为 4。
在另一实施方案中， r 和 s 的总和为 5。
在再一个实施方案中， r 和 s 的总和为 6。
在另一实施方案中， p 与 r 各为 1， q 为 0， 且 s 为 2。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 3 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 1 3 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为烷基。
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， R1 在每次出现时为 H， R3 为烷基， 且 B-X-A-Y- 为 ：
在又一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 1 3 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为异丙基或叔 - 丁基。
在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 1 3 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (II) 化合物含有至少 一个内环双键。
在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员 3 杂芳基， 且 R 为烷基或环烷基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 1 3 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为烷基或环烷基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R1 在每次出现时为 H， R3 为烷基或环烷基， 且基 团 B-X-A-Y- 为 ：
在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 1 3 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为环烷基。
在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 1 3 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， R 为环烷基， 且式 (II) 化合物含有至少一个内环双键。
在一实施方案中， 式 (II) 化合物具有式 (IIa) ：
其中 A、 B、 W、 R1 和 R3 为上文对式 (II) 化合物的定义。 在一实施方案中， R1 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时不为 H。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， -O-A-O-B 为 ：
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， R3 为烷基， 且 -O-A-O-B 为 ：烷基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为异丙 基或叔 - 丁基。
在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为烷基 或环烷基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R3 为烷基或环烷基， 且基团 -O-A-O-B 为 ：
在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 环烷基。
在一实施方案中， 式 (II) 化合物具有式 (IIb) ：
其中 A、 B、 W、 R1 和 R3 为上文对式 (II) 化合物的定义。 在一实施方案中， R1 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时不为 H。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， -O-A-O-B 为 ：
在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， R3 为烷基， 且 -O-A-O-B 为 ：烷基。
在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为异丙 基或叔 - 丁基。在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为烷基 或环烷基。
在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R3 为烷基或环烷基， 且基团 -O-A-O-B 为 ：
在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 环烷基。
在一实施方案中， 本发明提供式 (II) 化合物， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 Z、 R、 p、 q、 r 和 s， 1 3 每次出现的 R ， 以及 R 均互相独立地被选择。
在另一实施方案中， 式 (II) 化合物呈纯化形式。
式 (III) 双环杂环衍生物
本发明进一步提供式 (III) 双环杂环衍生物 ：及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 2 3 Z、 R、 R、 R、 R、 p、 q、 r 和 s 均为上文对式 (III) 化合物的定义。
[1000] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。
[1001] 在另一实施方案中， W 为键。
[1002] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1003] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1004] 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2N(R10)-。
[1005] 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)N(R10)-。
[1006] 在一实施方案中， X 为 -C(R1)2-。
[1007] 在另一实施方案中， X 为 -O-。
[1008] 在另一实施方案中， X 为 -S-。
[1009] 在再一个实施方案中， X 为 -N(R10)-。
[1010] 在一实施方案中， Y 为 -C(R1)2-。
[1011] 在另一实施方案中， Y 为 -O-。
[1012] 在另一实施方案中， Y 为 -S-。
1在再一个实施方案中， Y 为 -N(R10)-。
[1014] 在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-。
[1015] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
[1016] 在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -C(O)O-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
[1017] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
[1018] 在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -S(O)2-， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。
[1019] 在一实施方案中， A 为芳基。
[1020] 在另一实施方案中， A 为 5 或 6- 员杂芳基。
[1021] 在另一实施方案中， A 为苯基。
[1022] 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基。
[1023] 在另一实施方案中， A 为吡啶基。
[1024] 在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 A 为嘧啶基。
[1025] 在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， 且 A 为嘧啶基。
[1026] 在一实施方案中， B 为芳基。
[1027] 在另一实施方案中， B 为 5 或 6- 员杂芳基。
[1028] 在另一实施方案中， B 为苯基。
[1029] 在又一个实施方案中， B 为嘧啶基。
[1030] 在另一实施方案中， B 为吡啶基。
[1031] 在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 B 为吡啶基。
[1032] 在一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
[1033] 在还一个实施方案中， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
[1034] 在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
[1035] 在一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 其每一个可任选被一个独 立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
[1036] 在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个可任选被 一个独立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
[1037] 在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个可任选被 一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 苯基和氯代。
[1038] 在又一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一个独立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
[1039] 在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 苯基和氯代。
[1040] 在一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各被至 少一个烷基取代。
[1041] 在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各被 甲基取代。
[1042] 在一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
[1043] 在一实施方案中， R1 在每次出现时选自 H、 卤代或 -OH。 1 在另一实施方案中， R 在每次出现时为 H。 在又一个实施方案中， R1 在至少一次出现时为 OH。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为卤代。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为 F。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为 H、 烷基或 -OH。 2 在另一实施方案中， R 在至少一次出现时为 -OH。 在又一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为烷基。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， R3 为线性烷基。 在另一实施方案中， R3 为支链烷基。 在又一个实施方案中， R3 为甲基。 在另一实施方案中， R3 为乙基。 在另一实施方案中， R3 为异丙基。 在还一个实施方案中， R3 为叔 - 丁基。 在另一实施方案中， R3 为烯基。 在另一实施方案中， R3 为炔基。 在再一个实施方案中， R3 为卤代烷基。 在一实施方案中， R3 为环烷基。 在另一实施方案中， R3 为环丙基。 在另一实施方案中， R3 为环丁基。 在又一个实施方案中， R3 为环戊基。 在另一实施方案中， R3 为环己基。 在再一个实施方案中， R3 为芳基。 在另一实施方案中， R3 为苯基。 在又一个实施方案中， R3 为萘基。 在另一实施方案中， R3 为 - 亚烷基 - 芳基。 在另一实施方案中， R3 为苄基。 在再一个实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基。 在一实施方案中， R 为 H。 在另一实施方案中， R 为烷基。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为芳基、 - 亚烷基 - 芳基、 烷基、 烯基、 炔基、环烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基或 - 亚烷基 - 环烷基。
[1078] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为苯基、 叔 - 丁基、 4- 溴苯基、 3- 三氟甲基 苯基、 4- 硝基苄基、 4-(C(O)OCH3) 苯基、 萘基、 2- 氯苄基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 4- 氯苯基、 4- 甲氧苯基、 2- 甲氧苯基、 4- 氟苯基、 苄基、 4- 甲基苯基、 新戊 基、 环戊基、 仲 - 丁基、 丁烯基、 丁炔基、 丙烯基、 丙炔基、 异丙烯基、 环丁基、 异丙基、 -CH2- 环 丙基、 -CH( 环丙基 )(CH3)、 -CH( 环丙基 )2 或 -CH(CH3) 苯基。
[1079] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为芳基、 烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 - 芳基或环 烷基。
[1080] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为 4- 氟苯基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 5- 氯 - 苯硫基、 环丙基、 4-(NHC(O)CH3) 苯基、 苄基、 3- 氯苄基、 4- 氯苄基、 仲 - 丁基、 4- 甲基 苄基或 2- 氯代苄基。
[1081] 在另一实施方案中， W 为 -NH-， 且 R3 为芳基或烷基。
[1082] 在一实施方案中， p 和 u 各为 1。
[1083] 在另一实施方案中， p 和 u 各为 1， 且 r 和 s 各为 0。
[1084] 在一实施方案中， p 和 q 各为 1。
[1085] 在另一实施方案中， r 和 s 各为 0。
[1086] 在另一实施方案中， p、 q、 r 和 s 各为 1。
[1087] 在一实施方案中， p 和 q 的总和为 1。
[1088] 在另一实施方案中， p 和 q 的总和为 2。
[1089] 在另一实施方案中， p 和 q 的总和为 3。
[1090] 在又一个实施方案中， p 和 q 的总和为 4。
[1091] 在另一实施方案中， p 和 q 的总和为 5。
[1092] 在再一个实施方案中， p 和 q 的总和为 6。
[1093] 在一实施方案中， r 和 s 的总和为 1。
[1094] 在另一实施方案中， r 和 s 的总和为 2。
[1095] 在另一实施方案中， r 和 s 的总和为 3。
[1096] 在又一个实施方案中， r 和 s 的总和为 4。
[1097] 在另一实施方案中， r 和 s 的总和为 5。
[1098] 在再一个实施方案中， r 和 s 的总和为 6。
[1099] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
[1100] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 3 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
[1101] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 1 3 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为烷基。
[1102] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， R1 在每次出现时为 H， R3 为烷基， 且 B-X-A-Y- 为 ：
[1103] 在又一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 1 3 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为异丙基或叔 - 丁基。
[1105] 在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 1 3 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， R 为异丙基或叔 - 丁基， 且式 (III) 化合物含有至少 一个内环双键。
[1106] 在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员 3 杂芳基， 且 R 为烷基或环烷基。
[1107] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 1 3 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为烷基或环烷基。
[1108] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R1 在每次出现时为 H， R3 为烷基或环烷基， 且基 团 B-X-A-Y- 为 ：
[1104] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R1 在每次出现时为 H， 且 R3 为环烷基。
[1111] 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R1 在每次出现时为 H， R3 为环烷基， 且式 (III) 化合物含有至少一个内环双 键。
[1112] 在一实施方案中， 式 (III) 化合物具有式 (IIIa) ：
[1110] 其中 A、 B、 W 和 R3 为上文对式 (III) 化合物的定义。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， -O-A-O-B 为 ：
[1120] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， R3 为烷基， 且 -O-A-O-B 为 ：烷基。
[1122] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为异丙 基或叔 - 丁基。
[1125] 在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为烷基 或环烷基。
[1126] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R3 为烷基或环烷基， 且基团 -O-A-O-B 为 ：
[1124] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 环烷基。
[1129] 在一实施方案中， 式 (III) 化合物具有式 (IIIb) ：
[1128] 其中 A、 B、 W、 R1 和 R3 为上文对式 (III) 化合物的定义。 在一实施方案中， R1 为 H。 在另一实施方案中， R1 为烷基。在另一实施方案中， R1 为甲基。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， -O-A-O-B 为 ：
[1140] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， R3 为烷基， 且 -O-A-O-B 为 ：烷基。
[1142] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为异丙 基或叔 - 丁基。
[1145] 在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为烷基 或环烷基。
[1146] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R3 为烷基或环烷基， 且基团 -O-A-O-B 为 ：
[1144] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 环烷基。
[1149] 在一实施方案中， 式 (III) 化合物具有式 (IIIc) ：
[1148] 其中 A、 B、 W、 R1、 R2 和 R3 为上文对式 (III) 化合物的定义。 在一实施方案中， R1 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时不为 H。 在一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时不为 H。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为烷基。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， -O-A-O-B 为 ：
[1162] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， R3 为烷基， 且 -O-A-O-B 为 ：烷基。
[1164] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为异丙 基或叔 - 丁基。
[1167] 在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为烷基 或环烷基。
[1168] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R3 为烷基或环烷基， 且基团 -O-A-O-B 为 ：
[1166] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 环烷基。
[1171] 在一实施方案中， 式 (III) 化合物具有式 (IIId) ：
[1170] 其中 A、 B、 W、 R1、 R2 和 R3 为上文对式 (III) 化合物的定义。 在一实施方案中， R1 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时不为 H。 在一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时不为 H。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为烷基。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， -O-A-O-B 为 ：
[1184] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在再一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)O-， R3 为烷基， 且 -O-A-O-B 为 ：烷基。
[1186] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为异丙 基或叔 - 丁基。
[1189] 在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为烷基 或环烷基。
[1190] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， R3 为烷基或环烷基， 且基团 -O-A-O-B 为 ：
[1188] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R3 为 环烷基。
[1193] 在一实施方案中， 本发明提供式 (III) 化合物， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 Z、 R、 p、 q、 r、 s、 1 2 3 每次出现的 R 、 每次出现的 R ， 及 R 均互相独立地被选择。
[1194] 在一实施方案中， 式 (III) 化合物呈纯化形式。
[1195] 式 (IV) 双环杂环衍生物
[1196] 本发明进一步提供式 (IV) 双环杂环衍生物 ：
[1192] 及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 2 3 Z、 R、 R、 R、 R、 p、 q、 r、 s 和 u 均为上文对式 (IV) 化合物的定义。
[1199] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-。
[1200] 在另一实施方案中， W 为键。
[1201] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1202] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1198] 1在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2N(R10)-。 在还一个实施方案中， W 为 -C(O)N(R10)-。 在一实施方案中， X 为 -C(R1)2-。 在另一实施方案中， X 为 -O-。 在另一实施方案中， X 为 -S-。 在再一个实施方案中， X 为 -N(R10)-。 在一实施方案中， Y 为 -C(R1)2-。 在另一实施方案中， Y 为 -O-。 在另一实施方案中， Y 为 -S-。 在再一个实施方案中， Y 为 -N(R10)-。 在一实施方案中， Z 为 -C(R1)2-。 在另一实施方案中， Z 为 -O-。 在另一实施方案中， Z 为 -S-。 在再一个实施方案中， Z 为 -N(R10)-。 在另一实施方案中， Z 为 -CHR1。 在另一实施方案中， Z 为 -CH2-。 在又一个实施方案中， Z 为 -NH-。 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 Z 为键。 在一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 Z 为键。 在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -C(O)O-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 在还一个实施方案中， R 为 H， W 为 -S(O)2-， Z 为键， X 为 -O-， 且 Y 为 -O-。 在一实施方案中， A 为芳基。 在另一实施方案中， A 为 5 或 6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， A 为苯基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基。 在另一实施方案中， A 为吡啶基。 在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 A 为嘧啶基。 在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， 且 A 为嘧啶基。 在一实施方案中， B 为芳基。 在另一实施方案中， B 为 5 或 6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， B 为苯基。 在又一个实施方案中， B 为嘧啶基。 在另一实施方案中， B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， Y 为 -O-， 且 B 为吡啶基。 在一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在还一个实施方案中， Y 为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
[1243] 在一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 其每一个可任选被一个独 立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
[1244] 在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个可任选被 一个独立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
[1245] 在另一实施方案中， A 和 B 各独立选自苯基、 吡啶基和嘧啶基， 其每一个可任选被 一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 苯基和氯代。
[1246] 在又一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一个独立选自烷基、 芳基和卤代的取代基取代。
[1247] 在还一个实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中各 A 和 B 可任选被一或多个取代基取代， 取代基各独立选自甲基、 苯基和氯代。
[1248] 在一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各被至 少一个烷基取代。
[1249] 在另一实施方案中， X 和 Y 各为 -O-， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基， 其中 A 和 B 各被 甲基取代。
[1250] 在一实施方案中， 基团 B-X-A-Y- 为 ：
[1251] 在一实施方案中， R1 在每次出现时选自 H、 卤代或 -OH。 1 在另一实施方案中， R 在每次出现时为 H。 在又一个实施方案中， R1 在至少一次出现时为 OH。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为卤代。 在另一实施方案中， R1 在至少一次出现时为 F。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为 H、 烷基或 -OH。 2 在另一实施方案中， R 在至少一次出现时为 -OH。 在又一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为烷基。 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为 H。 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， R3 为线性烷基。 在另一实施方案中， R3 为支链烷基。 在又一个实施方案中， R3 为甲基。 在另一实施方案中， R3 为乙基。 在另一实施方案中， R3 为异丙基。 在还一个实施方案中， R3 为叔 - 丁基。在另一实施方案中， R3 为烯基。
[1270] 在另一实施方案中， R3 为炔基。
[1271] 在再一个实施方案中， R3 为卤代烷基。
[1272] 在一实施方案中， R3 为环烷基。
[1273] 在另一实施方案中， R3 为环丙基。
[1274] 在另一实施方案中， R3 为环丁基。
[1275] 在又一个实施方案中， R3 为环戊基。
[1276] 在另一实施方案中， R3 为环己基。
[1277] 在再一个实施方案中， R3 为芳基。
[1278] 在另一实施方案中， R3 为苯基。
[1279] 在又一个实施方案中， R3 为萘基。
[1280] 在另一实施方案中， R3 为 - 亚烷基 - 芳基。
[1281] 在另一实施方案中， R3 为苄基。
[1282] 在再一个实施方案中， R3 为 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基。
[1283] 在一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为芳基、 - 亚烷基 - 芳基、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 -O- 亚烷基 - 芳基或 - 亚烷基 - 环烷基。
[1284] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)O-， 且 R3 为苯基、 叔 - 丁基、 4- 溴苯基、 3- 三氟甲基 苯基、 4- 硝基苄基、 4-(C(O)OCH3) 苯基、 萘基、 2- 氯苄基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 4- 氯苯基、 4- 甲氧苯基、 2- 甲氧苯基、 4- 氟苯基、 苄基、 4- 甲基苯基、 新戊 基、 环戊基、 仲 - 丁基、 丁烯基、 丁炔基、 丙烯基、 丙炔基、 异丙烯基、 环丁基、 异丙基、 -CH2- 环 丙基、 -CH( 环丙基 )(CH3)、 -CH( 环丙基 )2 或 -CH(CH3) 苯基。
[1285] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为芳基、 烷基、 杂芳基、 - 亚烷基 - 芳基或环 烷基。
[1286] 在又一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为 4- 氟苯基、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 5- 氯 - 苯硫基、 环丙基、 4-(NHC(O)CH3) 苯基、 苄基、 3- 氯苄基、 4- 氯苄基、 仲 - 丁基、 4- 甲基 苄基或 2- 氯苄基。
[1287] 在另一实施方案中， W 为 -NH-， 且 R3 为芳基或烷基。
[1288] 在一实施方案中， p 和 u 各为 1。
[1289] 在另一实施方案中， p 和 u 各为 1， 且 r 和 s 各为 0。
[1290] 在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， 且 Z 为键。
[1291] 在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， 且 W 为 -C(O)O-。
[1292] 在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， 且X和 Y 的每一个为 -O-。
[1293] 在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 每一个为 -O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
[1294] 在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 3 每一个为 -O-， 且 A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
[1295] 在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X 和 Y 的每 3 一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 1 3 每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为烷基。
[1297] 在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y的 1 2 每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， 且 R3 为烷 基。
[1298] 在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 3 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， 且 R 为异 丙基或叔 - 丁基。
[1299] 在再一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 3 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， R 为异丙 基或叔 - 丁基， 且式 (IV) 化合物含有至少一个内环双键。
[1300] 在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -C(O)O-， X和Y 1 2 3 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， R 为异丙 基或叔 - 丁基， 且式 (IV) 化合物含有一个内环双键。
[1301] 在一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X 和 Y 的每 3 一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， 且 R 为烷基。
[1302] 在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y的 1 3 每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 在每次出现时为 H， 且 R 为烷基。
[1303] 在另一实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y的 1 2 每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， 且 R3 为烷 基。
[1304] 在又一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y 1 2 3 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， 且 R 为异 丙基或叔 - 丁基。
[1305] 在再一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y 1 2 3 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， R 为异丙 基或叔 - 丁基， 且式 (IV) 化合物含有至少一个内环双键。
[1306] 在还一个实施方案中， q、 p 和 u 各为 1， r 和 s 各为 0， Z 为键， W 为 -S(O)2-， X和Y 1 2 3 的每一个为 -O-， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基， R 和 R 在每次出现时为 H， R 为异丙 基或叔 - 丁基， 且式 (IV) 化合物含有一个内环双键。
[1307] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物具有下式 ：
[1308] 其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (IV) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
[1310] 在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1311] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1312] 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
[1313] 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
[1314] 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
[1315] 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
[1316] 在一实施方案中， R3 为烷基。
[1317] 在另一实施方案中， R3 为环烷基。
[1318] 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。
[1319] 在另一实施方案中， R3 为环丙基。
[1320] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。
[1321] 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。
[1322] 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
[1323] 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
[1324] 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1325] 在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1327] W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
[1328] 在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1329] W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
[1330] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (IV) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
[1333] 在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1334] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1335] 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
[1336] 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
[1337] 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
[1338] 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
[1332] 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， R3 为环烷基。 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。 在另一实施方案中， R3 为环丙基。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1349] 在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1350] W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
[1351] 在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1352] W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
[1353] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物具有下式 ：
[1355] 其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (IV) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
[1356] 在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1357] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1358] 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
[1359] 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
[1360] 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
[1361] 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
[1362] 在一实施方案中， R3 为烷基。
[1363] 在另一实施方案中， R3 为环烷基。
[1364] 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。
[1365] 在另一实施方案中， R3 为环丙基。
[1366] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。
[1367] 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。
[1368] 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。
[1369] 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。
[1370] 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1371] 在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1373] W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
[1374] 在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1375] W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
[1376] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (IV) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
[1379] 在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1380] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1381] 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
[1382] 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
[1383] 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
[1384] 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
[1385] 在一实施方案中， R3 为烷基。
[1386] 在另一实施方案中， R3 为环烷基。
[1378] 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。 在另一实施方案中， R3 为环丙基。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1395] 在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1396] W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
[1397] 在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1398] W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
[1399] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (IV) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
[1402] 在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1403] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1404] 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
[1405] 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
[1406] 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
[1407] 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
[1408] 在一实施方案中， R3 为烷基。
[1409] 在另一实施方案中， R3 为环烷基。
[1410] 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。
[1411] 在另一实施方案中， R3 为环丙基。
[1412] 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。
[1413] 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。
[1401] 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1418] 在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1419] W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
[1420] 在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1421] W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
[1422] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物具有下式 ：其中 R1、 A、 B 和 R3 为上文对式 (IV) 化合物的定义， W 为 -C(O)O- 或 -S(O)2-， 且 R1a 在每次出现时独立选自 H、 卤代或烷基。
[1425] 在一实施方案中， W 为 -C(O)-。
[1426] 在另一实施方案中， W 为 -S(O)2-。
[1427] 在又一个实施方案中， R1 在每次出现时为 H。
[1428] 在另一实施方案中， R2 在每次出现时为 H。
[1429] 在另一实施方案中， R2 在至少一次出现时为卤代。
[1430] 在还一个实施方案中， R2 在至少一次出现时为 F。
[1431] 在一实施方案中， R3 为烷基。
[1432] 在另一实施方案中， R3 为环烷基。
[1424] 在一实施方案中， R3 为异丙基或叔 - 丁基。 在另一实施方案中， R3 为环丙基。 在另一实施方案中， W 为 -C(O)-， 且 R3 为烷基。 在再一个实施方案中， W 为 -S(O)2-， 且 R3 为环烷基。 在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在又一个实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在再一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1441] 在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1442] W 为 -C(O)O- ； 和 R3 为烷基。
[1443] 在另一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1444] W 为 -S(O)2- ； 和 R3 为环烷基。
[1445] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物具有式 (IVg) ：
[1447] 其中 A、 B、 Z 和 R3 为上文对式 (IV) 化合物的定义。 在一实施方案中， R3 为烷基。 在另一实施方案中， Z 为 -N(R10)-。 在另一实施方案中， Z 为 -O-。 在又一个实施方案中， Z 为 -S-。 在另一实施方案中， Z 为 -C(R1)2-。 在再一个实施方案中， Z 为 -CH2-。在另一实施方案中， A 和 B 各自独立为 5 或 6- 员杂芳基。 在另一实施方案中， A 为嘧啶基， 且 B 为吡啶基。 在还一个实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1458] 在一实施方案中， 基团 -O-A-O-B 为 ：
[1459] 且 R3 为烷基。在一实施方案中， 本发明提供式 (IV) 化合物， 其中 A、 B、 W、 X、 Y、 Z、 R、 p、 q、 r、 s、 u， 1 2 3 每次出现的 R 和 R 均互相独立地被选择。 每次出现的 R 、
[1461] 在一实施方案中， 式 (IV) 化合物呈纯化形式。
[1462] 双环杂环衍生物的非限制性实例包括但不限于下文所描绘的化合物 1-86 ：
[1460] 及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体。
[1474] 本发明的其它示例性化合物包括如在下表中所描绘的化合物 499-501、 511-523 及 564-610， 及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体。
[1473] NA ＝未可获得的
[1488] 本发明的其它示例性化合物包括如下文实施例部分所描绘的化合物 87-498、 502-510、 524-563 及 611， 及其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物和立体异构体。
[1489] 制备双环杂环衍生物的方法
[1490] 可用于制备双环杂环衍生物的方法于下文实施例中提出， 及在流程 1-7 中概述。 替代合成途径与类似结构将为有机合成领域技术人员所明嘹。
[1491] 流程 1 说明一种可用于制备式 iii 化合物的方法， 该化合物为用于制备双环杂环 衍生物的有用中间体。
[1492] 流程 1
[1487] 其 中 A 和 B 为 上 文 对 式 (I)、 (II)、 (III) 和 (IV) 化 合 物 的 定 义 ； G 10 1 10 为 -OH、 -SH、 -NHR 或碳亲核基团 ； 和 X 为 -S-、 -O-、 -C(R )2- 或 -NR 。
[1495] 可使式 i 二氯芳基或杂芳基化合物与式 ii 化合物在非亲核性碱例如碳酸钾的存 在下反应， 得到式 iii 中间化合物。
[1496] 流程 2 说明可用于制备式 (I) 化合物的通用方法。
[1497] 流程 2
[1494] 其中 L 为 -( 亚烷基 )t-OH、 -( 亚烷基 )t-N(R10)H 或 -SH ； t为0或1； 和 R、 R1、 R2、 R3、 R10、 W、 X、 Y、 Z、 A、 B、 p、 q、 r、 s 和 u 均为上文对式 (I) 化合物的定义。
[1500] 可使式 v 化合物与式 iii 化合物在叔 - 丁醇钾存在下， 使用授权给 Jones 等的国 际公布号 WO 07/035355 中所述的方法偶合， 得到式 (I) 化合物。
[1501] 式 v 化合物可为可市售获得的， 或可使用有机化学领域技术人员熟知的方法制 备。
[1502] 流程 3 说明可用于制备式 (II) 化合物的通用方法。
[1503] 流程 3
[1499] 其中 L 为 -OH 或 -SH， 且 R、 R1、 R3、 R10、 W、 X、 Y、 Z、 A、 B、 p、 q、 r 和 s 均为上文对式 (II) 化合物的定义。
[1506] 可使式 vi 化合物与式 iii 化合物在叔 - 丁醇钾存在下， 使用授权于 Jones 等的国 际公布号 WO 07/035355 中所述的方法偶合， 得到式 (II) 化合物。
[1507] 式 vi 化合物可为可市售获得的， 或可使用有机化学领域技术人员熟知的方法制 备。或者， 式 vi 化合物可使用下文流程 7 中及下文实施例部分中所述的方法制备。
[1508] 流程 4 说明可用于制备式 (III) 化合物的通用方法。
[1509] 流程 4
[1505] 其中 L 为 -OH 或 -SH， 且 R、 R1、 R2、 R 3、 R10、 W、 X、 Y、 Z、 A、 B、 p、 q、 r、 s 和 u 均为上文 对式 (III) 化合物的定义。
[1512] 可使式 vii 化合物与式 iii 化合物在叔 - 丁醇钾存在下， 使用授权于 Jones 等的 国际公布号 WO 07/035355 中所述的方法偶合， 得到式 (III) 化合物。
[1513] 式 vii 化合物可为可市售获得的， 或可使用有机化学领域技术人员熟知的方法制 备。或者， 式 vi 化合物可使用下文流程 5 和 6 中及下文实施例部分中所述的方法制备。
[1514] 流程 5 显示一种可用于制备式 x 化合物的方法， 该化合物为可用于制备式 (III) 1 化合物的式 vii 化合物， 其中 Y 为 -O- ； W 为 -C(O)- ； R 和 R2 在每次出现时为 H ； p 和 q 各为 0； 和 r 和 s 各为 1。
[1515] 流程 5
[1511] 其中 Bn 为苄基。
[1518] 使用上文所示的两步骤方法， 将式 viii 化合物转化成化合物 x， 该方法被描述于 J.Med.Chem.48 ： 5009(2005) 中。
[1519] 流程 6 显示一种可用于制备式 x 化合物的方法， 该化合物为可用于制备式 (III) 1 化合物的式 vii 化合物， 其中 Y 为 -O- ； W 为 -C(O)- ； R 在每次出现时为 H ； R2 为 H 或烷基 ；
[1517] p为0； q为2； 且 r 和 s 各为 1。
[1520] 流程 6
[1521] 其中 R2 为 H 或烷基， 且 R3 为上文对式 (II) 双环杂环衍生物的定义。
[1523] 使用杂环 28 ： 29(1989) 中所述的方法， 将式 xi 化合物转化成式 xii 化合物。式 xii 化合物的酮基随后使用例如 NaBH4 还原， 然后除去甲苯磺酰基， 得到式 xiii 化合物， 按 照国际公布号 WO 94/15933 中所述的方法。最后， 可使式 xiii 化合物与式 R3C(O)Cl 的碳 酰氯反应， 得到式 xiv 化合物。
[1524] 流程 7 显示一种可用于制备式 xvii 化合物的方法， 该化合物为可用于制备式 (II) 1 化合物的式 vi 化合物， 其中 Y 为 -O- ； W 为 -C(O)- ； R 在每次出现时为 H ； 和 p、 q、 r和s各 为 1。
[1525] 流程 7
[1522] 其中 R3 为上文对式 (II) 双环杂环衍生物的定义。
[1528] 使丙二酸二乙酯与氯甲基环氧乙烷在非亲核性碱存在下反应。 将此反应的产物以 NaI 处理， 以使环丁基环闭合， 且在环丁基环上的羟基随后以适当保护基保护， 得到式 xv 化 合物。然后， 使式 xv 化合物与氨反应， 得到螺环化合物 xvi。使用氢化锂铝 (LAH) 还原式 3 xvi 化合物， 接着， 与式 R C(O)Cl 的碳酰氯反应。然后， 使所形成的氨基甲酸酯化合物去除 保护， 得到式 xvii 羟基中间体。
[1529] 流 程 1-7 中 所 描 述 的 起 始 原 料 与 试 剂 患 者 可 得 自 市 售 供 货 商， 例如 Sigma-Aldrich(St.Louis， MO) 与 Acros Organics Co.(Fair Lawn， NJ)， 或可使用有机合成 领域技术人员熟知的方法制备。
[1530] 本领域技术人员应该认识到， 双环杂环衍生物的合成可能需要保护某些官能 团 ( 即衍化作用， 以达到与特定反应条件的化学兼容的目的 )。关于双环杂环衍生物的 各种官能团的适当保护基， 及其安装与移除的方法， 可在 Greene 等， 有机合成的保护基， Wiley-Interscience， NewYork(1999) 中发现。
[1527] 实施例
[1531] 下述实施例举例说明本发明化合物的实施例， 而并非意欲被解释为限制本公开的范围。在本发明范围内的替代机制途径与类似结构， 对本领域技术人员而言可以是显而易 见的。
[1532] 通用方法
[1533] 可市售获得的溶剂、 试剂及中间体以刚收到时的情况使用。不能市购购得的试剂 与中间体以下文所述的方式制备。1H NMR 光谱在 Gemini AS-400(400MHz) 上获得， 且以距 Me4Si 低磁场的 ppm 报告， 伴随着以括号方式显示的质子数、 峰裂数及偶合常数 ( 以赫兹表 示 )。在呈现 LC/MS 数据的情况下， 分析使用应用生物系统 (AppliedBiosystems)API-100 质谱仪与 Shimadzu SCL-10A LC 柱进行 ： Altech 铂 C18， 3 微米， 33mmx7mm 内径 ； 梯度液流 量： 0 分钟 -10％ CH3CN， 5 分钟 -95％ CH3CN， 7 分钟 -95％ CH3CN， 7.5 分钟 -10％ CH3CN， 9分 钟 - 停止。给予所发现的母离子。
[1534] 实施例 1
[1535] 化合物 48 的制备
[1536] 于氮气及 0 ℃下， 将 KOBut 溶液 (5.8mL， 1.0M， 在 THF 中， 5.8mmol) 加入到化合物 1A(1.1 克， 4.8mmol， 根据授权于 Blythin 等的国际公布号 WO 98/18788 中所述的方法制 备 ) 与化合物 1B(1.4g， 5.8mmol， 根据授权于 Jones 等的国际公布号 WO 07/035355 中所述 的方法制备 ) 在无水 THF(100mL) 中的溶液内。 于进行加入后， 使反应物自身升温至室温， 并 搅拌总计 3.5 小时。然后， 用水猝灭反应， 且以二氯甲烷中的 5％ MeOH 萃取。干燥 (MgSO4) 有机层， 并在真空中浓缩， 得到粗制残留物， 使其在硅胶柱上层析 (40-100％ EtOAc 在己烷 中 )， 提供化合物 48(1.0g， 40％ )。LCMS ： 427.2(MH+).
[1538] 实施例 2
[1539] 化合物 49 的制备
[1537] 使用实施例 1 中所述的方法， 且以化合物 2A( 按授权于 Blythin 等的 WO98/18788 中所述制备 ) 代替化合物 1A， 制备化合物 49。LCMS ： 427.2(MH+).
[1542] 实施例 3
[1543] 化合物 50 的制备
[1541] 使用实施例 1 中所述的方法， 且以化合物 3A( 按授权于 Blythin 等的美国专利5,968,929 中所述制备 ) 代替化合物 1A， 制备化合物 50。LCMS ： 413.2(MH+).
[1546] 实施例 4
[1547] 化合物 51 的制备
[1548] 使用实施例 1 中所述的方法， 且以化合物 4A( 按授权于 Blythin 等的美国专利 5,968,929 中所述制备 ) 代替化合物 1A， 制备化合物 51。LCMS ： 413.2(MH+).
[1550] 实施例 5
[1551] 化合物 47 的制备
[1549] 使用实施例 1 中所述的方法， 且以化合物 5A( 按授权于 Mitch 等的 WO 97/40016 中所述制备 ) 代替化合物 1A， 制备化合物 47。LCMS ： 413.2(MH+).
[1554] 实施例 6
[1555] 化合物 45 的制备
[1553] 使用实施例 1 中所述的方法， 且以化合物 6A( 按 Hodgson 等， Tetrahedron 60 ： 5185(2004) 中所述制备 ) 代替化合物 1A， 制备化合物 45。LCMS ： 383.2(MH+).
[1558] 实施例 7
[1559] 化合物 44 的制备
[1557] 使用实施例 1 中所述的方法， 且以化合物 7A( 按 Hodgson 等， Tetrahedron 60 ： 5185(2004) 中所述制备 ) 代替化合物 1A， 制备化合物 44。LCMS ： 383.2(MH+).
[1562] 实施例 8
[1563] 化合物 46 的制备
[1561] 于室温下， 将三氟醋酸 (1mL) 加入到化合物 48(75mg， 0.18mmol， 按实施例 1 中所述 制备 ) 在二氯甲烷 (2mL) 中的溶液内， 并搅拌 3.5 小时。 在真空中浓缩溶液。 使残留物于硅 胶柱上， 使用二氯甲烷中的 ( 在 MeOH 中的 2N 氨 )(3 → 10％ ) 层析， 得到中间体胺 (57mg， 100％ )。
[1566] 于室温下， 将氯甲酸异丙酯溶液 (0.20mL， 1.0M 在甲苯中， 0.20mmol) 加入到得自 上 文 的 中 间 体 胺 (33mg， 0.10mmol) 与 Et3N(42μL， 0.30mmol) 在 二 氯 甲 烷 (2mL) 中 的 溶 液内， 并于室温下搅拌 2 小时。以饱和氯化铵溶液使反应猝灭， 且以二氯甲烷萃取。干燥 (MgSO4) 有机层并真空浓缩。 使残留物于硅胶柱上， 使用二氯甲烷中的 ( 在 MeOH 中的 2N 氨 ) (1 → 5％ ) 层析， 得到化合物 46(35mg， 84％ )。LCMS ： 413.2(MH+).
[1567] 实施例 9
[1568] 化合物 42 的制备
[1565] 于 室 温 下， 将 醇 1A(2.0g， 8.8mmol， 根 据 授 权 于 Blythin 等 的 国 际 公 布 号 WO 98/18788 中 所 述 的 方 法 制 备 ) 在 20mLTHF 中 的 溶 液 加 入 到 氢 化 钠 (0.44g， 11mmol) 在 THF(10mL) 中的悬浮液内。将反应物搅拌 30 分钟。将可市售获得的的二氯化物 9A(1.2g， 7.3mmol) 与 10mLTHF 的溶液逐滴加入到反应物中。将反应物搅拌三小时。用水猝灭反应， 并以二氯甲烷萃取。使有机层脱水干燥 (NaSO4)， 并在真空中浓缩。使一部分粗制中间体继 续进行至下一步骤。
[1571] 于 微 波 小 玻 瓶 中， 将 粗 制 中 间 体 (70mg， 0.20mmol) 加 入 到 碳 酸 钾 (55mg， 0.40mmol) 与 2- 氯基 -3- 羟基吡啶 (40mg， 0.30mmol) 在 DMF(2mL) 中的混合物内。将小玻 瓶密封， 并在高吸光率下， 于微波反应器中， 在 190℃的温度下加热八分钟。于真空中浓缩 反应物。使残留物溶于醋酸乙酯中， 且以水洗涤。使有机层脱水干燥 (NaSO4)， 并在真空中 浓缩。使残留物于制备的 TLC 板上， 以二氯甲烷 /MeOH(97/3) 层析， 得到化合物 42(40mg， 45％ )。LCMS ： 447.2.(MH+).
[1572] 下列化合物以类似方式， 通过用 2- 氰基酚取代 2- 氯基 -3- 羟基吡啶而制备 ：
[1570] LCMS ： 437.2(MH+). 实施例 10 化合物 43 的制备于四氟环丁基醇 10A(26mg， 0.18mmol) 与三乙胺 (50μL) 在二氯甲烷 (1.5mL) 中 的溶液内， 加入光气 (0.15mL， 在甲苯中的 1M 溶液， 0.15mmol)， 并将反应物在室温下搅拌 3 小时。将化合物 10B(50mg， 0.15mmol， 通过化合物 48 的 TFA 去保护制备 ) 加入到反应物中， 接着加入三乙胺 (50μL)， 且将所形成的反应物搅拌 15 小时。 使反应混合物在真空中浓缩， 及使所得的残留物使用制备的 TLC 纯化 ( 以己烷 / 醋酸乙酯 (50/50) 洗脱 )， 得到化合物 + 43(5mg， 6％ )。LCMS ： 497.3(MH ).
[1579] 实施例 11
[1580] 化合物 52 的制备
[1578] 于 室 温 下， 将 碘 代 三 甲 基 硅 烷 (0.15μL， 1.5mmol) 加 入 到 化 合 物 45(114mg， 0.30mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中的溶液内， 并将所形成的溶液在 50℃下加热， 且将其在此温 度下搅拌 2 小时。 使反应混合物冷却至室温， 加入饱和 NaHCO3 溶液， 并将所形成的溶液搅拌 10 分钟。以二氯甲烷中的 5％ MeOH 萃取混合物。干燥 (MgSO4) 有机层， 并在真空中浓缩， 得 + 到化合物 11A， 接着， 使用实施例 8 中所述的方法， 使其转化成化合物 52。 LCMS ： 411.2(MH ).
[1583] 实施例 12
[1584] 化合物 53 的制备
[1582] 向环丙基甲醇 (40μL， 0.50mmol) 与三乙胺 (70μL， 0.50mmol) 在乙腈 (1mL) 中 的溶液内， 加入 N， N ′ - 二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (N， N ′ -disuccinimidyl carbonate) (0.102g， 0.40mmol)， 并 将 所 形 成 的 反 应 物 在 室 温 下 搅 拌 16 小 时。 然 后， 将化合物 10B(33mg， 0.10mmol) 加入到反应物中， 接着加入三乙胺 (35μL， 0.25mmol)， 且将反应物 在室温下搅拌 4 小时。以 EtOAc 稀释粗制反应混合物， 以饱和 NH4Cl 水溶液洗涤， 然后， 使有机相干燥 (MgSO4)， 并在真空中浓缩。将所得的残留物使用硅胶柱纯化 ( 以己烷中的
[1586] EtOAc(40 → 100％ ) 洗脱 )， 得到化合物 53， 为透明油 (36mg， 85％ )。LCMS ： 425.2(MH+).
[1587] 本发明的下列化合物以类似方式， 通过用适当醇类代替环丙基甲醇而制备 ：
[1588] 实施例 16 化合物 58 的制备向 化 合 物 16A(83mg， 0.39mmol， 按 授 权 于 Zhu 等 的 WO 05/14577 中 所 述 制 备 ) 与三乙胺 (105μL， 0.75mmol) 在二氯甲烷 (1.5mL) 中的溶液内， 加入化合物 10B(50mg， 0.15mmol)， 并将所形成的反应物于室温下搅拌 15 小时。然后， 以二氯甲烷稀释粗制反应混 合物， 以饱和 NH4Cl 水溶液洗涤， 且使有机相干燥 (MgSO4)， 并在真空中浓缩。将所得的残留
[1593] 物使用硅胶柱纯化 ( 以己烷中的 EtOAc(40 → 100％ ) 洗脱 )， 得到化合物 58， 为透明树脂 + (44mg， 69％ )。LCMS ： 425.2(MH ).
[1594] 实施例 17
[1595] 化合物 59 的制备
[1596] 向化合物 10B(0.06g， 0.18mmol)、 2- 氯代苯并噁唑 (0.085g， 0.55mmol) 和叔 - 丁 醇 钠 (0.025g， 0.26mmol) 在 甲 苯 (2mL) 中 的 混 合 物 内， 加入三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (1.6mg， 0.0055mmol) 与 2- 二环己基膦基联苯 (0.003g， 0.01mmol)。将反应物置于氩气氛 下， 并将其在室温下搅拌 16 小时。在真空中浓缩粗制反应混合物， 并将得到的残留物使用 制备的 TLC 板纯化 ( 二氯甲烷 /MeOH(95/5))， 得到化合物 59， 为透明油 (31mg， 39％ )。 LCMS ： + 444.2(MH ).
[1598] 实施例 18
[1599] 化合物 18A 的制备
[1597] 将 2- 氟 -4- 碘代苯胺 (3.00g， 12.7mmol)、 6- 甲基哒嗪 -2- 酮 (1.74g， 15.8mmol)、 8- 羟 基 喹 啉 (0.276g， 1.9mmol)、 CuI(0.362g， 1.9mmol) 和 K2CO3(1.92g， 13.9mmol) 在 DMSO(12mL) 中合并， 且将所形成的反应物加热至 130℃， 并将其在此温度下搅拌 20 小时。 使 反应混合物冷却至室温， 然后以 EtOAc 与水稀释。将炭加入到所形成的溶液中， 及过滤混合 物。 将滤液转移至分液漏斗， 并收集有机相， 且以盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 并在真空中 浓缩。使所形成的残留物于硅胶上， 使用快速柱层析纯化， 得到化合物 18A， 为黄色固体。
[1602] 实施例 19
[1603] 化合物 60 的制备
[1601] 将 4- 氟代苯磺酰氯 (48mg， 0.25mmol) 加入到化合物 10B(40mg， 0.12mmol) 与三 乙胺 (51μL， 0.37mmol) 在二氯甲烷 (1.2mL) 中的溶液内， 并将反应物在室温下搅拌 1 小 时。 然后， 以饱和 NaHCO3 水溶液使反应猝灭， 且以二氯甲烷萃取。 使有机萃液干燥 (MgSO4)， 并在真空中浓缩， 得到粗制残留物， 使其在硅胶柱上， 二氯甲烷中的 (5％ MeOH/ 二氯甲烷 ) (0 → 50％ ) 层析， 得到化合物 60， 为白色固体 (38mg， 64％ )。LCMS ： 485.3(MH+).
[1606] 本发明的下列化合物以类似方式， 通过用适当的磺酰氯代替 4- 氟代苯磺酰氯而 制备 ：
[1605] 实施例 20 化合物 74 的制备向化合物 10B(8mg， 0.025mmol) 与二氯乙烷 (1mL) 的溶液中， 加入异氰酸苯酯 (6mg， 0.05mmol)， 并使所形成的反应物振荡 16 小时。然后， 将 PS- 缓血酸胺 (trisamine) (33mg， 0.05mmol， 得 自 Biotage)、 PS-NCO(50mg， 0.075mmol， 得 自 Biotage) 和 二 氯 乙 烷 (0.5mL) 加入到反应混合物中， 并使所形成的反应物再振荡 16 小时。过滤粗制反应混合 物， 以二氯乙烷冲洗， 并在真空中浓缩， 得到化合物 74， 其无需进一步纯化而使用。LCMS ： + 446.2(MH ).
[1612] 下列化合物以类似方式， 使用异氰酸异丙酯代替异氰酸苯酯制备 ：
[1615] LCMS ： 412.2(MH+). 实施例 22 化合物 77 的制备使用实施例 8 中所述的方法， 通过中间化合物 22A， 使化合物 42 转化成化合物 77。 + LCMS ： 433.2(MH ).
[1620] 化合物 78 也使用此方法制备 ：
[1619] LCMS ： 419.2(MH+). 实施例 23 化合物 79 的制备在微波小玻瓶中， 向化合物 42(0.09g， 0.2mmol)、 碳酸钠 (0.064g， 0.6mmol)、 苯基 硼酸 (phenyl boronic acid)(0.073g， 0.6mmol)、 乙腈 (3mL) 和水 (0.6mL) 的溶液中， 加入 反式 - 二氯双 ( 三苯膦 ) 钯 (0.014g， 0.02mmol)。将小玻瓶密封， 并在高吸光率下， 于微波 反应器中， 在 140℃的温度下加热 14 分钟。于真空中浓缩反应物， 并使所形成的残留物溶 于醋酸乙酯中， 且以水洗涤。使有机层干燥 (NaSO4)， 并在真空中浓缩， 并将所形成的残留 物使用制备的 TLC 纯化 ( 己烷 / 醋酸乙酯 (60/40))， 得到化合物 79(50mg， 51％ )。LCMS ： + 489.3(MH ).
[1627] 本发明的下列化合物以类似方式， 通过用适当取代的氯苯基硼酸代替苯基硼酸而 制备 ：
[1626] 实施例 24 化合物 83 的制备在氮冲洗的耐压管中， 向化合物 42(0.2g， 0.45mmol) 在 THF(2mL) 中的溶液内， 加 入三 - 正 - 丁基 ( 乙烯基 ) 锡 (0.89g， 2.8mmol) 与四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.194g， 0.17mmol)。 将反应物加热至 85℃， 并将其在此温度下搅拌 72 小时。 然后， 使反应物冷却至室温， 且以饱 和氯化铵水溶液猝灭。以二氯甲烷萃取混合物， 并过滤有机萃液， 以移出沉淀物， 接着干燥 (NaSO4)， 并在真空中浓缩。 将所得的残留物使用硅胶柱纯化 ( 以己烷中的 EtOAc(0 → 40％ ) 洗脱 )， 得到化合物 83， 为透明油 (80mg， 45％ )。LCMS ： 439.2(MH+).
[1633] 实施例 25
[1634] 化合物 84 的制备
[1632] 使 N- 甲基 -N- 亚硝基脲 (0.175g， 0.17mmol) 在乙醚 (5mL) 中的溶液冷却至 0℃， 并逐滴加入氢氧化钾的 3M 水溶液 (5mL)。将所形成的反应物在 0℃下搅拌 30 分钟， 然后分 离有机层， 且于 0℃下， 加入到化合物 83(0.075g， 0.17mmol) 在二氯甲烷 (5mL) 中的溶液内。 分次加入醋酸钯 (0.015g， 0.034mmol)， 并将所形成的混合物于室温下搅拌三小时。接着， 使其在真空中浓缩。将所得的残留物使用制备的 TLC 纯化 ( 以己烷 / 醋酸乙酯 (60/40) 洗 脱 )， 得到化合物 84， 为树脂 (26mg， 34％ )。LCMS ： 453.2(MH+).
[1637] 实施例 26
[1636] 化合物 85 和 86 的制备在密封管中， 向化合物 42(0.03g， 0.067mmol) 在 THF(2mL) 中的溶液内， 加入包含 四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.016g， 0.013mmol) 与己烷中的二乙基锌 (0.67mL， 在 THF 中的 1M 溶液， 0.67mmol) 的溶液。将反应物加热至 80℃， 并将其在此温度下搅拌约 72 小时。使反应混 合物冷却至室温， 且以饱和氯化铵水溶液猝灭。然后， 将所形成的溶液以二氯甲烷萃取， 并 使有机萃液干燥 (NaSO4)， 并在真空中浓缩。将所得的残留物使用制备的 TLC 纯化 ( 以己 烷 / 醋酸乙酯 (60/40) 洗脱 )， 得到化合物 85(1.5mg， 5％， LCMS ： 441.2) 和 86(6mg， 22％ )。 + LCMS ： 413.2(MH ).
[1641] 本发明的下列化合物类似地如实施例 19 中所示， 使用适当的磺酰氯制备 ：
[1640] 实施例 27 化合物 92 的制备
[1646] 向化合物 64(76mg， 0.18mmol) 在二氯甲烷 (1.5mL) 中的溶液内， 加入间 - 氯过苯 甲酸 (79mg， 0.35mmol)， 并将所形成的溶液于室温下搅拌 20 小时。 然后， 以饱和 NaHCO3 水溶液使反应猝灭， 且以二氯甲烷萃取。 使有机萃液干燥 (MgSO4)， 并在真空中浓缩， 得到粗制残 留物， 使其在硅胶柱上， 二氯甲烷中的 (10％ [2NNH3 在 MeOH 中 ]/ 二氯甲烷 )(10 → 60％ ) 层析， 得到化合物 92， 为白色固体 (80mg， 约 100％ )。LCMS ： 447.2(MH+).
[1647] 实施例 28
[1648] 化合物 93 的制备
[1649] 向 化 合 物 10B(51mg， 0.16mmol) 与 二 氯 甲 烷 (1.5mL) 的 溶 液 中， 加入三乙胺 (65μL， 0.47mmol) 与环丙烷碳酰氯 (28iμL， 0.31mmol)， 并将所形成的反应物于室温下搅 拌 0.5 小时。然后， 以饱和 NaHCO3 水溶液使反应猝灭， 且以二氯甲烷萃取。使有机萃液干燥 (MgSO4)， 并在真空中浓缩， 得到粗制残留物， 使其在硅胶柱上层析 ( 在二氯甲烷中的 EtOAc， 5 → 20％ )， 得到化合物 93， 为白色半固体 (50mg， 81％ )。LCMS ： 395.2(MH+).
[1651] 本发明的下列化合物使用上述方法， 且以适当酰氯或磺酰氯代替环丙烷碳酰氯制 备：
[1650] 实施例 29 化合物 98 的制备化合物 98 使用实施例 19 中所述的方法， 且使化合物 11A 与环丙烷磺酰氯反应而 + 制备。LCMS ： 429.2(MH ).
[1657] 实施例 30
[1658] 化合物 99 的制备
[1659] 向 化 合 物 98(50mg， 0.12mmol) 与 THF(0.3mL) 的 混 合 物 中， 加 入 9-BBN 溶 液 (0.70mL， 0.5M 在 THF 中， 0.35mmol)， 并 将 所 形 成 的 溶 液 于 室 温 下 搅 拌 7 小 时。 加 入 水 (0.2mL) 并搅拌 5 分钟。然后加入 NaOAc 水溶液 (0.20mL， 3M， 0.58mmol) 与过氧化氢水溶 液 (66μL， 0.58mmol)， 并将所形成的混合物于室温下搅拌 16 小时。接着， 以盐水稀释反应 物， 且以 EtOAc 萃取。使有机萃液干燥 (MgSO4)， 并在真空中浓缩， 得到粗制残留物， 使其在 硅胶柱上纯化 [(10％ MeOH/DCM) 在 DCM 中 10 → 50％ ]， 得到化合物 99， 为白色树脂 (17mg， + 33％ )。LCMS ： 447.2(MH ).
[1661] 实施例 31
[1662] 化合物 100 的制备
[1660] 向化合物 99(38mg， 0.085mmol) 与二氯乙烷 (1mL) 的混合物中， 加入 DAST(40μL， 0.43mmol)， 并将所形成的混合物在室温下搅拌 1 小时， 且在 90℃下搅拌 1.5 小时。以饱和 NaHCO3 水溶液使反应猝灭， 在室温下搅拌 1 小时， 并以 DCM 萃取。使有机萃液干燥 (MgSO4)， 并在真空中浓缩， 得到粗制残留物， 使其在制备的 TLC 板层析 (5％ MeOH/DCM)， 得到化合物 + 100， 为灰白色固体 (3mg， 8％ )。LCMS ： 449.2(MH ). 草酰氯
[1665] 实施例 32
[1666] 化合物 101 的制备
[1664] 在 -78 ℃ 下， 向 草 酰 氯 (50μL， 0.58mmol) 在 DCM(1.5mL) 中 的 溶 液 内， 加入 DMSO(90μL， 1.16mmol)， 并搅拌 5 分钟。于 -78 ℃下， 加入化合物 99(130mg， 0.29mmol) 的 DCM(2mL) 溶液并搅拌 15 分钟。在 -78℃下加入 Et3N(0.2mL， 1.45mmol)， 并于 -78℃至室温 下搅拌 2 小时。以盐水稀释混合物， 且以 DCM 萃取。使有机萃液干燥 (MgSO4)， 并在真空中 浓缩， 得到粗制残留物， 使其在硅胶柱上层析 [(10％ MeOH/DCM) 在 DCM 中 0 → 50％ ]， 得到
[1668] 化合物 101， 为白色固体 (113mg， 87％ )。LCMS ： 445.2(MH+).
[1669] 实施例 33
[1670] 化合物 102 的制备
[1671] 在 室 温 下， 向 化 合 物 101(45mg， 0.10mmol) 在 甲 苯 (1mL) 中 的 混 合 物 内， 加入 DAST(66μL， 0.50mmol)， 并将所形成的混合物在 90℃下搅拌 1 小时。以饱和 NaHCO3 水溶液 使反应猝灭， 在室温下搅拌 1 小时， 且以 EtOAc 萃取。使有机萃液干燥 (MgSO4)， 并在真空中 浓缩， 得到粗制残留物， 使其在制备的 TLC 板上层析 (80％ EtOAc/ 己烷 )， 得到化合物 102， + 为灰白色固体 (5.6mg， 12％ )。LCMS ： 467.3(MH ).
[1673] 实施例 34
[1674] 化合物 103 的制备
[1675] 步骤 A- 化合物 34A 的合成
[1672] 向 1A(8.5g， 37.4mmol) 在 THF(200mL) 中的冷至 0 ℃的溶液内， 加入 60 ％油中的 氢化钠 (6g， 150mmol)， 并将其搅拌 30 分钟。使反应混合物升温至室温， 且加入 4， 6- 二 氯 -5- 甲基嘧啶 (6.8g， 41.1mmol)。将其搅拌七小时。以水使粗制反应混合物猝灭， 并以 DCM 萃取。使有机相干燥 （Na2SO4)， 并在真空中浓缩。将粗产物使用硅胶柱， 以己烷 / 醋酸 乙酯 (50/50) 纯化， 得到化合物 34A， 为淡褐色固体 (12.3g， 93％ )。LCMS ： 354.2(MH+).
[1678] 步骤 B- 化合物 34B 的合成
[1677] 使化合物 34A(12.3g， 34.8mmol) 溶于 THF(200mL) 中， 并冷至 0 ℃。将三氟醋酸 (100mL) 加入到反应物中。使其升温至室温并搅拌六小时。使溶液在真空中浓缩， 再溶于 DCM 中， 并以饱和碳酸氢钠溶液中和。 使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩， 得到化合物 + 34B(10g)， 其无需进一步纯化而使用。LCMS ： 254.1(MH ).
[1681] 步骤 C- 化合物 34C 的合成
[1680] 使化合物 34B(10g， 39.5mmol) 溶于 DCM(200mL) 中， 并冷却至 0℃。 将三乙胺 (16g， 158mmol) 加入到溶液中， 并搅拌 20 分钟。 将环丙烷磺酰氯 (16.6g， 118.5mmol) 加入到反应 物中， 且将其在室温下搅拌六小时。以饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物， 并以 DCM 萃取。 使有机相干燥 （Na2SO4)， 并在真空中浓缩。将粗制反应混合物使用硅胶柱， 以己烷 / 醋酸乙 酯 (60/40) 纯化， 得到化合物 34C， 为灰白色固体 (8g， 57％ )。LCMS ： 358.2(MH+).
[1684] 步骤 D- 化合物 103 的合成
[1683] 将 化 合 物 34C(50mg， 0.14mmol)、 碳 酸 钾 (39mg， 0.28mmol) 和 2， 6- 二 甲 基 吡 啶 -3- 醇 (51mg， 0.42mmol) 在 DMF(2.5mL) 中搅拌。 将反应物以氮气涤气， 密封于小玻瓶中， 然后在高吸光率下， 于微波反应器中， 在 190℃下加热八分钟。使粗制反应混合物在真空中 浓缩， 再溶于 DCM 中， 并以水洗涤。 使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩。 将粗制反应混 合物使用硅胶柱， 以 DCM/ 甲醇 (95/5) 纯化， 得到化合物 103， 为灰白色固体 (60mg， 96％ )。 + LCMS ： 445.2(MH ).
[1687] 本发明的下列化合物使用上述方法， 且以适当取代的酚或吡啶醇代替 2， 6- 二甲 基吡啶 -3- 醇而制备 ：
[1686] *： 吡啶醇通过常规的过氧化氢氧化方案， 由其相应的吡啶基硼酸制备。 实施例 35 化合物 115 的制备 步骤 A- 化合物 35A 的合成
[1695] 使用实施例 34 步骤 A 中所述的方法， 使醇 6A 转化成化合物 35A。 步骤 B- 化合物 35B 的合成
[1698] 使用关于制备化合物 11A 的实施例 11 中所述的方法， 使化合物 35A 转化成化合物 步骤 C- 化合物 115 的合成35B。
[1699] 使用实施例 34 步骤 C 及 D 中所述的方法， 使化合物 35B 转化成化合物 35C 与 115。 + 化合物 115， LCMS ： 443.2(MH ).
[1702] 本发明的下列化合物使用上述方法， 且取代适当取代的酚反应物制备 ：
[1701] 实施例 36 化合物 117 的制备将 60％油中的氢化钠 (450mg， 11.2mmol) 在 THF(100mL) 中搅拌， 并冷却至 0℃。 加 入 4- 氨基 -3- 氯 - 苯甲腈 (850mg， 5.6mmol)， 且在 0℃下搅拌 30 分钟。 将化合物 34C(1.0g，
[1707] 2.8mmol) 加入到反应混合物中， 并加热至 85℃， 历经四小时。以水使反应混合物猝灭， 且 以 DCM 萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩。将粗制反应混合物使用硅胶柱， 以 DCM/ 醋酸乙酯 (90/10) 纯化， 得到产物， 为灰白色固体。使固体溶于 10mLDCM 中， 并倒 入 1000mL 己烷中。过滤固体沉淀物， 以己烷洗涤， 及干燥， 得到化合物 117， 为灰白色固体 + (800mg， 60％ )。LCMS ： 474.3(MH ).
[1708] 实施例 37
[1709] 化合物 118 的制备
[1710] 化合物 118 使用实施例 36 中所述的方法， 自化合物 35C 制备。LCMS ： 472.3(MH+). 实施例 38 化合物 119 的制备将化合物 34C(100mg， 0.28mmol)、 4- 氨基苯甲腈 (66mg， 0.56mmol)、 叔 - 丁醇钠 (35mg， 0.37mmol)、 Pd(dba)2(10mg) 和 BINAP(20mg) 在甲苯 (4mL) 中合并。将反应混合物以 氮气涤气， 并加热至 120℃， 历经 16 小时。使反应物冷却至室温， 以水洗涤， 且以 DCM 萃取。 使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩。将粗制反应混合物使用硅胶柱， 以 DCM/ 醋酸乙 酯 (90/10) 纯化， 得到化合物 119， 为灰白色固体 (31mg， 25％ )。LCMS ： 440.2(MH+).
[1716] 本发明的下列化合物以类似方式， 使用适当取代的苯胺或吡啶基胺反应物制备 ：
[1715] *： 取代的苯胺通过使用三乙胺与 TBDMSCl 作为试剂， 和 DCM 作为溶剂的常规方法， 由 (2- 氨基苯基 ) 甲醇制备。
[1719] 实施例 39
[1720] 化合物 124 的制备
[1721] 步骤 A- 化合物 39A 的合成
[1718] 使用实施例 34 步骤 A 中所述的方法， 使化合物 2A 转化成化合物 39A。 步骤 B- 化合物 124 的合成
[1726] 使用实施例 38 中所述的方法， 使化合物 39A 转化成化合物 124。 产率 ： 66％ .LCMS ： + 507.3(MH ).下列化合物使用本文上述的方法， 由化合物 6A 或 7A 制备 ：
[1729] 实施例 40 化合物 129 的制备 步骤 A- 化合物 40A 的合成
[1734] 使用实施例 34 步骤 B 中所述的方法， 使化合物 124 转化成化合物 40A。 步骤 B- 化合物 129 的合成
[1737] 使用实施例 11 中所述的方法， 使化合物 40A 转化成化合物 129。 实施例 41 化合物 130 的制备
[1741] 以类似如实施例 16， 化合物 58 的制备的方式， 使化合物 40A 转化成化合物 130。 实施例 42 化合物 131 的制备将 化 合 物 34C(65mg， 0.18mmol)、 2- 甲 基 -6-( 甲 磺 酰 基 ) 吡 啶 -3- 胺 (51mg， 0.27mmol)、 叔 - 丁醇钠 (23mg， 0.24mmol)、 Pd(OAc)2(6.5mg) 和 X-Phos(13mg) 在二氧六环 (2mL) 中合并。将反应混合物以氮气涤气， 并加热至 100℃， 历经 16 小时。使反应物冷却至 室温， 以水洗涤， 并以 DCM 萃取。使有机相干燥 （Na2SO4)， 并在真空中浓缩。将粗制反应混 合物使用硅胶柱， 以 DCM/ 甲醇 (95/5) 纯化， 得到化合物 131， 为灰白色固体 (22mg， 24％ )。 + LCMS ： 508.3(MH ).
[1745] 本发明的下列化合物制备使用上述方法， 且以适当取代的苯胺或吡啶基胺代替 2- 甲基 -6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 胺 ：
[1748] 实施例 43 化合物 140 的制备将化合物 113(50mg， 0.11mmol)、 Ni(dppp)Cl2(5.7mg， 0.011mmol) 和 THF(5mL) 合 并， 且于 0℃下搅拌 20 分钟。将 THF 溶液中的 EtMgBr(0.44mL， 1.0M， 0.44mmol) 加入到反应 混合物中， 并于 0℃下搅拌一小时。然后， 将反应混合物于室温下搅拌两小时。以饱和氯化 铵溶液洗涤反应溶液， 且以 DCM 萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩。使粗制反 应混合物通过制备的薄层层析板， 以 DCM/ 甲醇 (95/5) 纯化， 得到化合物 140， 为灰白色固体 + (25mg， 51％ )。LCMS ： 445.2(MH ).
[1753] 实施例 44
[1754] 化合物 141 的制备
[1755] 将化合物 117(50mg， 0.10mmol)、 60％油中的 NaH(12mg， 0.30)、 18- 冠 -6 醚 (40mg， 0.15mmol)、 1- 溴 -2- 甲氧基乙烷 (139mg， 1.0mmol) 和 THF(5mL) 在耐压管中合并， 且加热 并在真空中 至 75℃经 16 小时。以水洗涤反应物， 并以 DCM 萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)， 浓缩。将粗制反应混合物用制备的薄层层析板， 以 DCM/ 醋酸乙酯 (70/30) 纯化， 得到化合 + 物 141， 为灰白色固体 (18mg， 34％ )。LCMS ： 532.3(MH ).
[1757] 实施例 45
[1758] 化合物 142 的制备
[1756] 在 0℃下， 向化合物 141(11mg) 在 DCM(1mL) 中的溶液内加入 BBr3(10μL)。 将混合 物在 0℃至室温下搅拌 1 小时。以 NaHCO3( 饱和 ) 使反应猝灭， 并于室温下搅拌 1 小时。以 DCM 萃取混合物。使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩。将粗制反应混合物用制备的薄 层层析板， 以 DCM/ 醋酸乙酯 (70/30) 纯化， 得到化合物 142， 为灰白色薄膜 (1.4mg， 13％ )。 + LCMS ： 518.3(MH ).
[1760] 实施例 46 化合物 143 的制备将化合物 123(150mg， 0.27mmol) 与 TBAF(1.3mL， 1M， 1.34mmol) 在 THF(8.5mL) 中 的溶液， 于室温下搅拌四小时。以水稀释反应物， 并以 DCM 萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩。将粗制反应混合物使用硅胶柱， 以 DCM/ 醋酸乙酯 (70/30) 纯化， 得到化 合物 143， 为褐色固体 (95mg， 80％ )。LCMS ： 445.2.
[1765] 实施例 47
[1766] 化合物 144 的制备
[1764] 化合物 144 使用实施例 25 中所述的方法， 由化合物 127 制备。LCMS ： 505.3. 实施例 48 化合物 145-147 的制备 步骤 A ：
[1773] 使用实施例 38 中所述的方法， 使化合物 34C 转化成化合物 145。 步骤 B ：将化合物 145(39mg， 0.077mmol)、 NaOH(1.5mL， 10 重量％， 在水中 )、 MeOH(1.5mL) 和 THF(1.5mL) 合并， 且于室温下搅拌 1 小时。以水稀释反应物， 并以 DCM 萃取。以 HCl(10 重量％， 在水中 ) 使水层酸化， 且以 DCM 萃取。使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩， 得 到化合物 146， 为树脂 (17mg， 45％ )。
[1776] 步骤 C ：于 化 合 物 146(17mg， 0.034mmol) 在 DMF(0.5mL) 中 的 溶 液 内， 加 入 EDCI(20mg， 0.10mmol)、 HOBt(14mg， 0.10mmol) 和乙醇胺 (6μL， 0.10mmol)。将混合物于室温下搅拌 16 小时。于旋转蒸发器上蒸发出 DMF 溶剂。使残留物溶于 DCM 中， 并以 NaHCO3( 饱和溶液 ) 洗涤。使有机相干燥 (Na2SO4)， 并在真空中浓缩。使粗制反应混合物通过制备的薄层层析 板， 使用 DCM/(2N NH3 在 MeOH 中 )(95/5) 纯化， 得到化合物 147， 为白色固体 (15mg， 81％ )。 + LCMS ： 536.3(MH ).
[1780] 本发明的下列化合物使用上述方法， 且以适当胺代替乙醇胺制备 ：
[1779] 实施例 49 化合物 150 与 151 的制备在 N2 气氛下， 在 0℃下， 向化合物 211(1.05g， 2.32mmol) 在无水二氯甲烷 (50mL) 中的溶液内， 缓慢加入氯甲酸 1- 氯乙酯 (0.40mL， 3.66mmol)( 无色溶液改变成橙色 )， 然后 逐渐升温至室温， 并于回流下搅拌 2 小时。使反应混合物冷却至室温， 且于室温下， 通过旋 转蒸发器除去溶剂。在室温及 N2 气氛下， 使残留物溶于甲醇 (50mL) 中， 并于回流下搅拌 1 小时。使反应混合物冷却至室温， 并在真空中浓缩。使残留物溶于二氯甲烷 (100mL) 与水 (100mL) 中， 以饱和 NaHCO3 中和， 接着分离有机层。将有机化合物以二氯甲烷 (2x 100mL) 萃取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以二 氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 10％ ) 纯化， 得到化合物 150(0.34g， 43％产率 )。LCMS ： 342.4
[1786] 在 0℃下， 向化合物 150(50mg)、 氯甲酸异丙酯 (0.3mL， 1.0M， 在甲苯中 ) 在二氯甲
[1785] 烷 (3mL) 中的溶液内加入 Et3N(0.1mL)。移除冰水浴， 并将反应物在室温下搅拌 6 小时。用 NaHCO3 猝灭反应， 以二氯甲烷 (3x 10mL) 萃取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓 缩。使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到化合物 151(60mg， 95％产率 )。LCMS ： 428.5
[1787] 下表中的本发明化合物使用上述方法， 且取代适当反应物制备 ：
[1788] 实施例 50 化合物 158 的制备步骤 A- 化合物 50B 的合成
[1794] 在 0 ℃下， 向酮 50A(0.50g， 2.32mmol， 可市售获得 ) 的甲醇 (8mL) 溶液内， 加入 NaBH4(0.12g， 3.18mmol)， 并于 0℃下搅拌 2 小时。以水小心地使反应猝灭， 并以二氯甲烷 (30mLx 3) 萃取。 合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。 使残留物于硅胶柱 (ISCO)
[1793] 上， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到醇 50B(0.42g， 85％产率 )。
[1795] 步骤 B- 化合物 158 的合成
[1796] 于 氮 气 及 0 ℃ 下， 将 KOBut 溶 液 (2.4mL， 1.0M 在 THF 中， 2.34mmol) 加 入 到 醇 50B(0.42g， 1.95mmol) 与氯化物 1B(0.56g， 2.39mmol) 在无水 THF(10mL) 中的溶液内， 并于 0℃至室温下搅拌 16 小时。以饱和 NH4Cl 溶液 (15mL) 使反应猝灭， 且以 EtOAc(30mLx3) 萃 取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以二氯 甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到化合物 158(0.81g， 99％产率 )。LCMS ： 416.5
[1797] 实施例 51
[1798] 化合物 159 和 160 的制备
[1799] 化合物 159 和 160 使用实施例 49 中所述的方法， 由化合物 158 制备。化合物 159， LCMS ： 326.4. 化合物 160， LCMS ： 412.5
[1801] 下表中的本发明化合物使用上述方法且取代适当的反应物制备 ：
[1800] 实施例 52 化合物 164 的制备
[1806] 化合物 164 使用实施例 50 中所述的方法， 由酮 52A 制备 ( 如 Lee， H.-Y. ； An， M. ； Sohn， J.-H.Bull.Korean Chem.Soc.2003， 24， 539-540 中所述制备 )。LCMS ： 426.5实施例 53 化合物 165 的制备于 室 温 下， 将 三 氟 醋 酸 (10mL， 20 ％ 在 DCM 中 ) 加 入 到 化 合 物 164(1.0g) 在 DCM(5mL) 中的溶液内， 并搅拌 2.0 小时。使溶液在真空中浓缩。在 0℃下， 向所形成的残留 物 (50mg) 与氯甲酸异丙酯 (0.3mL， 1.0M 在甲苯中 ) 在二氯甲烷 (3mL) 中的溶液内， 加入 Et3N(0.2mL)。移去冰水浴， 且将反应物在室温下搅拌 16 小时。用 NaHCO3 猝灭反应， 并以二 氯甲烷 (3x 10mL) 萃取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。使残留物于硅胶 柱 (ISCO) 上， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到化合物 165(25mg)。LCMS ： 412.5
[1811] 本发明的下列化合物使用上述方法， 且取代适当的反应物制备 ：
[1810] 实施例 54 化合物 167 与 168 的制备使 化 合 物 54A(0.97g， 4.16mmol， 通 过 NaBH4 还 原 作 用， 由其相应的酮制备 [Huttenloch， O. ； Laxman， E.， ； Waldmann， H.Chem.Eur.J.2002， 8， 4767-4780]、 20 ％ Pd(OH)2/C(873mg， 1.25mmol) 在甲醇 (30mL) 中的溶液， 于 1 大气压 H2 下反应 24 小时。然后 经过硅藻土过滤并浓缩。 使残留物溶于 20mL DCM 中， 并冷却至 0℃。 接着加入 Boc2O(0.95mL， 4.11mmol) 和 Et3N(0.82mL， 5.86mmol)。使反应物升温至室温过夜。用 NaHCO3 猝灭反应， 以 二氯甲烷 (3x 30mL) 萃取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。使残留物于硅 胶柱 (ISCO) 上， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到化合物 54B(715mg)。 t
[1817] 于 氮 气 及 0 ℃ 下， 将 KOBu 溶 液 (3.7mL， 1.0M 在 THF 中， 3.70mmol) 加 入 到 醇
[1816] 54B(715mg， 3.06mmol) 和二氯嘧啶 (619mg， 3.74mmol) 在无水 THF(20mL) 中的溶液内， 并于 0℃至室温下搅拌 16 小时。以饱和 NH4Cl 溶液 (15mL) 使反应猝灭， 且以 EtOAc(30mLx 3) 萃 取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以己烷 中的 EtOAc(0 → 30％ ) 纯化， 得到 54C(986mg)。
[1818] 于 可 密 封 管 中，加 入 54C(460mg， 1.25mmol)、苯 胺 54D(200mg， 1.31mmol) 和 NaH(250mg， 60 ％在油中 ) 在 THF(20mL) 中的溶液并密封。将反应物在 70 ℃下加热过夜。 然后使反应物冷却至室温， 且以饱和 NH4Cl 溶液小心地猝灭。将混合物以 EtOAc(3x 50mL) 萃取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以二 氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5 ％ ) 纯化， 得到化合物 167(134mg， 22 ％产率， LCMS ： 486) 与 168(163mg， 27％产率， LCMS ： 486.0)。
[1819] 实施例 55
[1820] 化合物 169 的制备
[1821] 化合物 169 使用实施例 53 中所述的方法， 由化合物 167 制备。LCMS ： 471.9 本发明的下列化合物使用上述方法， 且取代适当的反应物制备 ：
[1825] 实施例 56 化合物 183 和 184 的制备
[1829] 将化合物 54C(510mg， 1.38mmol)、 化合物 56A(314mg， 1.66mmol)、 Pd(OAc)2(62mg， t 0.28mmol)、 XPhos(290mg， 0.61mmol) 和 NaOBu (199mg， 2.07mmol) 在 二 氧 六 环 (20mL) 中的混合物加热至回流经 16 小时。然后冷却至室温， 并以乙醚 (50mL) 稀释。合并的 有机层经过硅藻土过滤， 并在真空中浓缩。使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以己烷中的 EtOAc(20 → 50％ ) 纯化， 得到化合物 183(140mg， LCMS ： 522.6)、 化合物 184(100mg， LCMS ： 522.6) 和这些两种化合物的混合物 (223mg)。
[1830] 实施例 57
[1831] 化合物 185 的制备
[1832] 化合物 185 使用实施例 53 中所述的方法， 由化合物 184 制备。LCMS ： 508.6 本发明的下列化合物使用上述方法， 且取代适当的反应物制备 ：
[1836] 实施例 58 化合物 58D 的制备步骤 A- 化合物 58B 的合成
[1842] 使酮 58A(13.0g)、 Pd/C(10％ )(1.5g) 在 EtOH(80mL) 中的混合物， 于氢化器皿中， 在 45psi 下反应 8 小时。然后， 使混合物经过硅藻土过滤， 并在真空中浓缩。使残留物于硅 胶柱 (ISCO) 上， 以己烷中的 EtOAc(0 → 25％ ) 纯化， 得到 58B(8.0g， 61％产率 )。
[1843] 步骤 B- 化合物 58C 的合成
[1844] 于 65℃下， 用 1 小时的时间将 58B(2.56g， 20.0mmol)、 苄胺 (4.6mL， 42.0mmol) 和 醋酸 (2.28mL， 40.0mmol) 在无水甲醇 (80mL) 中的溶液， 加入到粗颗粒多聚甲醛 (2.66g， 88.4mmol) 在无水甲醇 (80mL) 中的悬浮液内。加入另一份多聚甲醛 (2.66g， 88.4mmol)， 并 将混合物在 65℃下搅拌 1 小时。冷却后， 加入水 (200mL) 与 1N NaOH 溶液 (40mL)， 且以乙 醚 (3x 400mL) 萃取水相。合并的有机层经 MgSO4 干燥， 及在真空中蒸发溶剂。使残留物于 硅胶柱 (ISCO) 上， 以己烷中的 EtOAc(0 → 20％ ) 纯化， 得到 58C(4.45g， 86％产率 )。
[1845] 步骤 C- 化合物 58D 的合成
[1846] 在 0 ℃ 下，向 酮 58C(4.45g， 17.2mmol) 在 甲 醇 (50mL) 中 的 溶 液 内，加 入 NaBH4(0.98g， 25.8mmol)， 并于 0℃下搅拌 2 小时。以水小心地使反应猝灭， 且以二氯甲烷 (100mLx 3) 萃取。 合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。 使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到醇 58D(3.81g， 85％产率 )。
[1847] 使用化合物 58D 作为反应物， 使用本文上述的方法制备本发明的下列化合物 ：
[1841] 实施例 59 化合物 210 和 211 的制备化合物 210 和 211 使用实施例 50 步骤 B 中所述的方法， 由化合物 54A 制备。化合 物 210， LCMS ： 432.5. 化合物 211， LCMS ： 432.5.
[1854] 实施例 60
[1855] 化合物 60F 的制备
[1856] 步骤 A- 化合物 60B 的合成
[1858] 向在水 (70mL) 中的 1， 4- 脱水赤藓醇 (anhydroerythritol)(60A， 5.00g， 48mmol) 24mmol)。将溶液搅拌 18 小时， 并加入 MeCN(70mL)。再搅拌 30 分钟 内， 加入 NaIO4(5.10g， 后， 过滤混合物， 并在真空中浓缩， 得到化合物 60B。
[1859] 步骤 B- 化合物 60C 的合成
[1860] 向 化 合 物 60B( 得 自 步 骤 A) 中 加 入 丙 酮 -1， 3- 二 羧 酸 (7.0g， 48mmol) 和 浓 HCl(2.5mL)， 接着逐滴加入苄胺 (6.14mL， 66mol)。将混合物搅拌 1.5 小时， 加热至 50℃， 并 于此温度下搅拌 5 小时， 然后冷却至 0℃。 使用 NaOH， 使已冷却的混合物碱化至 pH 10， 且以 乙醚萃取碱性溶液。使有机相干燥 (K2CO3)， 并在真空中浓缩， 并使所形成的残留物于硅胶 上层析， 得到化合物 60C， 为油状物。
[1861] 步骤 C- 化合物 60D 的合成
[1862] 使 化 合 物 60C(8.75g， 38mmol) 溶 于 1N HCl(40mL) 和 EtOH(40mL) 中， 然后加入 10％ Pd/C(1.00g)。使反应物于 50psi 下氢化 18 小时， 接着过滤， 并在真空中浓缩， 得到化 合物 60D， 为褐色固体。
[1863] 步骤 D- 化合物 60E 的合成
[1864] 将 在 EtOH(40mL) 中 的 化 合 物 60E(3.90g， 22mmol) 以 Boc2O(5.30g， 24mmol) 和 Et3N(4.60mL， 33mmol) 处理， 并将反应物搅拌 3 小时。加入水 (100mL)， 且以 EtOAc 萃取产 物。有机相经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到化合物 60E， 为黄色固体。
[1865] 步骤 E- 化合物 60F 的合成
[1866] 将化合物 60E 的 THF 溶液 (50mL) 以 NaBH4(1.50g， 39mmol) 处理， 并将反应物搅拌 2 小时。然后加入 MeOH(10mL)， 且再搅拌 1 小时后， 加入水 (100mL)。以乙醚萃取形成的溶 液， 并使有机相经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到化合物 60F， 为黄色固体。
[1867] 实施例 61
[1868] 化合物 61B 的制备
[1857] 使化合物 60F(0.148g， 0.61mmol) 溶于 THF(2.0mL) 中， 并向形成的溶液中加入二 氯嘧啶 61A(0.100g， 0.61mmol) 和 NaH(60％在油中， 0.030g， 0.75mmol)。将混合物搅拌 18 小时， 然后在 50℃下加热 5 小时。浓缩， 并经 PLC 纯化， 产生化合物 61B， 为黄色固体。
[1871] 实施例 62
[1872] 化合物 62D 的制备
[1870] 步骤 A- 化合物 62B 的合成
[1875] 将 3， 4- 二 氟 苯 磺 酰 氯 (62A， 2.50g， 11.8mmol) 逐 滴 加 入 到 水 (50mL) 中 的 88mmol) 内。逐滴加入 NaOH(1.20g， 30mmol) 的水 (10mL) 溶液。1 小时后， 加 Na2SO3(11.2g， 入 MeOH(15mL)。再 1 小时后， 使混合物冷却至 0℃， 并以浓 HCl 酸化至 pH2。以乙醚萃取， 干 燥 (MgSO4) 并浓缩， 获得化合物 62B， 为白色固体。
[1876] 步骤 B- 化合物 62C 的合成
[1877] 将 化 合 物 62B(1.30g， 7.3mmol) 与 环 丁 基 溴 (1.60g， 12mmol) 和 DIPEA(1.94mL， 11mmol) 在 DMF(4.0mL) 中合并。将混合物在密封管中， 于 100℃下加热 72 小时， 然后浓缩， 并使用 PLC 纯化， 得到化合物 62C， 为黄色油。
[1878] 步骤 C- 化合物 62D 的合成
[1879] 将化合物 62C(0.100g， 0.53mmol) 与 2.0M NH3/ 异丙醇 (10mL) 合并， 并在密封管 中， 于 110℃下加热 48 小时。浓缩， 并经 PLC 纯化， 得到化合物 62D， 为黄色固体。
[1880] 实施例 63
[1881] 化合物 63B 的制备
[1874] 步骤 A- 化合物 63A 的合成
[1884] 将 化 合 物 60F(0.100g， 0.41mmol) 与 Ph3P(0.129g， 0.49mmol) 和 4- 硝 基 苯 甲 酸 (0.076g， 0.46mmol) 在 THF(2mL) 中 合 并。 然 后 加 入 偶 氮 二 羧 酸 二 乙 酯 (0.078mL， 0.49mmol)， 并将反应物搅拌 24 小时， 接着在真空中浓缩。获得的残留物使用 PLC 纯化， 得 到化合物 63A， 为黄色油。
[1885] 步骤 B- 化合物 63B 的合成
[1886] 将在 THF(2mL) 中的化合物 63A(0.098g， 0.19mmol) 以 KOH(0.200g) 的水 (1mL) 溶
[1883] 液处理， 并将所形成的反应物搅拌 48 小时， 接着分配于乙醚和水之间。乙醚相经 MgSO4 干 燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到化合物 63B， 为黄色油。
[1887] 实施例 64
[1888] 化合物 64A 的制备
[1889] 类似实施例 61， 使化合物 63B 转化成标题化合物， 黄色油。 实施例 65 化合物 65B 和 65C 的制备将 4- 溴 -2， 6- 二 氟 苯 胺 (65A， 0.500g， 2.4mmol) 与 甲 烷 亚 磺 酸 钠 (0.98g， 9.6mmol)、 三 氟 甲 磺 酸 亚 铜 苯 复 合 物 (cuprous triflate benzenecomplex)(0.121g， 0.24mmol) 和 N， N′ - 二甲基乙二胺 (0.027mL， 0.23mmol) 在 DMF(5mL) 中合并。将混合物 加热至 150℃， 并将其在此温度下搅拌 24 小时， 接着在真空中浓缩， 及使用 PLC 纯化， 得到化 合物 65B， 为黄色固体。
[1895] 使用此方法， 使 4- 溴 -2， 5- 二氟苯胺转化成化合物 65C ：
[1894] 实施例 66 化合物 66B 的制备
[1900] 类似实施例 61， 使 4， 6- 二氯 -5- 甲氧基嘧啶转化成标题化合物， 黄色固体。 实施例 67 化合物 67B 的制备
[1904] 使用实施例 61 中所述的方法， 使 4， 6- 二氯嘧啶转化成化合物 67B， 黄色油。 实施例 68 化合物 68B-68E 的制备使 2- 氨基 -5- 溴代苯甲腈 (0.500g， 2.5mmol)、 1， 2， 4- 三唑 (0.350g， 5.1mmol)、 N， N′ - 二甲基乙二胺 (0.055mL， 0.5mmol)、 CuI(0.028g， 0.16mmol) 和 Cs2CO3(1.48g， 4.6mmol) 溶于 DMF(3mL) 中。将混合物在 140℃下加热， 并将其在此温度下搅拌 96 小时， 然后冷却至 室温， 并在真空中浓缩。得到的残留物使用 PLC 纯化， 得到化合物 68B， 为黄色固体。
[1909] 使用上述方法， 使 2- 氯 -4- 碘代苯胺转化成化合物 68C， 且使 2- 氟 -4- 碘代苯胺 转化成化合物 68D 和 68E。
[1908] 实施例 69 化合物 69B 的制备
[1914] 使用实施例 68 中所述的方法， 并采用 K3PO4 作为碱， 使 4- 溴 -2- 氟代苯酚转化成 化合物 69B， 黄色固体。
[1915] 实施例 70
[1916] 化合物 70G 的制备
[1917] 步骤 A- 化合物 70B 的制备
[1919] 将 丙 炔 酸 甲 酯 (10.0g， 118mmol)、 N- 溴 代 琥 珀 酰 亚 胺 (21.2g， 119mmol) 和 AgNO3(0.20g， 1.2mmol) 在丙酮 (60mL) 中合并。将混合物搅拌 22 小时， 过滤， 浓缩， 溶于己 烷中并过滤。在真空中浓缩滤液， 得到的残留物使用硅藻土 (Kugelrohr) 蒸馏纯化， 得到化 合物 70B， 为黄色油。
[1920] 步骤 B- 化合物 70C 的制备
[1921] 将步骤 A 的产物 (11.3g， 69mmol) 与吡咯 -1- 羧酸叔 - 丁酯 (30mL， 180mmol) 合 并， 且在 95℃下加热， 并将其在此温度下搅拌 24 小时。 产物使用硅胶层析纯化， 得到化合物 70C， 为黄色油。
[1922] 步骤 C- 化合物 70D 的制备
[1923] 将 步 骤 B 的 产 物 (4.00g， 12.1mmol) 与 Et3N(8.44mL， 61mmol) 在 MeCN(25mL) 中 合并。逐滴加入 MeCN(15mL) 中的 Et2NH(1.38mL， 13.4mmol)。1.5 小时后， 逐滴加入 10 ％ HCl(20mL)。4 小时后， 使混合物用 CH2Cl2 和水分配。将 CH2Cl2 层以盐水洗涤， 经 MgSO4 干 燥， 并在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅胶上， 使用快速层析纯化， 得到化合物 70D， 为 黄色油。
[1924] 步骤 D- 化合物 70E 的制备
[1925] 将步骤 C 的产物 (2.18g， 8.16mmol) 与 10％ Pd/C(0.30g) 在 MeOH(30mL) 中合并， 且于大气压下氢化 20 小时。 过滤反应混合物， 并在真空中浓缩， 得到化合物 70E， 为黄色油， 其无需进一步纯化而使用。
[1926] 步骤 E- 化合物 70F 的制备
[1927] 将步骤 D 的产物 (2.08g， 7.73mmol) 与 10 ％ HCl(70mL) 合并， 且将形成的溶液在 110℃下加热， 并将其在此温度下搅拌 3.5 小时， 然后浓缩， 得到黄色固体残留物。使残留物 溶于 CH2Cl2(15mL) 中， 且加入 Et3N(4.84mL， 35mmol)， 接着加入 Boc2O(3.4g， 15mmol)。在搅 拌 18 小时后， 将混合物以饱和 NaHCO3， 然后用盐水洗涤。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在 真空中浓缩。将所得的残留物于硅胶上， 使用快速层析纯化， 得到化合物 70F， 为黄色油。
[1928] 步骤 F- 化合物 70G 的制备
[1929] 向 THF(10mL) 中 的 步 骤 E 产 物 (1.34g， 6.35mmol) 内，加 入 NaBH4(0.480g， 12.6mmol)。将反应混合物加热至 60℃， 并将其在此温度下搅拌 20 小时， 然后在真空中浓 缩。使所得的残留物用 CH2Cl2 与水分配。将 CH2Cl2 层以盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 并在真空 中浓缩， 得到化合物 70G， 为外 - 与内 - 异构体的混合物， 为无色油。
[1930] 实施例 71
[1931] 化合物 71A-71C 的制备
[1918] 使用实施例 61 中所述的方法， 使化合物 70G 与 61A 反应， 得到化合物 71A 与 71B 的混合物。将混合物使用 PLC 纯化， 得到各经纯化的外 - 异构体与经纯化的内 - 异构体。
[1934] 使用上述方法， 使 4， 6- 二氯 -5- 甲氧基嘧啶转化成化合物 71C。
[1933] 实施例 72 化合物 72B 的制备向 DMF(10mL) 中 的 2-(4- 氨 基 苯 基 ) 乙 醇 (72A， 1.00g， 7.2mmol) 内， 慢慢加入 DMF(3mL) 中的 N- 氯代琥珀酰亚胺 (0.973g， 7.3mmol)。将反应物搅拌 24 小时， 然后在真空 中浓缩， 及在硅胶上， 使用快速层析， 接着 PLC 纯化， 得到化合物 72B， 为褐色油。
[1940] 实施例 73
[1941] 化合物 73B 的制备
[1939] 将 3- 氯 -6- 甲基 -4- 硝基苯甲腈 (73A， 0.45g， 2.3mmol) 与 10％ Pd/C(0.10g) 在 MeOH(4mL) 与 AcOH(3mL) 中合并。使混合物在大气压下氢化 4 小时， 过滤， 浓缩， 及使用 PLC 纯化， 得到化合物 73B， 为黄色固体。
[1944] 实施例 74
[1945] 化合物 212 的制备
[1943] 使 化 合 物 60F(0.113g， 0.47mmol) 溶 于 DMF(2.0mL) 中。 加 入 4- 氯 -5- 甲 基 -6-(2- 甲基 -3- 吡啶基氧基 ) 嘧啶 (1B， 0.100g， 0.43mmol) 与 NaH(60％在油中， 0.020g，
[1947] 0.50mmol)， 并将所形成的反应物加热至 50℃， 且将其在此温度下搅拌 5 小时。使反应混合 物冷却至室温， 在真空中浓缩， 并将得到的残留物使用 PLC 纯化， 得到化合物 212， 为黄色固 体。
[1948] 实施例 75
[1949] 化合物 213 和 214 的制备
[1950] 步骤 A- 化合物 213 的合成
[1952] 将化合物 212(0.0.024g， 0.046mmol) 以 4.0M HCl/ 二氧六环 (2.0mL) 处理， 搅拌 2 小时， 并在真空中浓缩， 得到化合物 213。
[1953] 步骤 B- 化合物 214 的合成
[1954] 向 化 合 物 213( 得 自 步 骤 A) 的 CH2Cl2(2.0mL) 溶 液 中 加 入 Et3N(0.019mL， 0.14mmol) 与氯甲酸异丙酯 (1.0M 在甲苯中， 0.069mL， 0.069mmol)。于搅拌 2 小时后， 在真 空中浓缩反应混合物， 并将所得的残留物使用 PLC 纯化， 得到化合物 214， 为黄色固体。
[1955] 实施例 76
[1956] 化合物 215 的制备
[1951] 使 化 合 物 61B(0.40g， 0.11mmol)、 2- 氟 -4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 胺 (76A， 0.27g， 0.14mmol)、 Pd(OAc)2(0.003g， 0.01mmol)、 NaO-tBu(0.15g， 0.15mmol) 和 X-Phos(0.005g， 0.01mmol) 溶于二氧六环 (1.5mL) 中。将混合物在密封管中， 于微波反应器中， 在 130℃下 加热 1 小时， 然后冷却至室温， 并在真空中浓缩。将所形成的残留物使用 PLC 纯化， 得到化 合物 215， 为黄色固体。
[1958] 使用此方法， 且以适当的苯胺代替化合物 76A， 制备本发明的下列化合物 ：
[1961] 实施例 77 化合物 230 的制备
[1965] 使用实施例 75 中所述的方法， 处理化合物 215， 得到化合物 230， 为黄色固体。 使用此方法， 且以适当的 Boc 衍生物代替化合物 215， 制备本发明的下列化合物 ：
[1968] 实施例 78 化合物 251 的制备使化合物 61B(0.40g， 0.11mmol)、 2- 氟 -4-( 甲磺酰基 ) 酚 (78A， 0.25g， 0.13mmol) 和 K2CO3(0.022g， 0.16mmol) 溶于 DMF(1.0mL) 中。将反应物在密封管中， 于微波反应器中， 在 180℃下加热 1 小时， 然后冷却至室温， 并在真空中浓缩。将所形成的残留物使用 PLC 纯 化， 得到化合物 251， 为黄色固体。
[1974] 使用此方法， 且以适当的酚代替化合物 78A， 制备本发明的下列化合物 ：
[1973] 实施例 79 化合物 254 和 255 的制备
[1980] 使用实施例 76 中所述的方法， 使化合物 76A 与 64A 偶合， 得到化合物 254。 使用此方法， 且以适当的苯胺衍生物代替化合物 76A， 制备本发明的下列化合物 ：
[1983] 实施例 80 化合物 256 的制备
[1986] 使用实施例 76 中所述的方法， 使化合物 76A 与 66B 偶合， 得到化合物 256。 使用此方法， 且以适当的苯胺衍生物代替化合物 76A， 制备本发明的下列化合物 ：
[1989] 实施例 81 化合物 261 和 262 的制备使用实施例 76 中所述的方法， 在 140℃下， 历经 1 小时， 使化合物 81A 与 61B 偶合， 得到化合物 261 和 262 的混合物。
[1994] 实施例 82
[1995] 化合物 263 的制备
[1993] 使用实施例 76 中所述的方法， 使化合物 76A 与 67B 偶合， 得到化合物 263， 为黄色 实施例 83 化合物 264 的制备固体。
[1998] 使用实施例 75 中所述的方法， 使化合物 215 反应， 以环丙烷磺酰氯取代氯甲酸异 丙酯， 得到化合物 264， 为黄色固体。
[2002] 使用此方法， 且以适当的 Boc 衍生物代替化合物 215， 制备本发明的下列化合物 ：
[2001] 实施例 84 化合物 275 的制备向 CH2Cl2(1.5mL) 中 的 环 丁 醇 (0.013g， 0.18mmol) 中 加 入 Et3N(0.024mL， 0.17mmol)， 接着加入光气甲苯溶液 (20 ％， 0.075mL， 0.14mmol)。1 小时后， 加入化合物 77A(0.030g， 0.71mmol)， 接着为 Et3N(0.020mL， 0.14mmol)。将其搅拌 2 小时后， 在真空中浓 缩反应物， 并将所形成的残留物使用 PLC 纯化， 得到化合物 275， 为白色固体。
[2009] 使用此方法， 且以适当的胺衍生物代替化合物 77A， 制备本发明的下列化合物 ：
[2008] 实施例 85 化合物 284 的制备化合物 215 使用实施例 75 中所述的方法处理， 且以氯甲酸新戊酯取代氯甲酸异丙 酯， 得到化合物 284， 为黄色固体。
[2016] 使用此方法， 且以适当的 Boc 衍生物代替化合物 215， 制备本发明的下列化合物 ：
[2015] 实施例 86 化合物 303 的制备向乙醚 (5mL) 中的环丁酮 (0.800g， 11.4mmol) 中逐滴加入 MeMgBr(3.0M， 在乙醚 中， 5.7mL， 17.1mmol)。 0.5 小时后， 以饱和 NH4Cl 使反应猝灭， 以乙醚萃取， 经 MgSO4 干燥， 过 滤， 并在真空中浓缩。 使所形成的残留物溶于 CH2Cl2(30mL) 中， 并以二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (5.85g， 22.9mmol) 与 Et3N(4.77mL， 34mmol) 处理。 在搅拌 24 小时后， 使混合物分配于 EtOAc 与饱和 NaHCO3 中， 经 MgSO4 干燥， 并在真空中浓缩， 得到 1- 甲基环丁基羟基琥珀酰亚胺基 碳酸酯 (0.048g， 0.21mmol)， 为白色固体中间体， 将其与化合物 77A(0.050g， 0.12mmol) 和 Et3N(0.059mL， 0.43mmol) 在 THF(1.0mL) 中合并。于搅拌 1 小时后， 在真空中浓缩反应物， 并使用 PLC 纯化， 得到化合物 303， 为白色固体。
[2024] 使用此方法， 且以适当的胺衍生物代替化合物 77A， 制备本发明的下列化合物 ：
[2023] 实施例 87 化合物 311 的制备用 1 小时向乙醚 (30mL) 中的醋酸甲酯 (0.600g， 8.1mmol) 与 Ti(O-iPr)4(0.15g， 0.43mmol) 中逐滴加入 EtMgBr(3.0M 在乙醚中， 6.0mL， 18mmol)。 在搅拌 20 分钟后， 将混合物 倾倒在 10％ H2SO4(80mL) 上， 并用乙醚萃取。 使乙醚经 MgSO4 干燥， 并在真空中浓缩 (0℃ ) 至 四分的一体积。将所形成的溶液以 MeCN(20mL) 稀释， 且以二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (4.15g， 16.2mmol) 处理。再搅拌 20 分钟后， 加入 Et3N(3.4mL， 25mmol)。再搅拌 24 小时后， 使混合 物分配于 EtOAc 与饱和 NaHCO3 中， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到 1- 甲基环丙 基羟基琥珀酰亚胺基碳酸酯， 为黄色固体 (0.191g， 0.90mmol)， 将其与化合物 77A(0.190g， 0.45mmol) 和 Et3N(0.25mL， 1.8mmol) 在 CH2Cl2(5mL) 中合并。于搅拌 1 小时后， 使反应物浓
[2030] 缩， 及使用 PLC 纯化， 得到化合物 311， 为黄色固体。
[2031] 使用此方法， 且以适当的胺衍生物代替化合物 77A， 制备本发明的下列化合物 ：
[2032] 实施例 88 化合物 322 的制备将化合物 215(0.0.030g， 0.057mmol) 用 4.0M HCl/ 二氧六环 (1.0mL) 稀释， 并将 所形成的反应物搅拌 18 小时， 然后在真空中浓缩。使所形成的残留物溶于 MeOH(2mL) 中， 并以 7N NH3/MeOH(1.0mL) 处理。接着加入乙醚 (10mL)， 且过滤混合物， 并在真空中浓缩， 得到黄色固体， 使其溶于 CH2Cl2(0.5mL) 中， 并在 0℃下， 将所形成的溶液加入到 COCl2(20％ 在 甲 苯 中， 0.06mL， 0.11mmmol) 的 CH2Cl2(1.0mL) 溶 液 中。 向 所 形 成 的 反 应 物 中， 加入 Et3N(0.019mL， 0.14mmol)， 且将反应物搅拌 20 分钟， 然后在真空中浓缩。使所形成的残 留物溶于 THF(1.0mL) 中， 并以 (CF3)2CHOH(0.029mL， 0.28mmol)， 接着以 NaO-tBu(0.026g， 0.27mmol) 在 THF(1.0mL) 中的溶液处理。于搅拌 20 分钟后， 在真空中浓缩反应物， 并将得 到的残留物使用 PLC 纯化， 得到化合物 322， 为白色固体。
[2038] 使用此方法， 且以适当的 Boc 衍生物代替化合物 215， 制备本发明的下列化合物 ：
[2037] 实施例 89 化合物 325 的制备使用实施例 88 中所述方法， 且以 CF3(Me)CHOH 取代 (CF3)2CHOH， 使化合物 215 转化 成化合物 325， 白色固体。
[2044] 实施例 90
[2045] 化合物 326 的制备
[2043] 使用实施例 88 中所述方法， 且以 Me(CF3)2COH 取代 (CF3)2CHOH， 使化合物 215 转化 成化合物 325， 白色固体。
[2048] 使用此方法， 且以适当的 Boc 衍生物代替化合物 215， 制备本发明的下列化合物 ：
[2049] 实施例 91 化合物 328 的制备通过用 NaBH4 在 THF 中还原 1， 3- 二氟丙酮制备 (CH2F)2CHOH。 然后， 使用实施例 88 中所述的方法， 且以 (CH2F)2CHOH 取代 (CF3)2CHOH， 使化合物 215 转化成化合物 328， 白色固 体。
[2054] 使用此方法， 且以适当的 Boc 衍生物代替化合物 215， 制备本发明的下列化合物 ：
[2053] 实施例 92 化合物 330 的制备使用实施例 84 中所述的方法， 且以 2， 2， 3， 3- 四氟环丁醇代替环丁醇， 使化合物 77A 转化成化合物 330， 白色固体。
[2060] 使用此方法， 且以适当的胺衍生物代替化合物 77A， 制备本发明的下列化合物 ：
[2059] 实施例 93 化合物 332 的制备使 2- 甲基丙烯 (10g， 0.29mol) 冷凝至 -78℃预冷却体积的己烷 (30mL) 中。向形 成的溶液中逐滴加入二氯代乙酰氯 (4.51g， 31mmol)， 接着加入 Et3N(3.0g， 30mmol)。将冷 溶液置于密封容器中， 并在 55℃下加热 18 小时。使溶液分配于乙醚与水中， 以饱和 NaHCO3 洗涤， 经 MgSO4 干燥， 并在真空中浓缩， 得到二氯代酮 (dichloroketone) 中间体， 为黄色油 (0.95g， 5.7mmol)。
[2066] 将二氯代酮中间体与锌粉 (1.84g， 28mmol) 和醋酸 (10mL) 合并， 且将所形成的 反应物加热至 70 ℃， 并将其在此温度下搅拌 2 小时， 然后， 使其冷却， 用乙醚 (20mL) 处理 并过滤。将滤液以水， 接着以饱和 NaHCO3 洗涤， 经 MgSO4 干燥并过滤。将已过滤的溶液以 MeOH(1.0mL) 稀释， 且以 NaBH4(1.00g， 26mmol) 处理。将反应混合物加热至回流， 并将其在 此温度下搅拌 1 小时， 然后冷却至室温， 以水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 并在真空中浓缩， 得到 3， 3- 二甲基环丁醇， 为黄色油。
[2067] 接着， 使 3， 3- 二甲基环丁醇经历实施例 84 中所述的方法， 用于取代环丁醇， 得到 化合物 332， 为白色固体。
[2068] 实施例 94
[2069] 化合物 333 的制备
[2065] 使用实施例 84 中所述的方法， 且以 1- 甲基环丙烷甲醇代替环丁醇， 使化合物 77A 转化成化合物 333， 白色固体。
[2072] 实施例 95
[2073] 化合物 334 的制备
[2071] 使用实施例 84 中所述的方法， 且以 2， 2- 二氟环丙烷甲醇代替环丁醇， 使化合物 77A 转化成化合物 334， 白色固体。
[2075] 实施例 96 化合物 335 的制备使用实施例 84 中所述的方法， 且以环丁烷甲醇代替环丁醇， 使化合物 77A 转化成 化合物 335， 白色固体。
[2080] 实施例 97
[2081] 化合物 336 的制备
[2079] 使用实施例 84 中所述的方法， 且以环戊醇代替环丁醇， 使化合物 77A 转化成化合 物 336， 白色固体。
[2084] 实施例 98
[2085] 化合物 337 的制备
[2083] 使用实施例 84 中所述的方法， 且以顺式 -3- 羟基双环 [3.1.0] 己烷代替环丁醇， 使化合物 77A 转化成化合物 337， 白色固体。
[2088] 实施例 99
[2089] 化合物 338 的制备
[2087] 使用实施例 84 中所述的方法， 且以 3- 甲基 -3- 氧杂环丁烷甲醇代替环丁醇， 使化 合物 77A 转化成化合物 338， 白色固体。
[2092] 实施例 100
[2093] 化合物 339 的制备
[2091] 使用实施例 75 中所述的方法， 且以三甲基乙酰氯代替氯甲酸异丙酯， 使化合物 215 转化成化合物 339， 白色固体。
[2096] 使用此方法， 且以 3， 3- 二甲基丁酰氯代替三甲基乙酰氯， 制备本发明的下列化合 物：
[2095] 实施例 101 化合物 341 和 342 的制备步骤 A- 化合物 341 的合成
[2102] 使用实施例 84 中所述的方法， 使化合物 215(0.049g， 0.094mmol) 去保护， 并使所 形成的 HCl 盐与异丁酰基酰肼反应 ( 在 60℃下加热 18 小时 )， 得到化合物 341。
[2103] 步骤 B- 化合物 342 的合成
[2104] 向化合物 341( 在步骤 A 中制备 ) 的溶液中加入 POCl3(0.100mL， 1.1mmol)， 并将混 合物加热至 80℃， 且将其在此温度下搅拌 30 分钟。接着， 使温度提高至 110℃， 并将反应物 在此温度下搅拌 20 分钟， 然后冷却至 0℃。用 7M NH3/MeOH(5mL) 处理冷却的反应混合物， 在真空中浓缩， 并用 PLC 纯化所得的残留物， 得到化合物 342， 为白色固体。
[2105] 实施例 102
[2106] 化合物 343 的制备
[2101] 使用实施例 76 中所述的方法， 使化合物 68C 与化合物 34A 反应， 得到化合物 343， 为黄色固体。
[2109] 使用此方法， 且取代适当的苯胺与氯代嘧啶反应物， 制备本发明的下列化合物 ：
[2108] 实施例 103 化合物 347 和 348 的制备将化合物 70G(0.114g， 0.53mmol)、 化合物 1B(0.100g， 0.43mmol) 和 NaH(60％在油 中， 0.025g， 0.63mmol) 在 DMF(2mL) 中合并， 且将所形成的反应物加热至 80℃经 5 小时， 然 后在室温下搅拌 18 小时， 并在真空中浓缩。将所形成的残留物使用 PLC 纯化 (15％丙酮 / 己烷 )， 得到化合物 347( 较低极性的内 - 异构体 ) 和化合物 348( 较大极性的外 - 异构体 )， 为黄色油。
[2115] 实施例 104
[2116] 化合物 349 的制备
[2114] 使用实施例 76 中所述的方法， 使化合物 76A 与 71A 偶合， 得到化合物 349， 为黄色固体。使用此方法， 且以适当的苯胺代替化合物 76A， 使化合物 71A 或 71B 转化成本发明 的下列化合物 ：
[2121] 实施例 105 化合物 357 的制备
[2125] 使用实施例 78 中所述的方法， 使化合物 78A 与 71A 偶合， 得到化合物 357， 为黄色 使用此方法， 且以适当的酚代替化合物 78A， 制备本发明的下列化合物 ：216固体。
[2126] 101910151 A CN 101910157
[2127] 说明书192/262 页
[2128] 实施例 106 化合物 359 的制备向化合物 228(0.024g， 0.046mmol) 的 THF(2mL) 溶液中加入 LiAlH4(1.0M 在 THF 中， 0.139mL， 0.139mmol)。 将混合物加热至 60℃， 并将其在此温度下搅拌 1 小时， 然后以水， 接着以 10％ NaOH， 然后以水使其猝灭三次。过滤混合物， 经 MgSO4 干燥， 并在真空中浓缩， 并将所得的残留物使用 PLC 纯化， 得到化合物 359， 为白色薄膜。
[2132] 实施例 107
[2133] 化合物 360 的制备
[2131] 将 化 合 物 73B(0.035g， 0.18mmol) 与 NaH(60 ％ 在 油 中， 0.0085g， 0.21mmol) 在 THF(4mL) 中合并。将所形成的溶液搅拌 30 分钟， 然后加入化合物 34C(0.063g， 0.22mmol)， 并将反应混合物加热至 75℃， 且将其在此温度下搅拌 20 小时。加入等量 NaH， 并继续加热 24 小时。使反应混合物冷却至室温， 在真空中浓缩， 及使用 PLC 纯化， 得到化合物 360， 为黄 色固体。
[2136] 实施例 108
[2137] 化合物 361 的制备
[2135] 使用实施例 76 中所述的方法， 使化合物 108A 与化合物 71A 偶合， 得到化合物 361， 为黄色油。
[2140] 实施例 109
[2139] 化合物 362 的制备向 1， 3， 5- 三 甲 基 - 二 氮 杂 - 双 环 [3.3.1]- 壬 -9- 醇 (100mg， 0.54mmol) 在 EtOAc(4.5mL) 中的经冷却的溶液中， 加入三乙胺 (0.1mL， 0.7mmol)， 接着加入氯甲酸异 丙酯 (1.0M 在甲苯中， 0.65mL)。使反应物升温至室温， 并搅拌 18 小时。用水猝灭反应， 且以 EtOAc 萃取。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到粗制氨基甲酸酯 109A(135mg， 93％ )， 将其使用于下一反应而无需纯化。
[2143] 在 0℃下， 向醇 109A(135mg， 0.50mmol) 与 4- 氯基 -5- 甲基 -6(2- 甲基 - 吡啶 -3- 基 氧基 ) 嘧啶 1B(78mg， 0.33mmol) 在 DMF(4mL) 中的搅拌溶液内， 加入叔 - 丁醇钾 (0.5mL， 1M 在 THF 中 )。使反应物升温至室温， 并搅拌 72 小时。用水猝灭反应， 且以 EtOAc 萃取。将 有机层以水洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。使残留物经制备的薄层层析纯化 (25％丙酮 / 己烷 )， 得到化合物 362， 将其以 HCl(1.0M 在乙醚中， 1 当量 ) 处理， 得到化合物 362 的 HCl 盐 (18.5mg， 11％ )。M+H ＝ 470
[2146] 实施例 110
[2147] 化合物 359 的制备
[2145] 步骤 A- 化合物 110B 的合成
[2150] 在 0 ℃ 下， 向 酮 110A(1.83g， 8.12mmol， 如 Lee 等， Bull.KoreanChem.Soc.， 24 ： 539-540(2003) 中所述制备 ) 的甲醇 (30mL) 溶液中加入 NaBH4(0.47g， 12.46mmol)， 并于 0℃ 下搅拌 2 小时。以水小心地使反应猝灭， 且以二氯甲烷 (100mLx 3) 萃取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。 使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以己烷中的 EtOAc(20 → 40％ ) 纯化， 获得醇 110B(1.50g， 82％产率 )。
[2151] 步骤 B- 化合物 359 的合成
[2152] 于 氮 气 及 0 ℃ 下， 将 KOBut 溶 液 (2.7mL， 1.0M 在 THF 中， 2.70mmol) 加 入 到 醇 110B(0.48g， 2.11mmol) 与氯化物 1B(0.65g， 2.74mmol) 在无水 THF(10mL) 中的溶液内， 并于
[2149] 0℃至室温下搅拌 16 小时。以饱和 NH4Cl 溶液 (15mL) 使反应猝灭， 且用 EtOAc(30mLx 3) 萃 取。合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 并在真空中浓缩。使残留物于硅胶柱 (ISCO) 上， 以二氯 甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到化合物 359(1.0g， 86％产率 )。LCMS ： 426.5
[2153] 实施例 111
[2154] 化合物 360 的制备
[2155] 向 9- 氮杂双环 [3.31] 壬基 - 内 - 醇 (50mg， 0.35mmol) 在 THF(3mL) 中的混合物 内， 加入饱和 NaHCO3 水溶液 (3mL)。使反应物冷却至 0℃， 并逐滴加入氯甲酸异丙酯 (1.0M 在甲苯中， 0.42mmol)。使反应物升温至室温并搅拌。16 小时后， 用水猝灭反应， 并以 EtOAc 萃取。合并的有机物经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到粗产物 111A(58mg， 73％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2156] 于 氮 气 及 0 ℃ 下， 将 叔 - 丁 醇 钾 (1.0M 在 THF 中， 0.3mL) 加 入 到 醇 111A(57mg， 0.24mmol) 与化合物 1B(58mg， 0.25mmol) 在无水 THF(2mL) 中的溶液内。 使反应物逐渐升温 至室温， 并搅拌 16 小时。用水猝灭反应， 且以二氯甲烷萃取。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并 在真空中浓缩。 残留物经制备的薄层层析纯化 (50％ EtOAc/ 己烷 )， 得到化合物 360(18mg， 18％ )。M+H ＝ 427.
[2159] 实施例 112
[2160] 化合物 361 的制备
[2158] 根 据 实 施 例 111 中 所 述 的 方 法， 使 1， 5- 二 甲 基 -3， 7- 二 氮 杂 双 环 [3.3.1] 壬 -9- 酮二盐酸盐 (75mg， 0.31mmol) 反应， 得到氨基甲酸酯 112A(105mg， 100％ )， 将其无需 进一步纯化而用于下一反应。
[2162] 在氮气下， 向化合物 112A(97mg， 0.29mmol) 的 EtOH(5mL) 溶液中加入硼氢化钠 (15mg， 0.39mmol)。将反应物在室温下搅拌 2 小时， 然后在真空中浓缩。使残留物溶于二 氯甲烷中， 并以水洗涤。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到醇 112B(90mg， 91％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2164] 使用实施例 111 中所述的方法， 使醇 112B(90mg， 0.26mmol) 与化合物 1B(62mg， 0.26mmol) 反应， 得到化合物 361(43mg， 31％ )。M+H ＝ 542
[2167] 实施例 113
[2168] 化合物 363 的制备
[2166] 步骤 A- 化合物 113A 的合成
[2171] 在 N2 气氛下， 向 359(810mg， 1.94mmol) 在无水二氯甲烷 (30mL) 中的 0℃溶液内， 慢慢加入氯甲酸 1- 氯乙酯 (0.43mL， 3.89mmol)。加入后， 移去冷浴， 并将反应物搅拌， 直到 达到室温为止， 接着， 将反应物加热至回流， 且将其在此温度下再搅拌 2 小时。然后， 使反应 混合物冷却至室温， 并在真空中浓缩。 使所得的残留物溶于甲醇 (30mL) 中， 置于 N2 气氛下， 加热至回流， 并将其在此温度下搅拌 1 小时。接着， 使反应混合物冷却至室温， 在真空中浓 缩， 及使所得的残留物溶于二氯甲烷 (100mL) 与水 (100mL) 中， 并使用饱和 NaHCO3 水溶液，
[2170] 使所形成的溶液为中性 pH。分离有机相， 且将水溶液以二氯甲烷 (2x 100mL) 萃取。合并 的有机层经 Na2SO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 并将所形成的残留物使用硅胶柱 (ISCO)， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 10％ ) 纯化， 得到化合物 113A(160mg， 26％产率， 未完全反 应 )。LCMS ： 326.4
[2172] 步骤 B- 化合物 363 的合成
[2173] 在 0℃下， 向化合物 113A(50mg) 与氯代氨基甲酸异丙酯 (0.3mL， 1.0M 在甲苯中 ) 在二氯甲烷 (3mL) 中的溶液内， 加入 Et3N(0.1mL)。接着移去冷水浴， 并将反应物在室温下 搅拌 6 小时。以饱和 NaHCO3 水溶液使反应猝灭， 以二氯甲烷 (3x 10mL) 萃取， 且合并的有 机层经 Na2SO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。将所得的残留物使用硅胶柱 (ISCO)， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到化合物 363(55mg， 87％产率 )。LCMS ： 412.5
[2174] 本发明的下列化合物使用上述方法， 且于步骤 B 中， 取代适当的氯甲酸酯制备 ：
[2175] 实施例 114 化合物 364 的制备向内型醇 (endo alcohol)111A(170mg， 0.75mmol) 的 THF(5mL) 溶液中加入 4- 硝 基苯甲酸 (145mg， 0.84mmol)， 接着加入三苯膦 (245mg， 0.93mmol) 与偶氮二羧酸二乙酯 (0.15mL， 0.90mmol)。将反应物在室温及氮气下搅拌 18 小时。在真空中浓缩反应物， 然后， 经制备的薄层层析纯化 (25％丙酮 / 己烷 )， 得到硝基苄基氧基中间体 (78mg， 28％ )。
[2180] 在氮气下， 向该中间体 (78mg， 0.16mmol) 的 THF(3mL) 溶液中加入氢氧化钠溶液 (4N， 0.12mL)。在室温下搅拌 16 小时后， 将反应物以水与乙醚稀释， 然后， 以氢氧化钠 (2N) 与盐水洗涤。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到粗制外型醇 114A(36mg， 100％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2179] 使用实施例 111 中所述的方法， 使醇 114A(32mg， 0.15mmol) 与化合物 1B(36mg，0.15mmol) 反应， 得到化合物 364(24mg， 38％ )。M+H ＝ 427
[2183] 实施例 115
[2184] 化合物 365 的制备
[2185] 在氮气下， 向 4- 氮杂双环 [3.3.1] 壬基 -3- 内 - 醇 (120mg， 0.85mmol) 在二氯甲 烷 (8mL) 中的混合物内， 加入三乙胺 (0.13mL， 0.93mmol)。使反应物冷却至 0 ℃， 并加入 (Boc)2O(203mg， 0.93mmol)。使反应物升温至室温并搅拌 18 小时。用水猝灭反应， 并以二 氯甲烷萃取。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到化合物 115A(130mg， 76％ )， 将其无需 进一步纯化而用于下一反应。
[2186] 使用实施例 111 中所述的方法， 使醇 115A(170mg， 0.71mmol) 与化合物 1B(165mg， 0.71mmol) 反应， 得到化合物 365(100mg， 32％ )。M+H ＝ 441
[2190] 实施例 116
[2191] 化合物 366 的制备
[2189] 于 0℃及氮气下， 将三氟醋酸 (0.1mL) 逐滴加入到 116A(98mg， 0.22mmol) 的二氯甲 烷 (3mL) 溶液中。18 小时后， 将反应物以二氯甲烷稀释， 并以饱和 NaHCO3 水溶液洗涤。有 机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到游离胺 116B(75mg， 100％ )， 将其无需进一 步纯化而用于下一反应。
[2193] 在氮气下， 向化合物 116B(74mg， 0.22mmol) 的二氯甲烷 (3mL) 溶液中加入三乙胺 (0.09mL， 0.75mmol)。 使反应物冷却至 0℃并加入环丙烷磺酰氯 (0.04mL， 0.4mmol)。 使反应 物升温至室温并搅拌 3 小时。加入另外的环丙烷磺酰氯 (0.01mL， 0.1mmol)。1.5 小时后， 将反应物以二氯甲烷稀释， 并用饱和 NaHCO3 水溶液洗涤。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在 真空中浓缩， 得到粗产物， 使其经制备的薄层层析纯化 (5％ MeOH/ 二氯甲烷 )， 得到化合物 366(32mg， 33％ )。M+H ＝ 445
[2196] 实施例 117
[2197] 化合物 367 的制备
[2195] 于 0℃及氮气下， 将叔 - 丁醇钾溶液 (1.0M 在 THF 中， 13.3mL) 逐滴加入到 4， 6- 二 氯 -5- 甲基嘧啶 (2.16g， 13.3mmol) 与内型醇 115A(3.20g， 13.3mmol) 在 THF(40mL) 中的溶 液内。使反应物升温至室温并搅拌。5 小时后， 用水猝灭反应， 且以二氯甲烷萃取。有机层 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。使粗制物质经硅胶快速层析纯化 (0-20％ EtOAc/ 己 烷 )， 得到化合物 117A(4.3g， 88％ )。
[2199] 将 氯 代 - 嘧 啶 117A(144mg， 0.39mmol)、 2- 氟 -4-( 甲 磺 酰 基 ) 苯 胺 (89mg， 0.47mmol)、 XPhos(38mg， 0.080mmol) 和叔 - 丁醇钠 (56mg， 0.59mmol) 在二氧六环 (3.5mL) 中的混合物， 于密封管中加热至 110℃。16 小时后， 使反应物冷却至室温， 并滤出固体。使 滤液在真空中浓缩， 并经制备的薄层层析纯化 (50％ EtOAc/ 己烷 )， 得到化合物 367(96mg， 47％ )。M+H ＝ 521
[2202] 实施例 118
[2203] 化合物 368 的制备
[2201] 根据实施例 116 中所述的方法， 使化合物 367(96mg， 0.18mmol) 反应， 得到游离胺 118A(73mg， 96％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2205] 根据实施例 109 中所述的方法， 使游离胺 118A(35mg， 0.083mmol) 反应， 使用二氯 甲烷作为溶剂， 得到化合物 368(18mg， 43％ )。M+H ＝ 507
[2208] 实施例 119
[2209] 化合物 369 的制备
[2207] 根据实施例 116 中所述的方法， 使游离胺 32(35mg， 0.083mmol) 反应， 得到化合物 369(18mg， 41％ )。M+H ＝ 525 二氧六环
[2212] 实施例 120
[2213] 化合物 370 的制备
[2211] 使用实施例 117 中所述的方法， 使 2- 甲基吡啶 -3- 胺 (51mg， 0.47mmol) 与化合物 117A(144mg， 0.39mmol) 反应， 得到化合物 370(45mg， 26％ )。M+H ＝ 440
[2216] 实施例 121
[2217] 化合物 371 的制备
[2215] 根据实施例 116 中所述的方法， 使化合物 370(40mg， 0.09mmol) 反应， 得到游离胺 121A(20mg， 67％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2219] 根据实施例 109 中所述的方法， 使化合物 121A(20mg， 0.06mmol) 反应， 使用二氯甲 烷作为溶剂， 得到化合物 371(24mg， 96％ )。M+H ＝ 427
[2222] 实施例 122
[2223] 化合物 372 的制备
[2221] 于 0 ℃及氮气下， 将氢化锂铝 (1.0M 在 THF 中， 1.6mL) 滴加入 3-( 苄氧基 ) 环丁 烷 -1， 1- 二羧酸二乙酯 122A(280mg， 0.91mmol) 的 THF(10mL) 溶液中。使反应物升温至室 温， 并搅拌 18 小时。将反应物倾倒在冰上， 且以乙醚萃取。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并在 真空中浓缩， 得到二醇 122B(202mg， 100％ )， 其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2226] 在 -20℃ (CCl4/ 干冰 ) 下， 用 10 分钟向二醇 122B(185mg， 0.83mmol) 在无水乙腈 (8mL) 中的溶液内， 逐滴加入三氟甲烷磺酸酐 (0.29mL， 1.75mmol)， 接着加入 DIEA(0.36mL， 2.08mmol)。 将 所 形 成 的 混 合 物 搅 拌 10 分 钟， 并 用 5 分 钟 加 入 另 外 的 DIEA(0.36mL， 2.08mmol)， 接着加入氨基二苯基甲烷 (0.14mL， 0.79mmol)。 使反应物升温至室温， 然后加热 至 70℃。 2 小时后， 使溶剂在真空中浓缩。 使粗制物质经硅胶快速层析纯化 (0-20％ EtOAc/ 己烷 )， 得到化合物 122C(137mg， 47％ )。
[2227] 在氮气下， 向 MeOH(2mL) 中的化合物 122C(52mg， 0.14mmol) 内， 加入甲酸铵 (67mg， 1.1mmol)、 (Boc)2O(37mg， 0.17mmol) 和 10％ Pd/C(22mg)。使所形成的混合物回流 22 小时， 然后冷却至室温。使反应物经过硅藻土过滤， 并以 MeOH 洗涤。使滤液在真空中浓缩， 得到 粗制物质， 使其经制备的薄层层析纯化 (30％ EtOAc/ 己烷 )， 得到 Boc 保护的胺 122D(15mg， 36％ )。
[2228] 使 Boc- 保护的胺 122D(15mg， 0.05mmol) 在 MeOH(5mL) 与 10％ Pd/C(9mg) 中的混
[2225] 合物， 于 1 大气压下氢化 16 小时。使反应物经过硅藻土过滤， 以 MeOH 洗涤， 并在真空中浓 缩， 得到醇 122E(10mg， 94％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2229] 使用实施例 111 中所述的方法， 使醇 122E(10mg， 0.05mmol) 与化合物 1B(11mg， 0.05mmol) 反应， 得到化合物 372(5mg， 25％ )。M+H ＝ 413
[2231] 实施例 123
[2232] 化合物 373 的制备
[2230] 向含有化合物 524(6mg， 0.01mmol) 在二甲基甲酰胺 (0.6mL) 和水 (6μL) 中的溶 液的经氮气涤气的容器内， 加入三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (5mg， 0.005mmol)、 1， 1′ - 双 ( 二 苯基膦基 ) 二茂铁 (3mg， 0.005mmol)、 醋酸锌 (2mg， 0.01mmol)、 锌粉 (0.6mg， 0.01mmol) 和 氰化锌 (1mg， 0.01mmol)。 将所形成的反应物加热至 100℃， 并将其在此温度下搅拌 18 小时。 使反应物冷却至室温， 在真空中浓缩， 且使所形成的残留物溶于二氯甲烷中。 将有机相以饱 和氯化铵水溶液洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。使所形成的残留物于硅胶上， 使用制备的 TLC( 己烷 / 醋酸乙酯 -60/40)， 接着于硅胶上， 经第二制备的 TLC( 二氯甲烷 / 醋酸乙酯 -95/5) 纯化， 得到化合物 373(2.7mg， 56％ )， 为灰白色固体。LCMS ： 485.3(MH+).
[2235] 实施例 124
[2236] 化合物 374 的制备
[2234] 将化合物 117A(42mg， 0.12mmol)、 2- 甲基 -6-( 甲磺酰基 ) 吡啶 -3- 胺 124A(20mg， 0.11mmol)、 Pd(dba)2(4.0mg)、 BINAP(11mg， 0.02mmol) 和叔 - 丁醇钠 (19mg， 0.20mmol) 在 甲苯 (3.5mL) 中的混合物于密封管中加热至 110℃。17 小时后， 在真空中浓缩反应物， 并经 制备的薄层层析纯化 (50％丙酮 / 己烷 )， 得到化合物 374(23mg， 41％ )。M+H ＝ 517
[2239] 实施例 125
[2238] 化合物 375 的制备使用实施例 124 中所述的方法， 使 4- 氨基 -3- 氯代苯甲腈 (50mg， 0.32mmol) 与化 合物 117A(163mg， 0.44mmol) 反应， 得到化合物 375(49mg， 23％ )。M+H ＝ 484
[2243] 实施例 126
[2244] 化合物 376 的制备
[2242] 将化合物 117A(153mg， 0.41mmol)、 3- 氯 -4- 羟基苯甲腈 52(125mg， 0.82mmol) 和 K2CO3(113mg， 0.82mmol) 在 DMF(2.5mL) 中的混合物， 于高吸收下， 在微波中加热至 190℃经 40 分钟。 在真空中浓缩反应混合物。 使残留物分配于水与乙醚之间。 有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。 经制备的薄层层析纯化 (20％丙酮 / 己烷 )， 得到化合物 376(48mg， 24％ )。M+H ＝ 485
[2247] 实施例 127
[2248] 化合物 377 的制备
[2246] 使用实施例 126 中所述的方法， 使 2- 氟 -4-( 甲磺酰基 ) 酚 (156mg， 0.82mmol) 与 化合物 117A(150mg， 0.41mmol) 反应， 得到化合物 377(52mg， 24％ )。M+H ＝ 522
[2251] 实施例 128
[2252] 化合物 378 的制备
[2250] 在 氮 气 下， 向 MeOH(6mL) 中 的 化 合 物 122C(137mg， 0.37mmol) 中 加 入 甲 酸 铵 (167mg， 2.65mmol) 与 10％ Pd/C(55mg)。 使所形成的混合物回流 18 小时， 然后冷却至室温。 使反应物经过硅藻土过滤， 并用 MeOH 洗涤。使滤液在真空中浓缩， 得到粗制胺 128A(75mg， 100％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2255] 在氮气下， 向胺 128A(75mg， 0.37mmol) 的二氯甲烷 (5.5mL) 溶液中加入三乙胺 (0.15mL， 1.11mmol)。 使反应物冷却至 0℃， 并加入正 - 丙基磺酰氯 (0.08mL， 0.74mmol)。 使 反应物升温至室温并搅拌 20 小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释， 并以水洗涤数次。有机 层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。经硅胶快速层析纯化 (0-30％ EtOAc/ 己烷 )， 得 到所需化合物 128B(15mg， 13％ )。
[2254] 使苄基醚 128B(15mg， 0.05mmol) 在 MeOH(3mL) 与 10％ Pd/C(9mg) 中的混合物， 于 1 大气压下氢化 16 小时。 使反应物经过硅藻土过滤， 以 MeOH 洗涤， 并在真空中浓缩， 得到所 要的醇 128C(8mg， 75％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2257] 使 用 实 施 例 109 中 所 述 的 方 法， 使 醇 128C(8mg， 0.04mmol) 与 化 合 物 1B(9mg， 0.04mmol) 反应， 得到化合物 378(1.4mg， 8％ )。M+H ＝ 419
[2259] 实施例 129
[2260] 化合物 379 的制备
[2258] 在氮气下， 向胺 118A(31mg， 0.074mmol) 在二氯甲烷 (2mL) 中的溶液内， 加入三 乙 胺 (0.03mL， 0.2mmol)。 使 反 应 物 冷 却 至 0 ℃， 并 加 入 二 碳 酸 二 - 叔 - 戊 酯 (0.04mL， 0.2mmol)。使反应物升温至室温并搅拌 18 小时。将反应混合物以二氯甲烷稀释， 并以水洗
[2262] 涤数次。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。经制备的薄层快速层析纯化 (50％ EtOAc/ 己烷 )， 得到所要的化合物 379(25mg， 64％ )。M+H ＝ 533
[2263] 实施例 130
[2264] 化合物 380 的制备
[2265] 在氮气下， 向乙腈 (2mL) 中的 1- 羟基环丙烷羧酸乙酯 130A(250mg， 1.9mmol) 中加 入 N， N- 二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (590mg， 2.3mmol)。将反应物搅拌 5 分钟， 然后逐滴加入三 乙胺 (0.8mL， 5.8mmol)。20 小时后， 将反应物以 EtOAc 稀释， 并以饱和 NaHCO3 水溶液， 接着 以盐水洗涤。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩， 得到粗产物 130B(275mg， 53％ )， 将其无需 进一步纯化而用于下一反应。
[2267] 向 胺 118A(25mg， 0.06mmol) 的 二 氯 甲 烷 (2.5mL) 溶 液 中 加 入 三 乙 胺 (0.03mL， 0.18mmol)， 接着加入 1-((2， 5- 二氧代吡咯烷 -1- 基氧基 ) 羰基氧基 ) 环丙烷羧酸乙酯 130B(33mg， 0.12mmol) 的二氯甲烷 (1mL) 溶液。将反应物在室温及氮气下搅拌 20 小时。以 二氯甲烷稀释反应物并以水洗涤。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并在真空中浓缩。经制备的 薄层层析纯化 (50％ EtOAc/ 己烷 )， 得到化合物 380(18mg， 51％ )。M+H ＝ 577
[2269] 实施例 131
[2270] 化合物 381 的制备
[2268] 根据实施例 130 中所述的方法， 使用碳酸 2， 5- 二氧代吡咯烷 -1- 基酯 1- 甲基环丁 酯 131A(34mg， 0.15mmol)， 使胺 118A(31mg， 0.074mmol) 反应， 得到所要的化合物 381(16mg， 42％ )。M+H ＝ 535
[2273] 实施例 132
[2272] 化合物 382 的制备根据实施例 130 中所述的方法， 使用碳酸 2， 5- 二氧代吡咯烷 -1- 基酯 1- 甲基环丙 酯 132A(26mg， 0.12mmol)， 使胺 118A(25mg， 0.06mmol) 反应， 得到化合物 382(18mg， 58％ )。 M+H ＝ 519
[2277] 实施例 133
[2278] 化合物 383 的制备
[2276] 化合物 383 使用实施例 249 中所述的方法， 且通过用 2- 甲氧基乙烷磺酰氯 ( 按欧 洲专利公布号 EP 176327 中所述制备 ) 取代环丙基磺酰氯而制备。
[2281] 实施例 134
[2282] 化合物 384 的制备
[2280] 步骤 A- 化合物 134A 的合成
[2285] 将 化 合 物 270B(0.359g， 1.42mmol) 与 4， 6- 二 氯 嘧 啶 (0.150g， 1.00mmol) 和 K2CO3(0.195g， 1.41mmol) 在二氧六环 (5mL) 中合并。将所形成的反应物加热至 100℃， 并将 其在此温度下搅拌 22 小时， 然后冷却至室温， 并在真空中浓缩。将所得的残留物使用制备 的 TLC 纯化， 得到化合物 134A， 为黄色油。
[2286] 步骤 B- 化合物 384 的合成
[2287] 将化合物 134A(0.080g， 0.22mol)、 4- 氨基 -3- 氯代苯甲腈 (0.045g， 0.29mmol)、 (±)-BINAP(0.008g ， 0.01mmol) 、 Pd 2dba 3(0.0025g ， 0.004mmol) 和 NaO-tBu(0.027g ， 0.28mmol) 在甲苯 (4mL) 中合并， 且将所形成的反应物加热至 110℃， 并将其在此温度下搅 拌 20 小时。使反应混合物冷却至室温， 然后在真空中浓缩， 并将得到的残留物使用制备的 TLC 纯化， 得到化合物 384， 为黄色胶质。MS ： m/e 483， 485.
[2288] 实施例 135
[2289] 化合物 385 的制备
[2284] 根据实施例 116 第一个步骤中所述的方法， 使化合物 586 去除保护。将所形成的 盐酸盐 (0.020g， 0.047mmol) 与 DIPEA(0.033mL， 0.19mmol) 和溴化苄 (0.024g， 0.14mmol) 在二氧六环 (2mL) 中合并。将混合物加热至 90℃， 并将其在此温度下搅拌 8 小时， 然后， 使 反应混合物冷却至室温， 并在真空中浓缩。接着， 将所得的残留物使用制备的 TLC 纯化， 得 到化合物 385， 为黄色固体。MS ： rn/e 483.
[2292] 实施例 136
[2293] 化合物 386 的制备
[2291] 根据实施例 56 中所述的方法， 使化合物 271B 反应， 得到化合物 386， 为白色固体。 MS ： m/e 507.
[2296] 使用本文中所述的各种方法， 使化合物 386 去除保护， 且转化成本发明的下列化 合物 ：
[2295] 实施例 137 化合物 387 的制备在氮气下， 向叔 - 丁醇钾 (1 当量 ) 的叔 - 丁醇 (36mL) 溶液中加入 N-Boc- 降托品 酮 137A(500mg， 2.22mmol)。5 分钟后， 用 10 分钟分次加入碘化 2- 氯乙基二甲基锍 (1 当 量 )。碘化 2- 氯乙基二甲基锍根据 Tet.Lett.1984， 25 ： 5501-04 制备。在搅拌 2 小时后， 加入更多叔 - 丁醇 (36mL) 中的叔 - 丁醇钾 (1.1 当量 )， 并将反应物在室温下搅拌 16 小时。 过滤， 并在真 将反应混合物倾倒在水上， 且以 EtOAc 萃取。使合并的有机物经 MgSO4 干燥， 空中浓缩。经硅胶快速层析纯化 (0-40％ EtOAc/ 己烷 )， 得到化合物 137B(100mg， 18％ )。
[2303] 在氮气及 0℃下， 向酮 137B(100mg， 0.40mmol) 在 EtOH(28mL) 中的溶液内， 加入硼 氢化钠 (1.4 当量 )。使反应物升温至室温， 并搅拌 18 小时。用水猝灭反应， 且以二氯甲烷 萃取。有机层经 Na2SO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到粗产物 137C(100mg， 99％ )， 将其 无需进一步纯化而用于下一反应。
[2302] 根据实施例 1， 使 4- 氯 -5- 甲基 -6(2- 甲基 - 吡啶 -3- 基氧基 ) 嘧啶 1B(35mg， 0.12mmol) 与醇 137C(30mg， 0.12mmol) 反应， 然后经反相 HPLC 纯化， 得到化合物 387(17mg， 56％ )。M+H ＝ 453
[2306] 实施例 138
[2307] 化合物 388 的制备
[2305] 在 0℃及氮气下， 向化合物 387(15mg， 0.033mmol) 在二氯甲烷 (3mL) 中的溶液内， 加入 DIEA(3 当量 )， 接着加入三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯 (1.5 当量 )。使反应物升温 至室温， 并搅拌 1.5 小时。用水猝灭反应， 且以 DCM 萃取。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并浓 缩， 得到游离胺 138A(12mg， 100％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2310] 在 0℃及氮气下， 向 DCM(3mL) 中的游离胺 138A(12mg， 0.033mmol) 内， 加入 DIEA(3 当量 )， 接着加入氯代甲酸异丙酯 (2 当量 )。使反应物升温至室温， 并搅拌 2 小时。将反应 物以 DCM 稀释， 且以饱和 NH4Cl 水溶液洗涤。经制备的薄层层析纯化 (4％ MeOH/DCM)， 获得 所要的化合物 388(9mg， 64％ )。M+H ＝ 439.
[2311] 实施例 139
[2312] 化合物 389 的制备
[2309] 使用实施例 1 中所述的方法， 使醇 137B(30mg， 0.12mmol) 与 4， 6- 二氯 -5- 甲基嘧 啶 (25mg， 0.15mmol) 反应， 得到化合物 139A(155mg， 75％ )。使用实施例 36 中所述的方法， 使 4- 氨基 -3- 氯代苯甲腈 (13mg， 0.08mmol) 与化 合物 139A(30mg， 0.08mmol) 反应， 得到化合物 389(32mg， 81％ )。M+H ＝ 496
[2317] 实施例 140
[2318] 化合物 562 的制备
[2316] 于 室 温 下， 将 三 氟 醋 酸 (10mL， 20 ％， 在 DCM 中 ) 加 入 到 化 合 物 359(1.0g) 在DCM(5mL) 中的溶液内， 并将所形成的反应物搅拌 2 小时。然后， 使反应混合物在真空中浓 缩， 且使获得的残留物 (50mg) 以二氯甲烷 (3mL) 中的氯代氨基甲酸异丙酯 (0.3mL， 1.0M 在 甲苯中 ) 溶解， 并使所形成的溶液冷却至 0℃。向冷却的溶液中加入 Et3N(0.2mL)， 接着移 去冰水浴， 并将反应物于室温下再搅拌 16 小时。以饱和 NaHCO3 水溶液使反应猝灭， 以二氯 甲烷 (3x 10mL) 萃取， 且合并的有机层经 Na2SO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。将所形成的 残留物在真空中， 使用硅胶柱 (ISCO)， 以二氯甲烷中的 MeOH(NH3)(0 → 5％ ) 纯化， 得到化 合物 562(25mg)。LCMS ： 412.5
[2321] 实施例 141
[2322] 化合物 563 的制备
[2323] 使用实施例 140 中所述的方法， 且以环丙基磺酰氯代替氯代氨基甲酸异丙酯， 制 + 备化合物 563。LCMS(MH ) ＝ 430.5
[2325] 实施例 142
[2326] 化合物 392 的制备
[2324] 使用实施例 138 中所述的方法， 使化合物 389(20mg， 0.043mmol) 反应， 得到游离胺 142A(17mg， 100％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2329] 使用实施例 116 中所述的方法， 使游离胺 142A(17mg， 0.043mmol) 反应， 得到化合 物 392(13mg， 62％ )。M+H ＝ 500
[2330] 实施例 143
[2331] 化合物 143A 的制备
[2328] 向 DMSO(5mL) 中的 2- 氟 -4- 碘代苯胺 (1.0g， 4.2mmol) 中加入环丙烷亚磺酸钠盐(0.65g， 5.1mmol)、 三氟甲烷磺酸铜苯复合物 (106mg， 0.21mmol) 和 N， N′ - 二甲基乙二胺 (0.045mL， 0.42mmol)， 并将溶液在 120℃下搅拌 16 小时。使其冷却， 加入 H2O(100mL)， 加入 EtOAc(100mL)， 混合， 分离各层， 以 EtOAc 萃取水层， 使合并的有机层干燥 (MgSO4)， 过滤并浓 缩。经硅胶柱层析， 使用 (30％ EtOAc- 己烷 ) 纯化， 得到化合物 143A， 为褐色固体 (0.9g， 99％ )。
[2334] 实施例 144
[2335] 化合物 144A 的制备
[2336] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 溴 -2- 氟代苯酚代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制 备化合物 144A。
[2338] 实施例 145
[2339] 化合物 145A 的制备
[2337] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 溴 -2- 氯酚代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备化 合物 145A。
[2342] 实施例 146
[2343] 化合物 146A 的制备
[2341] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 溴 -2- 氯苯胺代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备 化合物 146A。
[2346] 实施例 147
[2347] 化合物 147A 的制备
[2345] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 溴代苯酚代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备化合 物 147A。
[2350] 实施例 148
[2349] 化合物 148A 的制备使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 碘代苯胺代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备化合 物 148A。
[2354] 实施例 149
[2355] 化合物 149A 的制备
[2353] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 溴 -2- 甲氧基苯酚代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备化合物 149A。
[2358] 实施例 150
[2359] 化合物 150A 的制备
[2357] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 溴 -2- 甲基酚代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备 化合物 150A。
[2362] 实施例 151
[2363] 化合物 151A 的制备
[2361] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 4- 溴 -2- 甲基苯胺代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制 备化合物 151A。
[2366] 实施例 152
[2367] 化合物 152A 的制备
[2365] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 3- 氨基 -6- 氯 -2- 甲基吡啶代替 4- 碘 -2- 氟 苯胺， 制备化合物 152A。
[2370] 实施例 153
[2371] 化合物 153B 的制备
[2372] 向 3- 羟基 -2- 甲基吡啶 (2.0g， 18.3mmol)、 Na2CO3(3.9g， 36.6mmol) 在 H2O(50mL) 中的溶液内， 加入 I2(4.8g， 19mmol)， 并将溶液搅拌 3 小时。 以 1N HCl 使反应物中和至 pH ～ 5。经过滤收集沉淀物， 以 H2O 冲洗， 以 1N 亚硫酸氢钠水溶液冲洗， 及在真空下干燥， 得到化 合物 153A(2.0g， 46％ )。 使用实施例 143 中所述的方法， 且以化合物 153A 代替 4- 碘 -2- 氟 苯胺， 制备化合物 153B。
[2374] 实施例 154
[2375] 化合物 154A 的制备
[2373] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 5- 羟基 -2- 溴代吡啶代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备化合物 154A。
[2378] 实施例 155
[2379] 化合物 155A 的制备
[2377] 使用实施例 143 中所述的方法， 且以 5- 氨基 -2- 碘代吡啶代替 4- 碘 -2- 氟苯胺， 制备化合物 155A。
[2382] 实施例 156
[2383] 化合物 393 的制备
[2381] 向 化 合 物 34A(300mg， 0.80mmol) 的 二 氧 六 环 (2mL) 溶 液 中 加 入 化 合 物 143A(183mg， 0.80mmol)、 Pd(OAc)2(10mg， 0.04mmol)、 二 - 叔 - 丁 基 -X-Phos(22mg，
[2385] 0.05mmol) 和 NaOt-Bu(204mg， 2.1mmol)。 将生成的反应物加热至 110℃， 并将其在此温度下 搅拌 16 小时， 然后使其冷却至室温并在真空中浓缩。将形成的残留物使用制备的薄层层析 纯化 (35％丙酮 - 己烷 )， 得到化合物 393(126mg， 30％ )。LCMS(M+H)+ ＝ 533.3
[2386] 实施例 157
[2387] 化合物 394 的制备
[2388] 于 室 温 下， 将 三 氟 醋 酸 (150μL) 加 入 到 化 合 物 393(105mg， 0.20mmol) 的 DCM(500μL) 溶液中并搅拌 3 小时。使溶液在真空中浓缩， 并在室温下， 向化合物 157A 的 形成的粗制残留物中， 加入 DMF(650μL)、 TEA(110μL， 0.8mmol) 和氯甲酸异丙酯 (55μL， 1.0M 在甲苯中， 0.4mmol) 并搅拌过夜。使溶液在真空中浓缩， 并经制备的薄层层析， 使用 + (25％丙酮 - 己烷 ) 纯化， 得到化合物 394(36mg， 35％ )。LCMS(M+H) ＝ 519.2
[2390] 实施例 158
[2391] 化合物 395 的制备
[2389] 向 化 合 物 34A(540mg， 1.5mmol) 与 化 合 物 144A(300mg， 1.4mmol) 在 DMF(4.6mL) 中的溶液内， 加入 K2CO3(230mg， 1.7mmol)， 并将溶液搅拌， 且加热至 120 ℃过夜。使反应 物冷却， 在真空中浓缩， 并经制备的薄层层析， 使用 (30 ％丙酮 - 己烷 ) 纯化， 得到化合物 + 395(234mg， 31％ )。LCMS(M+H) ＝ 534.3
[2394] 实施例 159
[2395] 化合物 396 的制备
[2393] 使用实施例 157 中所述的方法， 且以化合物 395 代替化合物 393， 制备化合物 396。LCMS(M+H)+520.3
[2398] 实施例 160
[2399] 化合物 397 的制备
[2400] 于 室 温 下， 将 三 氟 醋 酸 (285μL) 加 入 到 化 合 物 395(100mg， 0.20mmol) 的 DCM(1.5mL) 溶液中并搅拌 2 小时。使溶液在真空中浓缩， 得到化合物 160A。在室温下， 向化合物 160A 的粗制残留物中加入 DCM(1.5mL)、 TEA(105μL， 0.8mmol) 和环丙基磺酰氯 (35μL， 0.4mmol) 并搅拌 1.5 小时。 使溶液在真空中浓缩， 并经制备的薄层层析， 使用 (30％ + 丙酮 - 己烷 ) 纯化， 得到化合物 397(61mg， 57％ )。LCMS(M+H) ＝ 538.3
[2402] 实施例 161
[2403] 化合物 398 的制备
[2401] 使用实施例 1 的方法， 且以 4， 6- 二氯 -5- 甲氧基嘧啶代替 4， 6- 二氯 -5- 甲基嘧 啶， 制备化合物 161A。 使用实施例 3 的方法， 以化合物 161A 代替化合物 1B， 制备化合物 398。 + LCMS(M+H) ＝ 550.3
[2406] 实施例 162
[2407] 化合物 399 的制备
[2405] 使用实施例 158 中所述的方法， 且以化合物 145A 代替化合物 144A， 制备化合物 + 399。LCMS(M+H) ＝ 550.3
[2410] 实施例 163
[2411] 化合物 400 的制备
[2409] 使用实施例 157 中所述的方法， 且以化合物 399 代替化合物 393， 制备化合物 400。 + LCMS(M+H) ＝ 536.3
[2414] 实施例 164
[2415] 化合物 401 的制备
[2413] 使用实施例 157 中所述的方法， 且以化合物 398 代替化合物 393， 制备化合物 401。 + LCMS(M+H) ＝ 536.3
[2418] 实施例 165
[2419] 化合物 402 的制备
[2417] 使用实施例 161 中所述的方法， 以化合物 161A 代替化合物 1B， 制备化合物 402。 + LCMS(M+H) ＝ 549.3
[2422] 实施例 166
[2423] 化合物 403 的制备
[2421] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 398 代替化合物 395， 制备化合物 403。 + LCMS(M+H) ＝ 554.3
[2426] 实施例 167
[2427] 化合物 404 的制备
[2425] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 402 代替化合物 393， 制备化合物 404。 + LCMS(M+H) ＝ 535.3实施例 168 化合物 405 的制备使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 402 代替化合物 395， 制备化合物 405。 + LCMS(M+H) 553.3
[2434] 实施例 169
[2435] 化合物 406 的制备
[2433] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 145A 代替化合物 144A， 且以化合物 161A + 代替化合物 1B， 制备化合物 406。LCMS(M+H) ＝ 566.3
[2438] 实施例 170
[2439] 化合物 407 的制备
[2437] 使用实施例 156 中所述的方法， 以化合物 146A 代替化合物 144A， 制备化合物 407。 + LCMS(M+H) ＝ 549.3
[2442] 实施例 171
[2443] 化合物 408 的制备
[2441] 使用实施例 156 中所述的方法， 以化合物 146A 代替化合物 144A， 且以化合物 161A + 代替 1B， 制备化合物 408。LCMS(M+H) 565.3
[2446] 实施例 172
[2447] 化合物 409 的制备
[2445] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 399 代替化合物 395， 制备化合物 409。 + LCMS(M+H) ＝ 554.3
[2450] 实施例 173
[2451] 化合物 410 的制备
[2452] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 407 代替化合物 393， 制备化合物 410。 + LCMS(M+H) ＝ 535.3
[2454] 实施例 174
[2455] 化合物 411 的制备
[2453] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 408 代替化合物 393， 制备化合物 411。 + LCMS(M+H) ＝ 551.3
[2458] 实施例 175
[2459] 化合物 412 的制备
[2457] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 406 代替化合物 393， 制备化合物 412。 + LCMS(M+H) ＝ 552.3
[2462] 实施例 176
[2461] 化合物 413 的制备使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 147A 代替化合物 144A， 制备化合物 413。 + LCMS(M+H) ＝ 516.3
[2466] 实施例 177
[2467] 化合物 414 的制备
[2465] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 407 代替化合物 395， 制备化合物 414。 + LCMS(M+H) 553.3
[2470] 实施例 178
[2471] 化合物 415 的制备
[2469] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 413 代替化合物 395， 制备化合物 415。 + LCMS(M+H) ＝ 520.3
[2474] 实施例 179
[2475] 化合物 416 的制备
[2473] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 413 代替化合物 393， 制备化合物 416。 + LCMS(M+H) ＝ 502.3
[2478] 实施例 180
[2479] 化合物 417 的制备
[2477] 使用实施例 156 中所述的方法， 于步骤 A 中， 以化合物 148A 代替起始原料， 制备 化合物 180A。使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 180A 代替化合物 393， 制备化合物 + 417。LCMS(M+H) ＝ 501.3
[2482] 实施例 181
[2483] 化合物 418 的制备
[2481] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 180A 代替化合物 395， 制备化合物 418。LCMS(M+H)+ ＝ 519.3
[2486] 实施例 182
[2487] 化合物 419 的制备
[2488] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 149A 代替化合物 144A， 制备化合物 182A。使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 182A 代替化合物 393， 制备化合物 419。 + LCMS(M+H) ＝ 532.3
[2490] 实施例 183
[2491] 化合物 420 的制备
[2489] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 182A 代替化合物 395， 制备化合物 420。 + LCMS(M+H) ＝ 550.3
[2494] 实施例 184
[2495] 化合物 421 的制备
[2493] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 150A 代替化合物 144A， 制备化合物 184A。使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 184A 代替化合物 395， 制备化合物 421。 + LCMS(M+H) ＝ 534.3
[2498] 实施例 185
[2499] 化合物 422 的制备
[2497] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 184A 代替化合物 393， 制备化合物 422。 + LCMS(M+H) ＝ 516.3
[2502] 实施例 186
[2503] 化合物 423 的制备
[2501] 步骤 A- 化合物 186B 的合成
[2506] 使用实施例 156 步骤 A 中所述的方法， 以化合物 186A( 如 Hodgson 等， Tetrahedron 60 ： 5185(2004) 中所述制备 ) 代替作为起始原料， 制备化合物 186B。
[2507] 步骤 B- 化合物 423 的合成
[2508] 于 室 温 下， 将 碘 代 三 甲 基 硅 烷 (450μL， 3.4mmol) 加 入 到 化 合 物 186B(350mg， 1.13mmol) 在 DCM(4mL) 中的溶液内， 并将所形成的溶液在 50℃下加热 1.5 小时。使反应混 合物冷却至室温， 加入饱和 NaHCO3 溶液， 且以 DCM 萃取所形成的溶液。 干燥 (MgSO4) 有机层，
[2505] 并在真空中浓缩， 得到化合物 186C， 随后， 使用实施例 160 中所述的方法， 使其转化成化合 物 423， 以化合物 186C 代替化合物 160A， 接着通过实施例 158 中所述的方法， 以化合物 145A + 代替化合物 144A。LCMS(M+H) ＝ 552.3( 关于化合物 423).
[2509] 实施例 187
[2510] 化合物 424 的制备
[2511] 使用实施例 156 步骤 B 中所述的方法， 以化合物 151A 代替化合物 143A， 制备化合 物 187A。使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 187A 代替化合物 393， 制备化合物 424。 + LCMS(M+H) ＝ 515.3
[2513] 实施例 188
[2514] 化合物 425 的制备
[2512] 使用实施例 157 步骤 A 中所述方法， 以化合物 399 代替化合物 393， 制备化合物 188A。向 188A(67mg， 0.15mmol) 与 TEA(50μL， 0.36mmol) 的 DCM(0.7mL) 溶液中加入化合 物 188B(31mg， 0.15mmol， 按授权于 Zhu 等的 WO 05/14577 中所述制备 )， 且将形成的反应物搅拌 4 小时。 使溶液在真空中浓缩并经制备的薄层层析， 用 (20％ EtOAc-DCM) 纯化， 得到化 + 合物 425(81mg， 98％ )。LCMS(M+H) ＝ 548.3
[2517] 实施例 189
[2518] 化合物 426 的制备
[2519] 使用实施例 157 步骤 B 中所述的方法， 以化合物 186C 代替化合物 393， 制备化合物 189A。然后， 使用实施例 158 中所述的方法， 使化合物 189A 与化合物 145A 反应， 得到化合 + 物 426。LCMS(M+H) ＝ 534.3
[2521] 实施例 190
[2522] 化合物 427 的制备
[2520] 步骤 A- 化合物 190A 的合成
[2525] 向 1， 4- 脱水赤藓醇 (5.0g， 48mmol) 在 H2O(60mL) 中的溶液内， 加入 NaIO4(5.1g， 24mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。向此溶液中加入 MeCN(80mL)， 并将溶液搅拌 30 分钟。 通过过滤移除白色沉淀物， 且使滤液在真空中浓缩， 以除去 MeCN。向水层中加入 1， 3- 丙酮 二羧酸 (7.0g， 48mmol)、 苄胺 (6.1mL， 52mmol)、 浓 HCl(2.5mL)， 并将溶液于室温下搅拌 1 小 时， 且在 50 ℃下搅拌 2 小时。冷却至 0 ℃， 加入 1MNaOH 至 pH ～ 10， 且以 EtOAc 与 DCM 萃 取。干燥 (MgSO4) 有机层， 并在真空中浓缩。将残留物使用硅胶柱纯化 ( 以己烷中的 EtOAc 30％ -100％洗脱 )， 得到化合物 190A(3.2g， 29％ )。
[2526] 步骤 B- 化合物 190B 的合成
[2527] 向 化 合 物 190A(1.5g， 6.5mmol) 在 MeOH(20mL) 中 的 溶 液 中 加 入 NaBH4(320mg， 8.4mmol)， 并将溶液于室温下搅拌 10 小时。加入 H2O(100mL)， 以 EtOAc 萃取， 干燥 (MgSO4)
[2524] 有机层， 并在真空中浓缩， 得到化合物 190B(1.4g， 98％ )。
[2528] 步骤 C- 化合物 190C 的合成
[2529] 使用实施例 156 步骤 A 中所述的方法， 并使用化合物 190B 作为起始原料， 制备化 合物 190C。
[2530] 步骤 D- 化合物 427 的合成
[2531] 化合物 427 根据实施例 158 中所述的方法， 通过使化合物 190C 与化合物 145A 反 + 应而制备。LCMS(M+H) ＝ 556.3
[2532] 实施例 191
[2533] 化合物 428 的制备
[2534] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 186D 代替化合物 34A， 制备化合物 428。 + LCMS(M+H) ＝ 536.3
[2536] 实施例 192
[2537] 化合物 429 的制备
[2535] 使用实施例 157 步骤 A 中所述的方法， 且以化合物 395 代替化合物 393， 制备化合 物 192A。使用实施例 33 中所述的方法， 以化合物 37A 代替化合物 33A， 制备化合物 429。 + LCMS(M+H) ＝ 532.3
[2540] 实施例 193
[2541] 化合物 430 的制备
[2539] 使用实施例 188 中所述的方法， 且以化合物 157A 代替化合物 188A， 制备化合物 + 430。LCMS(M+H) ＝ 531.3
[2544] 实施例 194
[2545] 化合物 431 的制备
[2543] 使用实施例 188 中所述的方法， 且以化合物 194A( 按授权于 Zhu 等的 WO 05/14577 中 所 述 制 备 ) 代 替 化 合 物 188B， 且 以 化 合 物 192A 代 替 化 合 物 188A， 制 备 化 合 物 431。 + LCMS(M+H) ＝ 532.3
[2548] 实施例 195
[2549] 化合物 432 的制备
[2547] 使用实施例 188 中所述的方法， 以化合物 195A( 按授权于 Zhu 等的 WO 05/14577 中 所 述 制 备 ) 代 替 化 合 物 188B， 且 以 化 合 物 192A 代 替 化 合 物 188A， 制 备 化 合 物 432。 + LCMS(M+H) ＝ 546.3
[2552] 实施例 196
[2553] 化合物 433 的制备
[2551] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 189A 代替化合物 34A， 制备化合物 433。 + LCMS(M+H) ＝ 518.3
[2556] 实施例 197
[2557] 化合物 434 的制备
[2555] 使用实施例 156 步骤 B 中所述的方法， 且以化合物 189A 代替化合物 34A， 制备化合 + 物 434。LCMS(M+H) ＝ 517.3
[2560] 实施例 198
[2561] 化合物 435 的制备
[2559] 使用实施例 186 中所述的方法， 以化合物 198A( 如 Hodgson 等， Tetrahedron 60 ： 5185(2004) 中所述制备 ) 代替化合物 186A， 制备化合物 198C。使用实施例 160 中所述的方 法， 且以化合物 198C 代替化合物 395， 制备化合物 198D。使用实施例 158 中所述的方法， 及 + 以化合物 198D 代替化合物 34A， 制备化合物 435。LCMS(M+H) ＝ 536.3
[2564] 实施例 199
[2565] 化合物 436 的制备
[2563] 使用实施例 158 中所述的方法， 且以化合物 145A 代替化合物 144A， 及以化合物 + 198D 代替化合物 34A， 制备化合物 436。LCMS(M+H) ＝ 552.3
[2568] 实施例 200
[2569] 化合物 437 的制备
[2567] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 198C 代替化合物 394， 制备化合物 200A。 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 145A 代替化合物 144A， 且以化合物 200A 代替化合 物 34A， 制备化合物 437。LCMS(M+H)+ ＝ 534.3
[2572] 实施例 201
[2573] 化合物 438 的制备
[2571] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 200A 代替化合物 34A， 制备化合物 438。LCMS(M+H)+ ＝ 518.3
[2576] 实施例 202
[2577] 化合物 439 的制备
[2578] 使用实施例 188 中所述的方法， 以化合物 157A 代替 188A， 且以化合物 194A 代替化 + 合物 188B， 制备化合物 439。LCMS(M+H) ＝ 531.3
[2580] 实施例 203
[2581] 化合物 440 的制备
[2579] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以甲烷磺酰氯代替环丙基磺酰氯， 制备化合物 + 440。LCMS(M+H) ＝ 512.3
[2584] 实施例 204
[2585] 化合物 441 的制备
[2583] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以乙基磺酰氯代替环丙基磺酰氯， 制备化合物 + 441。LCMS(M+H) 526.3
[2588] 实施例 205
[2589] 化合物 442 的制备
[2587] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以 2- 甲基丙烷 -1- 磺酰氯代替环丙基磺酰氯， + 制备化合物 442。LCMS(M+H) ＝ 554.3
[2592] 实施例 206
[2593] 化合物 443 的制备
[2591] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以 5- 氯基噻吩 -2- 磺酰氯代替环丙基磺酰氯， + 制备化合物 443。LCMS(M+H) ＝ 614.3
[2596] 实施例 207
[2597] 化合物 444 的制备
[2595] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以新戊基氯 (neopentyl chloride) 代替环丙基 + 磺酰氯， 制备化合物 444。LCMS(M+H) ＝ 548.3
[2600] 实施例 208
[2601] 化合物 445 的制备
[2599] 步骤 A- 化合物 208A 的合成
[2604] 向 化 合 物 427(100mg， 0.18mmol) 在 EtOAc(5mL) 中 的 溶 液 内， 加 入 10 ％ Pd/ C(100mg)， 并将反应容器抽气， 且以得自气囊的 H2 再充填 (3x)。将反应物搅拌 16 小时。使 反应物经过硅藻土垫过滤， 并在真空中浓缩， 得到化合物 208A(70mg， 84％ )。
[2605] 步骤 B- 化合物 445 的合成
[2606] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 208A 代替化合物 157A， 制备化合物 445。 + LCMS(M+H) ＝ 552.3
[2607] 实施例 209
[2608] 化合物 446 的制备
[2603] 使用实施例 195 中所述的方法， 以化合物 157A 代替化合物 188A， 制备化合物 445。 + LCMS(M+H) ＝ 534.3
[2611] 实施例 210
[2610] 化合物 447 的制备使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 190C 代替化合物 34A， 制备化合物 447。 + LCMS(M+H) ＝ 540.3
[2615] 实施例 211
[2616] 化合物 448 的制备
[2614] 使用实施例 155 步骤 B 中所述的方法， 以化合物 190C 代替化合物 34A， 制备化合物 + 448。LCMS(M+H) ＝ 539.3
[2619] 实施例 212
[2620] 化合物 449 的制备
[2618] 步骤 A- 化合物 212A 的合成 使用实施例 208 步骤 A 中所述的方法， 以化合物 448 代替化合物 427， 制备化合物212A。 步骤 B- 化合物 449 的合成
[2625] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 212A 代替化合物 157A， 制备化合物 449。 + LCMS(M+H) ＝ 535.3
[2626] 实施例 213
[2627] 化合物 450 的制备
[2624] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 212A 代替化合物 160A， 且以苯甲酰氯代 + 替环丙基磺酰氯， 制备化合物 450。LCMS(M+H) ＝ 553.3
[2630] 实施例 214
[2631] 化合物 451 的制备
[2632] 使用实施例 195 中所述的方法， 以化合物 212A 代替化合物 188A， 制备化合物 451。 + LCMS(M+H) ＝ 561.3
[2634] 实施例 215
[2635] 化合物 452 的制备
[2633] 使用实施例 194 中所述的方法， 以化合物 212A 代替化合物 188A， 制备化合物 452。 + LCMS(M+H) ＝ 547.3
[2638] 实施例 216
[2639] 化合物 453 的制备
[2637] 向化合物 212A(45mg， 0.10mmol) 与 K2CO3(21mg， 0.15mmol) 在 DMF(1mL) 中的溶液 内， 加入 1- 溴 -3， 3- 二甲基丁 -2- 酮 (16μL， 0.12mmol)， 并将溶液于室温下搅拌 6 小时。 在真空中浓缩反应物， 并经制备的薄层层析， 使用 (50 ％ EtOAc- 己烷 ) 纯化， 得到化合物 + 453(23mg， 42％ )。LCMS(M+H) ＝ 547.3
[2642] 实施例 217
[2643] 化合物 454 的制备
[2641] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 406 代替化合物 395， 制备化合物 454。LCMS(M+H)+ ＝ 570.3
[2646] 实施例 218
[2647] 化合物 455 的制备
[2648] 使用实施例 160 中所述的方法， 以化合物 399 代替化合物 395， 且以 2- 甲基丙 + 烷 -1- 磺酰氯代替环丙基磺酰氯， 制备化合物 455。LCMS(M+H) ＝ 570.3
[2650] 实施例 219
[2651] 化合物 456 的制备
[2649] 使用实施例 156 中所述的方法， 且使用化合物 219A( 使用实施例 190 中所述的方 法， 以 4- 甲氧基苄胺代替苄胺制备 ) 作为起始原料， 制备化合物 456。LCMS(M+H)+ ＝ 569.3
[2654] 实施例 220
[2655] 化合物 457 的制备
[2653] 使用实施例 156 步骤 B 中所述的方法， 且以化合物 152A 代替化合物 143A， 制备化 + 合物 457。LCMS(M+H) ＝ 530.3
[2658] 实施例 221
[2659] 化合物 458 的制备
[2657] 使用实施例 156 步骤 B 中所述的方法， 且以化合物 152A 代替化合物 143A， 及以化 + 合物 161A 代替化合物 34A， 制备化合物 458。LCMS(M+H) ＝ 546.3
[2662] 实施例 222
[2663] 化合物 459 的制备
[2661] 使用实施例 157 中所述的方法， 且以化合物 458 代替化合物 393， 制备化合物 459。 + LCMS(M+H) ＝ 532.3
[2666] 实施例 223
[2667] 化合物 460 的制备
[2665] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 457 代替化合物 393， 制备化合物 460。 + LCMS(M+H) ＝ 516.3
[2670] 实施例 224
[2671] 化合物 461 的制备
[2669] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 458 代替化合物 395， 制备化合物 461。 + LCMS(M+H) ＝ 550.3
[2674] 实施例 225
[2675] 化合物 462 的制备
[2673] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 457 代替化合物 395， 制备化合物 462。 + LCMS(M+H) ＝ 534.3
[2678] 实施例 226
[2679] 化合物 463 的制备
[2677] 使用实施例 158 中所述的方法， 且以化合物 153B 代替化合物 144A， 制备化合物 + 463。LCMS(M+H) ＝ 531.3实施例 227 化合物 464 的制备使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 463 代替化合物 393， 制备化合物 464。 LCMS(M+H)+ ＝ 517.3
[2686] 实施例 228
[2687] 化合物 465 的制备
[2685] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 463 代替化合物 395， 制备化合物 465。 LCMS(M+H)+ ＝ 535.3
[2690] 实施例 229
[2691] 化合物 466 的制备
[2689] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 161A 代替化合物 34A， 且以化合物 153B + 代替化合物 144A， 制备化合物 466。LCMS(M+H) ＝ 547.3
[2694] 实施例 230
[2695] 化合物 467 的制备
[2693] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 154A 代替化合物 144A， 制备化合物 467。 + LCMS(M+H) ＝ 517.3
[2698] 实施例 231
[2699] 化合物 468 的制备
[2697] 使用实施例 158 中所述的方法， 以化合物 161A 代替化合物 34A， 且以化合物 154A + 代替化合物 144A， 制备化合物 468。LCMS(M+H) ＝ 533.3
[2702] 实施例 232
[2703] 化合物 469 的制备
[2704] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 466 代替化合物 393， 制备化合物 469。 LCMS(M+H)+ ＝ 533.3
[2706] 实施例 233
[2707] 化合物 470 的制备
[2705] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 467 代替化合物 393， 制备化合物 470。 + LCMS(M+H) ＝ 503.3
[2710] 实施例 234
[2711] 化合物 471 的制备
[2709] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 468 代替化合物 393， 制备化合物 471。 + LCMS(M+H) ＝ 519.3
[2714] 实施例 235
[2715] 化合物 472 的制备
[2713] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 466 代替化合物 395， 制备化合物 472。 + LCMS(M+H) ＝ 551.3
[2718] 实施例 236
[2719] 化合物 473 的制备
[2717] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 467 代替化合物 395， 制备化合物 473。 + LCMS(M+H) ＝ 521.3
[2722] 实施例 237
[2723] 化合物 474 的制备
[2721] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 468 代替化合物 393， 制备化合物 474。 + LCMS(M+H) ＝ 537.3
[2726] 实施例 238
[2727] 化合物 475 的制备
[2725] 使用实施例 156 步骤 B 中所述的方法， 且以化合物 155A 代替化合物 143A， 制备化 + 合物 475。LCMS(M+H) ＝ 516.3
[2730] 实施例 239
[2731] 化合物 476 的制备
[2729] 使用实施例 157 中所述的方法， 以化合物 475 代替化合物 393， 制备化合物 476。 + LCMS(M+H) ＝ 502.3
[2734] 实施例 240
[2735] 化合物 477 的制备
[2733] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 475 代替化合物 395， 制备化合物 477。 + LCMS(M+H) ＝ 520.3实施例 241 化合物 478 的制备使用实施例 156 步骤 B 中所述的方法， 以化合物 155A 代替化合物 143A， 且以化合 物 161A 代替化合物 1B， 制备化合物 241A。
[2742] 使用实施例 157 中所述的方法， 且以化合物 241A 代替化合物 393， 制备化合物 + 478。LCMS(M+H) ＝ 518.3
[2743] 实施例 242
[2744] 化合物 479 的制备
[2741] 使用实施例 160 中所述的方法， 且以化合物 463 代替化合物 395， 及以 2- 甲基丙 + 烷 -1- 磺酰氯代替环丙基磺酰氯， 制备化合物 479。LCMS(M+H) ＝ 551.3
[2747] 实施例 243
[2748] 化合物 480 的制备
[2746] 使用实施例 157 步骤 A 中所述的方法， 以化合物 463 代替化合物 393， 接着立即进 + 行实施例 194 中所述的方法， 制备化合物 480。LCMS(M+H) ＝ 529.3
[2751] 实施例 244
[2752] 化合物 481 的制备
[2750] 使用实施例 157 步骤 A 中所述的方法， 以化合物 463 代替化合物 393， 接着立即进 + 行实施例 188 中所述的方法， 制备化合物 481。LCMS(M+H) ＝ 529.3
[2755] 实施例 245
[2756] 化合物 482 的制备
[2754] 使用实施例 156 步骤 B 中所述的方法， 以化合物 190C 代替化合物 34A， 且以 2- 氯 + 基 -4- 氰基苯胺代替化合物 143A， 制备化合物 482。LCMS(M+H) ＝ 476.3
[2759] 实施例 246
[2760] 化合物 483 的制备
[2758] 使 用 实 施 例 156 步 骤 B 中 所 述 的 方 法， 以 化 合 物 190C 代 替 化 合 物 34A， 且以 + 2- 氟 -4- 甲磺酰基苯胺代替化合物 143A， 制备化合物 483。LCMS(M+H) ＝ 513.3
[2763] 实施例 247
[2764] 化合物 484 的制备
[2762] 步骤 A- 化合 247A 的合成
[2767] 在 5℃下， 向甲醇钠 ( 在甲醇中的 30％溶液 )(1.46g， 80.83mmol) 在甲醇 ( ～ 36mL) 中的冷悬浮液内， 加入甲脒盐酸盐 (1.36g， 16.84mmol)， 并搅拌 10 分钟。接着加入氟代丙 二酸二乙酯 (3.0g， 16.84mmol)， 且将所形成的反应混合物于室温下搅拌过夜。使反应混合 物在真空中浓缩， 以移去甲醇。使所获得的固体溶于冰冷水 ( ～ 100mL) 中， 并酸化至 pH ＝ 7。过滤所获得的白色沉淀物， 以水洗涤并干燥， 获得产物 247A(1.78g， 81％ )。
[2768] 步骤 B- 化合物 247B 的合成
[2769] 使化合物 247A(1.78g， 13.07mmol) 溶于甲苯 (25mL) 中， 并将三乙胺加入到其中，
[2766] 且将混合物加热至接近回流。将已溶于甲苯中的 POCl3(4mL) 慢慢加入到混合物中， 且使所 形成的混合物在 110℃下回流过夜。 将反应混合物倾倒于碎冰上， 以甲苯萃取 2 次并分离有 机层。将合并的有机层以饱和 NaHCO3 溶液， 接着以盐水洗涤。有机层经无水 MgSO4 干燥， 过 滤， 在真空中浓缩， 获得产物 247B(0.74g， 32.5％ )。
[2770] 步骤 C- 化合物 247C 的合成
[2771] 向 NaH(0.44g， 11.08mmol) 在四氢呋喃 (10mL) 中的经搅拌的溶液内， 加入 4- 氨 基 -3- 氯代苯甲腈 (0.32g， 2.08mmol) 在四氢呋喃 (15mL) 中的溶液， 并搅拌 30 分钟。30 分 钟后， 使反应混合物冷却至 0℃， 且将起始原料 247B(0.37g， 2.22mmol) 在四氢呋喃 (15mL) 中的溶液加入到其中， 并于 0℃下搅拌 30 分钟， 接着于室温下过夜。用水猝灭反应， 以醋酸 乙酯萃取 2 次。使合并的有机层以无水 Na2SO4 干燥， 过滤， 在真空中浓缩， 及使用硅胶柱层 析纯化， 使用 1％ (7N NH3 在 MeOH 中 )-99％ CH2Cl2 作为溶剂系统， 并分离产物 247C(0.3g， 48％ )。
[2772] 步骤 D- 化合物 484 的合成
[2773] 使外型 - 醇 1A(0.11g， 0.5mmol) 溶于四氢呋喃 (3mL) 中， 并将 KOBut(1mL， 1M 在 THF 中， 1mmol) 加入到其中， 接着加入已溶于四氢呋喃 (5mL) 中的起始原料 247C(0.14g， 0.5mmol)， 且使形成的混合物在 84℃下回流过夜。用水猝灭反应， 并以醋酸乙酯萃取 2 次。 过滤， 在真空中浓缩， 使用制备的 TLC 纯化， 使用 100 ％ 合并的有机层经无水 Na2SO4 干燥， CH2Cl2 作为流动相， 及分离产物 484(0.075g， 32％ )。
[2774] 实施例 248
[2775] 化合物 485 的制备
[2776] 步骤 A- 化合物 248A 的合成
[2778] 将 化 合 物 484(0.065g， 0.14mmol) 加 入 到 二 氧 六 环 中 的 4N HCl(1mL) 内， 并于 室温下搅拌一小时。使混合物在真空中浓缩， 以在真空中除去过量的酸， 获得胺盐酸盐 248A(0.05g， 96％ )。
[2779] 步骤 B- 化合物 485 的合成
[2780] 使 化 合 物 248A(0.012g， 0.03mmol) 溶 于 CH2Cl2(2mL) 中， 并 将 三 乙 胺 (0.01mL， 0.09mmol) 加入到其中并搅拌 10 分钟。接着加入氯甲酸异丙酯 (0.03mL， 0.03mmol)， 并将 形成的混合物于室温下搅拌 1 小时。用饱和氯化铵溶液猝灭反应， 且以 CH2Cl2 萃取 2 次。 合并的有机层经无水 Na2SO4 干燥， 过滤， 在真空中浓缩， 使用制备的 TLC 纯化， 使用 20％丙
[2777] 酮 -80％己烷作为流动相， 及分离产物 485(0.01g， 74.6％ )。
[2781] 实施例 249
[2782] 化合物 486 的制备
[2783] 使 化 合 物 248A(0.012g， 0.03mmol) 溶 于 CH2Cl2(2mL) 中， 将 三 乙 胺 (0.01mL， 0.09mmol) 加入到其中并搅拌 10 分钟。接着加入环丙基磺酰氯 (0.003mL， 0.03mmol)， 且 将所形成的混合物于室温下搅拌 1 小时。以饱和氯化铵溶液使反应猝灭， 并以 CH2Cl2 萃取 2 次。使合并的有机层以无水 Na2SO4 干燥， 过滤， 在真空中浓缩， 使用制备的 TLC 纯化， 使用 27％丙酮 -73％己烷， 接着以 45％ EtOAc-55％己烷， 及最后以 CH2Cl2( 含有 4 滴在 MeOH 中 的 7N NH3) 作为流动相， 并分离产物 486(0.007g， 46.7％ )。
[2784] 实施例 250 化合物 487 和 488 的制备
[2788] 步骤 A- 化合物 487 的合成 化合物 487 使用实施例 247 步骤 D 中所述的方法， 自内型 - 醇 2A 与化合物 247C 步骤 B- 化合物 488 的合成 化合物 488 使用实施例 248 中所述的方法， 自化合物 487 合成。 实施例 251 化合物 489 和 490 的制备合成。
[2790] 化合物 489 和 490 根据实施例 247 步骤 D 中所述的方法， 通过使化合物 54B 与 247C 偶合而合成。
[2796] 随后， 使化合物 489 和 490 转化成化合物 491 和 492， 所述转化通过首先根据实施 例 8 中所述的方法， 脱除其 BOC 保护基， 接着根据实施例 132 中所述的方法， 使所形成的胺 反应而实现。
[2795] 实施例 252 化合物 502 的制备
[2801] 步骤 A- 化合物 252B 的制备使化合物 252A(160mg， 0.55mmol， 根据 Brighty 等， Synlett(11)1097-1098(1996) 制备 ) 溶于甲醇 (5mL) 中， 并以 10％ Pd/C(18mg) 处理， 且于室温及氢气氛下搅拌 44 小时。 使反应混合物经过硅藻土过滤， 及以甲醇洗涤， 得到化合物 252B(83mg， 97％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2803] 步骤 B- 化合物 252C 的制备
[2804] 在氮气下， 向化合物 252B(83mg， 0.53mmol) 在 CH2Cl2(6mL) 中的溶液内， 加入三乙 胺 (0.08mL， 0.59mmol)。使反应物冷却至 0℃， 并加入 (Boc)2O(129mg， 0.59mmol)。使反应 物升温至室温并搅拌 16 小时。将反应物以 CH2Cl2 稀释， 并以水洗涤数次。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤并浓缩。使所形成的残留物于硅胶上， 使用快速柱层析纯化 (0-20％ EtOAc/ 己 烷 )， 得到化合物 252C(80mg， 53％ )。
[2805] 步骤 C- 化合物 252D 的制备
[2806] 在 室 温 下， 向 化 合 物 252C(80mg， 0.31mmol) 在 THF(8mL) 中 的 溶 液 内， 加入 LAH(1.0M， 在 THF 中， 0.3mL)。将反应物加热至回流经 18 小时， 然后倾倒在冰水上， 并以乙 醚萃取数次。有机层经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到化合物 252D(60mg， 91％ )， 将其无需进一步纯化而用于下一反应。
[2807] 步骤 D- 化合物 252E 的制备
[2808] 在 氮 气 下， 向 化 合 物 252C(60mg， 0.28mmol) 与 4， 6- 二 氯 -5- 甲 基 嘧 啶 (50mg， 0.31mmol) 在 THF(5mL) 中的混合物内， 加入 NaH(60％在油中， 48mg)。将反应物在室温下搅 使合并的有机物经 MgSO4 干 拌 5.5 小时， 然后， 以饱和氯化铵使反应猝灭， 并以 CH2Cl2 萃取。 燥， 过滤， 并在真空中浓缩。将所形成的残留物使用制备的薄层层析纯化 (30％ EtOAc/ 己 烷 )， 得到化合物 252E(69mg， 66％ )。
[2809] 步骤 E- 化合物 502 的制备
[2810] 于 0 ℃下， 将 2- 氯 -4- 氰基苯胺 (30.5mg， 0.20mmol) 加入到 NaH(60 ％在油中， 19mg) 在 THF(2mL) 中 的 混 合 物 内。 在 0 ℃ 下 搅 拌 30 分 钟 后， 加 入 化 合 物 252E(34mg， 0.10mmol)。将反应物加热至回流， 并将其在此温度下搅拌 42 小时。使反应物冷却至室温， 且以 CH2Cl2 稀释。将有机层以饱和氯化铵洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。将 所形成的残留物使用制备的薄层层析纯化 (20％丙酮 / 己烷 )， 得到化合物 502(3mg， 7％ )。
[2811] 实施例 253
[2812] 化合物 503 的制备
[2813] 将化合物 252E(29mg， 0.09mmol)、 2- 氟 -4-( 甲磺酰基 ) 苯胺 (18mg， 0.09mmol)、 Pd(dba)2(5mg)、 BINAP(9mg) 和叔 - 丁醇钠 (17mg， 0.18mmol) 在甲苯 (3mL) 中的混合物， 于 密封管中加热至 110℃经 16 小时。使反应物冷却至室温， 经过硅藻土过滤， 以 EtOAc 洗涤， 并在真空中浓缩。将所形成的残留物使用制备的薄层层析纯化 (30％丙酮 / 己烷 )， 得到化 合物 503(9.5mg， 33％ )。
[2815] 本发明的下列化合物使用上述方法， 且代替适当的反应物与试剂制备 ：
[2814] 实施例 268 化合物 524 的制备向化合物 558(24mg， 0.05mmol) 与三乙胺 (25mg， 0.25mmol) 的乙腈 (1mL) 溶液中 加入双 ( 三氟甲烷磺酰基 ) 苯胺 (54mg， 0.15mmol)， 并将所形成的反应物在室温下搅拌 20 小时。然后， 使反应混合物在真空中浓缩， 且使所形成的残留物溶于二氯甲烷中。将有机相 以饱和氯化铵水溶液洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。 将所形成的残留物于硅胶 上使用制备的 TLC 纯化 ( 二氯甲烷 / 醋酸乙酯＝ 95/5)， 并使产物经受于硅胶上的第二次制 备的 TLC ( 己烷 / 醋酸乙酯＝ 60/40)， 得到化合物 524(8mg， 26％ )， 为灰白色固体。LCMS ： + 608.3(MH ).
[2822] 实施例 255
[2823] 化合物 524 的制备
[2821] 步骤 A- 化合物 255C 的合成
[2826] 化合物 255C 使用实施例 54 中所述的方法， 由化合物 255A( 根据国际公布号 WO 2006/035303 中所述的方法制备 ) 制备。
[2827] 步骤 B- 化合物 524 的合成
[2828] 化合物 524 使用实施例 56 中所述的方法， 由化合物 255C 制备。
[2829] 下表列出本发明的化合物， 其使用上述方法， 且代替适当的反应物与试剂制备。
[2825] 实施例 256 化合物 539 的制备步骤 A- 化合物 256A 的合成
[2836] 于 65℃下， 用 1 小时的时间， 将二氢 -2H- 噻喃 -4(3H)- 酮 (4.65g， 40.0mmol)、 苄 胺 (9.2mL， 84mmol) 和醋酸 (4.56mL， 80.0mmol) 在无水甲醇 (150mL) 中的溶液加入到粗颗 粒多聚甲醛 (5.32g， 177mmol) 在无水甲醇 (150mL) 中的悬浮液内。加入另一份多聚甲醛 (5.32g， 177mmol)， 并将混合物在 65℃下搅拌 1 小时。于冷却后， 加入水 (300mL) 与 1NNaOH 溶液 (80mL)， 且以乙醚 (3x 600mL) 萃取水相。合并的有机层经 MgSO4 干燥， 及在真空中蒸 发溶剂。 使残留物在硅胶上经快速层析纯化 (0％至 20％醋酸乙酯 / 正 - 己烷 )， 得到 256A， 为油状物 (5.0g， 51％ )。
[2837] 步骤 B- 化合物 256B 的合成
[2838] 化合物 256B 使用实施例 50 步骤 A 中所述的方法， 由化合物 256A 制备。
[2839] 步骤 C- 化合物 256C 的合成
[2840] 在 0 ℃ 及 搅 拌 下， 向 256B(3.0g) 在 二 氯 甲 烷 (60mL) 中 的 溶 液 内， 加入 m-CPBA(2.6g)， 且将混合物在相同温度下搅拌 2 小时。将反应混合物以 1N NaOH 溶液与盐 水洗涤， 以 MgSO4 干燥并浓缩。在室温下， 经 2 小时向残留物、 MeOH(20mL) 和 THF(40mL) 的 混合物中加入 1NNaOH(24mL)。 将反应物以 EtOAc 稀释， 以 1N HCl 与盐水洗涤， 干燥并浓缩。 使残留物在硅胶上经快速层析纯化 (0％至 80％醋酸乙酯 / 正 - 己烷 )， 得到 256C， 为泡沫 物 (0.42g， 12％ )。
[2841] 步骤 D- 化合物 539 的合成
[2842] 化合物 539 使用实施例 54 中所述的方法， 由化合物 256C 制备。
[2843] 下表列出本发明的化合物， 其使用上述方法， 且代替适当的反应物与试剂制备。
[2835] 实施例 257 化合物 544 的制备使用实施例 34 步骤 A 中所述的方法， 以化合物 219A 代替化合物 1A， 且使用实施例 156 中所述的方法， 以 2- 氟 -4- 甲磺酰基苯胺代替化合物 143A， 制备化合物 544。 LCMS(M+H)+ ＝ 543.3
[2849] 实施例 258
[2850] 化合物 545 的制备
[2848] 使用实施例 34 步骤 A 中所述的方法， 以化合物 219A 代替化合物 1A， 且使用实施例 158 中所述的方法， 以 2- 氟 -4- 甲磺酰基苯酚代替 4-( 环丙基磺酰基 )-2- 氟代苯酚， 制备
[2852] 化合物 545。LCMS(M+H)+ ＝ 544.3
[2853] 实施例 259
[2854] 化合物 546 的制备
[2855] 使用实施例 158 中所述的方法， 以 2- 氟 -4- 甲磺酰基苯酚代替 4-( 环丙基磺酰 基 )-2- 氟代苯酚， 且使用实施例 160 中所述的方法， 制备化合物 546。 LCMS(M+H)+ ＝ 512.1.
[2857] 实施例 260
[2858] 化合物 547 的制备
[2856] 根据实施例 75 步骤 A， 使化合物 260A 去除保护， 且将所形成的胺盐酸盐 (0.080g， 0.20mmol) 与 2- 氯 -5- 乙基嘧啶 (0.072mL， 0.59mmol) 和 DIPEA(0.21mL， 1.2mmol) 在二氧 六环 (3mL) 中合并。将反应物在密封管中， 于 110℃下加热 72 小时， 然后在真空中浓缩， 及 使用制备的 TLC 纯化， 得到化合物 547， 为白色固体。MS ： m/e 476， 478.
[2861] 实施例 261
[2862] 化合物 548 的制备
[2860] 使用实施例 75 中所述的方法， 使化合物 215 与化合物 317C 反应， 得到化合物 548， 为白色胶质。MS ： m/e 507.
[2865] 以类似方式， 使适当 Boc 衍生物转化成本发明的下列化合物 ：
[2864] 实施例 262 化合物 552-553 的制备步骤 A- 化合物 552 的合成
[2871] 根据实施例 75 步骤 A， 使化合物 215 去除保护， 且将 CH2Cl2(2mL) 中的所形成胺 0.54mmol)， 接着以 BrCN(3.0M 在 CH2Cl2 中， 盐酸盐 (0.060g， 0.13mmol) 以 Et3N(0.073mL， 0.087mL， 0.26mmol) 处理。在搅拌 4 小时后， 使反应混合物在真空中浓缩， 得到化合物 552， 将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
[2872] 步骤 B- 化合物 553 的合成
[2873] 使化合物 552 溶于 THF(3mL) 中， 并以异丁酰胺肟 (0.040g， 0.39mmol)， 接着以 ZnCl2(0.017g， 0.13mmol) 处理。将反应物在室温下搅拌 30 分钟， 然后加热至 40℃， 且将其 在此温度下搅拌 30 分钟。接着加入浓 HCl(0.30mL)， 并将所形成的反应物加热至回流， 且 将其在此温度下搅拌 2 小时， 然后使其冷却至室温， 并分配于醋酸乙酯与 1N NaOH 水溶液之 间。使有机相干燥 (MgSO4)， 过滤， 并在真空中浓缩， 并将所得的残留物使用制备的 TLC 纯化 (30％丙酮 / 己烷 )， 得到化合物 553， 为白色固体 MS ： m/e 533.
[2870] 实施例 263 化合物 554 的制备根据实施例 75 中所述的方法， 使化合物 215 与氯代巯基甲酸叔 - 丁酯反应， 得到 化合物 554， 为白色固体， MS ： m/e 539.
[2878] 以类似方式， 使适当 Boc 衍生物转化成本发明的下列化合物 ：
[2877] 实施例 264 化合物 558 的制备将化合物 264A(97mg， 0.2mmol， 使用实施例 34 与 36 中所述的方法， 自 66A 开始制 备 ) 与碘化锂 (420mg， 3.2mmol) 在邻 - 甲基吡啶 (2mL) 中的溶液， 于高吸光率下， 在设定于 固定保持时间下的微波反应器中， 于 200℃的温度下加热十分钟。然后， 在真空中浓缩反应 物， 使所形成的残留物溶于二氯甲烷中， 并将有机相以 10％ HCl 水溶液洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩， 得到化合物 558(86mg， 90％ )， 为褐色固体， 其无需进一步纯化而使 + 用。LCMS ： 476.3(MH ).
[2884] 实施例 265 化合物 559 的制备向化合物 558(21mg， 0.044mmol) 与 2- 溴乙基甲基醚 (12mg， 0.088mmol) 的二甲基 甲酰胺 (1mL) 溶液中加入碳酸钾 (24mg， 0.176mmol)， 并将所形成的反应物在室温下搅拌 60 小时。然后， 在真空中浓缩反应混合物， 且使所形成的残留物溶于二氯甲烷中。将有机溶液 以饱和氯化铵水溶液洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。将所形成的残留物于硅 胶上， 使用制备的 TLC 纯化 ( 二氯甲烷 / 醋酸乙酯＝ 95/5)， 得到化合物 559(14mg， 95％ )， + 为灰白色固体。LCMS ： 534.3(MH ).
[2889] 实施例 266
[2890] 化合物 560 的制备
[2888] 向化合物 558(24mg， 0.05mmol) 与 2- 溴代乙氧基叔 - 丁基二甲基硅烷 (36mg， 0.15mmol) 在二甲基甲酰胺 (1mL) 中的溶液内， 加入碳酸钾 (90mg， 0.65mmol)， 并将形成的 反应物在室温下搅拌 20 小时。然后在真空中浓缩反应混合物， 且使所形成的残留物溶于二 氯甲烷中。 将有机溶液以饱和氯化铵水溶液洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤， 并在真空中浓缩。 将 所形成的残留物于硅胶上， 使用制备的 TLC 纯化 ( 二氯甲烷 / 醋酸乙酯＝ 95/5)， 得到化合 + 物 560(14mg， 44％ )， 为灰白色固体。LCMS ： 634.3(MH ).
[2893] 实施例 267
[2894] 化合物 561 的制备
[2892] 在室温下， 向氟化四丁基铵在 THF 中的 1M 溶液 (1mL) 中加入化合物 560(12mg， 0.019mmol)。将所形成的反应物在室温下搅拌 16 小时， 然后使其在真空中浓缩， 并使形成 的残留物溶于二氯甲烷中。将有机溶液以饱和氯化铵水溶液洗涤， 经 MgSO4 干燥， 过滤并 在真空中浓缩。将形成的残留物于硅胶上使用制备的 TLC 纯化 ( 二氯甲烷 / 醋酸乙酯＝ 80/20)， 得到化合物 561(9mg， 91％ )， 为白色固体。LCMS ： 520.3(MH+).
[2897] 实施例 268
[2898] 化合物 268A 的制备
[2899] 根据实施例 72 中所述的方法， 使 4-( 三氟甲基磺酰基 ) 苯胺氯化。萃取处理 ( 己 烷 ) 提供化合物 268A， 为黄色固体。
[2901] 实施例 269A
[2902] 化合物 269A 的制备
[2900] 将 2- 氟 -4- 碘代苯胺 (3.00g， 12.7mmol)、 6- 甲基哒嗪 -2- 酮 (1.74g， 15.8mmol)、 8- 羟 基 喹 啉 (0.276g， 1.9mmol)、 CuI(0.362g， 1.9mmol) 和 K2CO3(1.92g， 13.9mmol) 在 DMSO(12mL) 中合并， 且将所形成的反应物加热至 130℃， 并将其在此温度下搅拌 20 小时。 使 反应混合物冷却至室温， 然后以 EtOAc 与水稀释。将炭加入到所形成的溶液中， 及过滤混合 物。 将滤液转移至分液漏斗， 并收集有机相， 且以盐水洗涤， 干燥 (MgSO4)， 过滤， 并在真空中 浓缩。使所形成的残留物于硅胶上， 使用快速柱层析纯化， 得到化合物 269A， 为黄色固体。
[2905] 实施例 270
[2906] 化合物 270B 的制备
[2904] 步骤 A- 化合物 270A 的合成
[2909] 将 Boc- 降托品酮 (2.00g， 8.9mmol) 与甲苯磺酰基异腈 (11.6mmol) 在 1， 2- 二甲 氧基乙烷 (30mL) 与乙醇 (1.0mL) 中合并， 且使所形成的溶液冷却至 0℃。于已冷却的溶液 中， 分次加入叔 - 丁醇钾 (2.39g， 2.13mmol)， 同时保持反应温度低于 10℃。于加入完成后， 将混合物搅拌 1 小时， 然后除去冷浴， 并将反应物再搅拌 90 小时。接着过滤反应混合物， 及 将已收集的固体以醋酸乙酯洗涤。使合并的滤液在真空中浓缩， 得到化合物 270A， 为黄色 油。
[2908] 步骤 B- 化合物 270B 的合成
[2911] 使化合物 270A(0.88g， 3.7mmol) 溶于 MeOH(5mL) 与 MeOH 中的 2.0M MeNH2(20mL) 的混合物内， 并于所形成的溶液中， 加入 10％ Pd/C。使混合物于 50psi 下氢化 120 小时， 然 后经过硅藻土的短柱过滤。使滤液在真空中浓缩， 得到化合物 270B， 为白色固体， 其无需进 一步纯化而使用。
[2912] 实施例 271
[2913] 化合物 271B 的制备
[2914] 根据实施例 61 中所述的方法， 使化合物 271A 反应， 通过于硅胶上快速层析纯化 后， 得到化合物 271B， 为黄色油。
[2916] 实施例 272
[2917] 化合物 272A 的制备
[2915] 根据实施例 72 中所述的方法， 使 4- 氨基 -3- 氟代苯甲腈氯化， 且以醋酸代替 DMF 作为溶剂， 得到化合物 272A， 为灰白色固体。
[2920] 实施例 273
[2921] 化合物 273C 的制备
[2919] 步骤 A- 化合物 273A 的合成
[2924] 使 溴 代 环 丙 烷 (2.50g， 20.8mmol)、 苄 醇 (4.50g， 41.7mmol) 和 NaO-tBu(4.00g， 41.7mmol) 溶于二氧六环 (20mL) 中， 并将所形成的反应物加热至 100℃， 且将其在此温度下 搅拌 3 小时。然后， 使反应混合物冷却至室温， 并在真空中浓缩， 并将所得的残留物于硅胶 上， 使用快速柱层析纯化 (0-20％ CH2Cl2/ 己烷 )， 得到化合物 273A， 为油状物。
[2925] 步骤 B- 化合物 273B 的合成
[2926] 向化合物 273A(0.60g， 4.1mmol) 在醋酸乙酯 (5mL) 中的溶液内， 加入 10 ％ Pd/ C(0.30g)。使混合物于 50psi 下氢化 70 小时， 然后过滤， 并将已收集的催化剂以 MeCN(2x 10mL) 洗涤。接着， 将含有化合物 273B 的滤液使用于下一步骤。
[2927] 步骤 C- 化合物 273C 的合成
[2923] 向得自步骤 B 的含有化合物 273B 的溶液中， 加入二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (2.11g， 8.2mmol) 与 Et3N(2.4mL， 17mmol)， 并将所形成的反应物于室温下搅拌 3 小时。然后， 使反 应混合物分配于醋酸乙酯与饱和 NaHCO3 水溶液之间。使有机相干燥 (MgSO4)， 过滤， 并在真 空中浓缩， 得到化合物 273C， 为黄色油。
[2929] 实施例 274
[2930] cAMP 测定
[2931] 本发明的示例性化合物激活 GPR119 及刺激 cAMP 水平增加的能力使用 LANCE TM cAMP 试剂盒 (Perkin Elmer) 测定。使表达人 GPR119 的 HEK293 细胞在培养烧瓶中， 于 37℃ /5％ CO2 下， 在含有 10％牛胎儿血清、 100U/mL 青霉素 / 链霉素及 0.5mg/mL 基因霉素 的 DMEM 中维持。将培养基改变成 Optimem， 并将细胞在 37℃ /5％ CO2 下培养过夜。然后， 将 Optimem 吸出， 并使用室温 Hank 氏平衡的盐水溶液 (HBSS) 自烧瓶移出细胞。使用离心 分离 (1300rpm， 7 分钟， 室温 ) 使细胞粒化， 接着以 2.5x 106 个细胞 /mL， 再悬浮于刺激缓冲 液 (HBSS、 0.1％ BSA、 5mM HEPES、 15μMRO-20) 中。然后， 将 Alexa Fluor 647- 抗 cAMP 抗体 (1 ∶ 100) 加入到细胞悬浮液中， 并培养 30 分钟。接着， 将含有 2％ DMSO 的刺激缓冲液中 的代表性双环杂环衍生物 (6μL， 在 2X 浓度下 ) 加入到白色 384 孔 Matrix 板中。加入细胞 悬浮液混合物 (6μL) 至各孔中， 且与双环杂环衍生物一起培养 30 分钟。cAMP 标准曲线也 在各测定中， 根据试剂盒方案产生。将刺激缓冲液 (6μL) 中的标准浓度的 cAMP 加入到白 色 384 孔板中。接着， 加入 6μL1 ∶ 100 抗 -cAMP 抗体至各孔中。在 30 分钟培养期后， 加 并在室温下培养 2-3 小时。荧光 入 12μL 检测混合物 ( 被包含在试剂盒中 ) 至所有孔中， 在板上使用 Envision 仪器检测。cAMP 于各孔中的含量从 cAMP 标准曲线经外推法确定。
[2932] 使用此项测定， 计算本发明的各种示例性双环杂环衍生物的 EC50 值并在从约 1nM 至约 20μM 范围内。
[2933] 实施例 275
[2934] 本发明化合物在口服葡萄糖耐量试验中的作用
[2935] 使雄性 C57Bl/6NCrl 小鼠 (6-8 周龄 ) 禁食过夜， 且通过口腔管饲法 (n ＝ 8 只小 鼠 / 组 ) 随机地给予或者溶媒 (20％羟丙基 -β- 环糊精 ) 或者本发明的代表性化合物 ( 以 3、 10 或 30mg/kg)。给药后 30 分钟， 将葡萄糖给予动物 (3g/kg 口服 )。血糖在给予待测 化合物与葡萄糖之前， 及在葡萄糖给予后 20 分钟， 使用手握式葡萄糖测定仪 (glucometer) (AscensiaElite， Bayer) 测量。
[2936] 使用该方案， 测量本发明的各种双环杂环衍生物的作用， 且显示本发明的双环杂 环衍生物有效降低葡萄糖激发 (glucose challenge) 后的血糖水平。
[2937] 实施例 276
[2938] 本发明化合物在糖尿病动物模型中的作用
[2939] 四周龄雄性 C57Bl/6NCrl 小鼠可按先前所述用以产生 2 型糖尿病的非基因模型 ( 新陈代谢作用 47(6) ： 663-668， 1998)。简言之， 通过高脂肪喂食 ( 千卡的 60％作为脂肪 ) 使得小鼠产生胰岛素抗性， 然后使用低剂量的链脲佐菌素 (100mg/kg， 腹膜腔内 ) 诱发高血 糖。于链脲佐菌素给予后八周， 将糖尿病小鼠置于接受下列治疗的 4 组 (n ＝ 13/gp) 的一 组中 ： 溶媒 (20％羟丙基 -β- 环糊精， 口服 )、 待测试的化合物 (30mg/kg， 口服 )、 格列甲嗪 (glipizide)(20mg/kg， 口服 ) 或毒蜥唾液 (exendin)-4(10ug/kg， 腹膜腔内 )。使小鼠每日给药一次， 历经 13 个连续天， 且每日使用例如手握式葡萄糖测量仪测量血糖水平， 以测定 待测化合物对糖尿病动物的葡萄糖水平的作用。
[2940] 双环杂环衍生物的用途
[2941] 双环杂环衍生物可用于人类与兽医医药中， 以在患者中治疗或预防病症。根据本 发明， 双环杂环衍生物可被给予需要治疗或预防病症的患者。
[2942] 肥胖与肥胖相关病症的治疗
[2943] 双环杂环衍生物也可用于治疗肥胖或肥胖相关病症。
[2944] 因此， 在一实施方案中， 本发明提供在患者中治疗肥胖或肥胖相关病症的方法， 其 中此方法包括给予患者有效量的一或多种双环杂环衍生物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂 合物、 酯、 前体药物或立体异构体。
[2945] 糖尿病的治疗
[2946] 双环杂环衍生物可在患者中用于治疗糖尿病。 因此， 在一实施方案中， 本发明提供 一种在患者中治疗糖尿病的方法， 其包括给予患者有效量的一或多种双环杂环衍生物。
[2947] 可使用双环杂环衍生物治疗或预防的糖尿病的实例包括但不限于 I 型糖尿病 ( 胰 岛素依赖性糖尿病 )、 II 型糖尿病 ( 非胰岛素依赖性糖尿病 )、 妊娠糖尿病、 自身免疫性糖 尿病、 胰岛素病 (insulinopathies)、 自发性 I 型糖尿病 (1b 型 )、 成人中的潜伏性自身免疫 糖尿病、 早期发病的 2 型糖尿病 (EOD)、 青年发病的非典型糖尿病 (YOAD)、 年轻人的成熟期 发生的糖尿病 (MODY)、 营养不良相关的糖尿病、 由于胰疾病所致的糖尿病、 与其它内分泌疾 病 ( 例如库欣氏 (Cushing’ s) 综合征、 肢端肥大症、 嗜铬细胞瘤、 高血糖素瘤、 原发性醛甾酮 过多症或生长激素释放抑制因子瘤 ) 有关的糖尿病、 A 型胰岛素抗性综合征、 B 型胰岛素抗 性综合征、 脂肪萎缩性糖尿病 (lipatrophic diabetes)、 因 β- 细胞毒素所致的糖尿病及 因药物疗法所致的糖尿病 ( 例如因抗精神病药所致的糖尿病 )。
[2948] 在一实施方案中， 糖尿病为 I 型糖尿病。
[2949] 在另一实施方案中， 糖尿病为 II 型糖尿病。
[2950] 糖尿病并发症的治疗
[2951] 双环杂环衍生物也可在患者中用于治疗糖尿病并发症。 因此， 在一实施方案中， 本 发明提供一种在患者中治疗糖尿病并发症的方法， 其包括给予患者有效量的一或多种双环 杂环衍生物。
[2952] 可使用双环杂环衍生物治疗或预防的糖尿病并发症的实例包括但不限于糖尿病 性白内障、 青光眼、 视网膜病、 神经病 (aneuropathy)( 例如糖尿病性神经病、 多神经病、 单 神经病、 自主神经病、 微量白蛋白尿 (microaluminuria) 及进行性糖尿病性神经病 )、 肾病、 脚的坏疽、 免疫复征脉管炎、 系统性红斑狼疮 (SLE)、 动脉粥样硬化性冠状动脉病、 末梢动脉 病、 非酮性高血糖 - 高渗透性昏迷、 脚部溃疡、 关节问题、 皮肤或粘膜并发症 ( 例如感染、 胫 骨斑 (shin spot)、 念珠菌感染或细胞坏死性脂性糖尿病肥胖症 )、 高脂血症、 白内障、 高血 压、 胰岛素抗性的综合征、 冠状动脉病、 真菌感染、 细菌感染及心肌病。
[2953] 代谢紊乱的治疗
[2954] 双环杂环衍生物也可用于治疗代谢紊乱。 可治疗的代谢紊乱的实例包括但不限于 代谢综合征 ( 也称为″ X 综合征″ )、 受损的葡萄糖耐量、 受损的禁食葡萄糖、 高胆固醇血 症、 高脂血症、 高甘油三酯血症、 低 HDL 含量、 高血压、 苯丙酮酸尿症、 餐后脂血症、 糖原储存疾病、 高歇氏病、 泰 - 萨氏病、 尼 - 皮病、 酮症及酸毒症。
[2955] 因此， 在一实施方案中， 本发明提供在患者中治疗代谢紊乱的方法， 其中此方法包 括给予患者有效量的一或多种双环杂环衍生物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前 体药物或立体异构体。
[2956] 在一实施方案中， 代谢紊乱为高胆固醇血症。
[2957] 在另一实施方案中， 代谢紊乱为高脂血症。
[2958] 在另一实施方案中， 代谢紊乱为高甘油三酯血症。
[2959] 在再一个实施方案中， 代谢紊乱为代谢综合征。
[2960] 在还一个实施方案中， 代谢紊乱为低 HDL 水平。
[2961] 治疗心血管疾病的方法
[2962] 双环杂环衍生物可在患者中用于治疗或预防心血管疾病。
[2963] 因此， 在一实施方案中， 本发明提供一种在患者中治疗心血管疾病的方法， 其包括 给予患者有效量的一或多种双环杂环衍生物。
[2964] 可使用本发明方法治疗或预防的心血管疾病的说明性实例包括但不限于动脉粥 样硬化、 充血性心衰竭、 心律不齐、 心肌梗塞、 心房纤维颤动、 心房扑动、 循环性休克、 左心室 肥大、 心室搏动过速、 上心室心搏过速、 冠状动脉病、 感染性心内膜炎、 非感染性心内膜炎、 心肌病、 末梢动脉疾病、 雷诺氏现象、 深静脉血栓形成、 主动脉狭窄、 僧帽瓣狭窄、 肺狭窄及 三尖瓣狭窄。
[2965] 在一实施方案中， 心血管疾病为动脉粥样硬化。
[2966] 在另一实施方案中， 心血管疾病为充血性心衰竭。
[2967] 在另一实施方案中， 心血管疾病为冠状动脉病。
[2968] 组合疗法
[2969] 在一实施方案中， 本发明提供在患者中治疗病症的方法， 该方法包括给予患者一 或多种双环杂环衍生物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 及 至少一种不为双环杂环衍生物的其它治疗剂， 其中所给予的量一起有效治疗或预防病症。
[2970] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的其它治疗剂的非限制性实例， 包括抗肥 胖药、 抗糖尿病药、 可用于治疗代谢综合征的任何药物、 可用于治疗心血管疾病的任何药 物、 胆固醇生物合成抑制剂、 胆固醇吸收抑制剂、 胆汁酸多价螯合剂、 普罗布可衍生物、 IBAT 抑制剂、 烟酸受体 （NAR) 激动剂、 ACAT 抑制剂、 胆固醇基酯转移蛋白 (CETP) 抑制剂、 低密度 脂蛋白 (LDL) 活化剂、 鱼油、 水溶性纤维、 植物固醇、 植物甾醇、 植物甾醇的脂肪酸酯类或两 种或多种这些其它治疗剂的任何组合。
[2971] 可用于本发明方法中以治疗病症的抗肥胖药的非限制性实例， 包括 CB1 拮抗剂或 反向激动剂， 例如利莫那班、 神经肽 Y 拮抗剂、 MCR4 激动剂、 MCH 受体拮抗剂、 组织胺 H3 受体 拮抗剂或反向激动剂、 代谢速率增强剂、 营养素吸收抑制剂、 来普汀、 食欲抑制剂及脂肪酶 抑制剂。
[2972] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的食欲抑制剂的非限制性实例， 包括类 大麻素受体 1(CB1）拮抗剂或反向激动剂 ( 例如利莫那班 ) ； 神经肽 Y(NPY1、 NPY2、 NPY4 及 NPY5) 拮抗剂 ； 代谢型谷氨酸亚型 5 受体 (mGluR5) 拮抗剂 ( 例如 2- 甲基 -6-( 苯基 乙炔基 )- 吡啶与 3[(2- 甲基 -1， 4- 噻唑 -4- 基 ) 乙炔基 ] 吡啶 ) ； 黑色素聚集激素受体 (MCH1R 与 MCH2R) 拮抗剂 ； 黑皮质素受体激动剂 ( 例如美拉诺坦 (Melanotan)-II 与 Mc4r 激动剂 ) ； 血清素摄取抑制剂 ( 例如右芬氟拉明与氟西汀 ) ； 血清素 (5HT) 转运抑制 剂 ( 例如帕罗西汀、 氟西汀、 芬氟拉明、 氟伏沙明、 舍曲林 (Sertaline) 和丙咪嗪 ) ； 去甲肾 上腺素 (NE) 转运蛋白抑制剂 ( 例如去郁敏 (desipramine)、 他舒普仑和诺米芬辛 ) ； 脑肠 肽 (ghrelin) 拮抗剂 ； 来普汀或其衍生物 ； 类阿片 (opioid) 拮抗剂 ( 例如纳美芬、 3- 甲氧 基纳曲酮、 纳洛酮和纳曲酮 (nalterxone)) ； 阿立新拮抗剂 ； 铃蟾肽受体亚型 3(BRS3) 激动 剂； 缩胆囊肽 -A(CCK-A) 激动剂 ； 睫状神经营养因子 (CNTF) 或其衍生物 ( 例如布他滨地 (butabindide) 与阿索开 (axokine)) ； 单胺再摄取抑制剂 ( 例如西布曲明 ) ； 胰高血糖素样 肽 1(GLP-1) 激动剂 ； 托吡酯 ； 和植物药 (phytopharm) 化合物 57。
[2973] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的代谢速率增强剂的非限制性实例， 包 括乙酰基 -CoA 羧化酶 -2(ACC2) 抑制剂 ； β 肾上腺素能受体 3(β3) 激动剂 ； 二酰基甘油 酰基转移酶抑制剂 (DGAT1 与 DGAT2) ； 脂肪酸合酶 (FAS) 抑制剂 ( 例如浅蓝菌素 ) ； 磷酸 二酯酶 (PDE) 抑制剂 ( 例如茶碱、 己酮可可碱、 札普司特、 西地那非、 氨利酮、 米力农、 西洛 酰胺 (cilostamide)、 咯利普兰和西洛司特 ) ； 甲状腺激素 β 激动剂 ； 解偶联蛋白激活剂 (UCP-1、 2 或 3)( 例如植烷酸、 4-[(E)-2-(5， 6， 7， 8- 四甲基 -2- 萘基 )-1- 丙烯基 ] 苯甲酸 及视黄酸 ) ； 酰基 - 雌激素 ( 例如油酰基 - 雌酮 ) ； 糖皮质激素拮抗剂 ； 11-β 羟基类固醇脱 氢酶 1 型 (11βHSD-1) 抑制剂 ； 黑皮质素 -3 受体 (Mc3r) 激动剂 ； 和硬脂酰基 -CoA 去饱和 酶 -1(SCD-1) 化合物。
[2974] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的营养素吸收抑制剂的非限制 性 实 例， 包 括 脂 肪 酶 抑 制 剂 ( 例 如 奥 利 司 他、 利 普 司 他 汀 (lipstatin)、 奥利司他 (tetrahydrolipstatin)、 茶 皂 素 (teasaponin) 和 磷 酸 二 乙 基 甲 氧 基 香 豆 素 基 酯 (diethylumbelliferyl phosphate)) ； 脂肪酸转运蛋白抑制剂 ； 二羧酸盐转运蛋白抑制剂 ； 葡萄糖转运蛋白抑制剂 ； 和磷酸盐转运蛋白抑制剂。
[2975] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的胆固醇生物合成抑制剂的非限制性实 例， 包括 HMG-CoA 还原酶抑制剂、 角鲨烯合酶抑制剂、 角鲨烯环氧化酶抑制剂及其混合物。
[2976] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的胆固醇吸收抑制剂的非限制性实例， 包 括依泽替米贝。在一实施方案中， 胆固醇吸收抑制剂为依泽替米贝。
[2977] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的 HMG-CoA 还原酶抑制剂， 包括但不限 于他汀类药物， 例如洛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 辛伐他汀、 阿托伐他汀、 西立伐他汀、 CI-981、 瑞苏伐他汀 (resuvastatin)、 利伐他汀、 匹伐他汀、 罗苏伐他汀或 L-659， 699((E， E)-11-[3 ′ R-( 羟基 - 甲基 )-4 ′ - 氧代 -2 ′ R- 氧杂环丁烷基 ]-3， 5， 7R- 三甲基 -2， 4- 十一碳二烯酸 )。
[2978] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的角鲨烯合成抑制剂， 包括但不限于角鲨 烯合成酶抑制剂 ； 角鲨烯他汀 1 ； 和角鲨烯环氧酶抑制剂， 例如 NB-598((E)-N- 乙基 -N-(6， 6- 二甲基 -2- 庚烯 -4- 炔基 )-3-[(3， 3′ - 联噻吩 -5- 基 ) 甲氧基 ] 苯 - 甲胺盐酸盐 )。
[2979] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的胆汁酸多价螯合剂， 包括但不限于 考来烯胺 ( 苯乙烯 - 二乙烯基苯共聚物， 含有能够结合胆汁酸的季铵阳离子基团， 例如 或 考来烯胺， 其可得自 Bristol-Myers Squibb)、 片剂， 其可得考来替泊 ( 二乙烯三胺和 1- 氯 -2， 3- 环氧丙烷的共聚物， 例如自 Pharmacia)、 考来维仑盐酸盐 ( 例如片剂 ( 与环氧氯丙烷交联， 且用 1- 溴代癸烷和 (6- 溴代己基 )- 三甲基溴化铵烷基化的聚 ( 烯丙基胺盐酸盐 ))， 其可得自 Sankyo)， 水溶性衍生物， 例如 3， 3-ioene、 N-( 环烷基 ) 烷基胺和聚氨葡糖、 不溶性季化聚苯乙烯、 皂 苷及其混合物。适当的无机胆固醇多价螯合剂包括水杨酸铋加蒙脱土、 氢氧化铝及碳酸钙 抗酸药。
[2980] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的普罗布可 (Probucol) 衍生物， 包括但 不限于 AGI-1067 及其它公开于美国专利号 6,121,319 与 6,147,250 中的那些。
[2981] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的 IBAT 抑制剂， 包括但不限于苯并硫氮 杂 (benzothiepines) 例如包含 2， 3， 4， 5- 四氢 -1- 苯并硫氮杂 1， 1- 二氧化物结构的 治疗化合物， 例如公开于国际公布号 WO00/38727 中的那些。
[2982] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的烟酸受体激动剂， 包括但不限于具有吡 啶 -3- 羧酸酯结构或吡嗪 -2- 羧酸酯结构的那些， 包括酸形式、 盐、 酯类、 两性离子及互变 异构体， 当可获得时。可用于本发明方法中的烟酸受体激动剂的其它实例包括烟酸、 烟酸 戊四醇酯、 尼可呋糖 (nicofuranose) 及阿西莫司 (acipimox)。适当的烟酸产物的实例为 ( 尼克酸长效释出片剂 )， 其可得自 Kos 医药公司 (Cranbury， NJ)。可用于 本发明方法中以治疗或预防病症的其它烟酸受体激动剂， 包括但不限于美国专利公布号 2006/0264489 与 2007/0066630， 及美国专利申请号 11/771538 中所公开的化合物， 其每一 件均通过引用结合到本文中。 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的 ACAT 抑制剂， 包括但不限于阿伐麦布、 HL-004、 来西贝特 (lecimibide) 和 CL-277082(N-(2， 4- 二氟苯基 )-N-[[4-(2， 2- 二甲基丙 基 ) 苯基 ]- 甲基 ]- 正 - 庚基脲 )。参见 P.Chang 等，″于异常脂血症与动脉粥样硬化上 的现行、 新的及未来的治疗″， 药物 2000Jul ； 60(1) ； 55-93， 其通过引用结合到本文中。
[2984] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的 CETP 抑制剂， 包括但不限于国际公布 号 WO 00/38721 与美国专利号 6,147,090 中所公开的那些， 其通过引用结合到本文中。
[2985] 可 用 于本 发明方法 中以治 疗或预防病 症的 LDL- 受 体活 化剂， 包括 但不限 于 HOE-402， 一种咪唑烷基 - 嘧啶衍生物， 其直接刺激 LDL 受体活性。参见 M.Huettinger 等，″ HOE-402 的血脂肪过少活性通过 LDL 受体途径的刺激所介导″， Arterioscler. Thromb.1993 ； 13 ： 1005-12。
[2986] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的天然水溶性纤维包括但不限于车前草 (psyllium)、 瓜尔胶、 燕麦及果胶。
[2987] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的植物甾醇的脂肪酸酯， 包括但不限于
[2983] 人造黄油中所使用的谷甾烷酯。 可用于本发明方法中以治疗病症的抗糖尿病药的非限制性实例包括胰岛素敏化 剂、 β- 葡萄糖苷酶抑制剂、 DPP-IV 抑制剂、 胰岛素促分泌素、 肝葡萄糖输出降低化合物、 抗 高血压剂、 钠葡萄糖吸收转运蛋白 2(SGLT-2) 抑制剂、 胰岛素与含胰岛素的组合物及如上 文所提及的抗肥胖药。
[2989] 在一实施方案中， 抗糖尿病药为胰岛素促分泌素。 在一实施方案中， 胰岛素促分泌 素为磺酰脲。
[2990] 可用于本发明方法中的磺酰脲的非限制性实例包括格列甲嗪、 甲苯磺丁脲、 优降
[2988] 糖、 谷胱甘肽、 氯磺丙脲、 醋磺己脲、 格列胺脲、 格列齐特、 格列喹酮、 格列本脲和甲磺氮 脲 (olazamide)。 在另一实施方案中， 胰岛素促分泌素为美格列奈。
[2992] 可用于本发明方法中以治疗病症的氯茴苯酸的非限制性实例， 包括瑞格列奈、 米 格列奈 (mitiglinide) 和那格列奈。
[2993] 在再一个实施方案中， 胰岛素促分泌素为 GLP-1 或 GLP-1 拟似物。
[2994] 可 用 于 本 发 明 方 法 中 的 GLP-1 拟 似 物 的 非 限 制 性 实 例， 包括倍它 - 注射剂 (Byetta-Exanatide)、利 拉 糖 肽、 CJC-1131(ConjuChem，肽 (Exanatide)-LAR(Amylin)、 BIM-51077(Ipsen/LaRoche)、 ZP-10(ZealandPharmaceuticals) 和 公 开 于 国 际 公 布 号 WO 00/07617 中的化合物。
[2995] 可用于本发明方法中的胰岛素促分泌素的其它非限制性实例， 包括毒蜥唾液 (exendin)、 GIP 及分泌素。
[2996] 在另一实施方案中， 抗糖尿病药为胰岛素敏化剂。
[2997] 可用于本发明方法中的胰岛素敏化剂的非限制性实例， 包括 PPAR 活化剂或激动 剂， 例如曲格列酮、 罗西格列酮 (rosiglitazone)、 皮吡格列酮和恩格列酮 ； 双缩胍， 例如二 甲双胍与苯乙双胍 ； PTP-1B 抑制剂 ； 和葡萄糖激酶活化剂。
[2998] 在另一实施方案中， 抗糖尿病药为 β- 葡萄糖苷酶抑制剂。
[2999] 可用于本发明方法中的 β- 葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例， 包括米格列醇、 阿卡波糖和伏格列波糖。
[3000] 在另一实施方案中， 抗糖尿病药为肝葡萄糖输出降低剂。
[3001] 可用于本发明方法中的肝葡萄糖输出降低剂的非限制性实例， 包括格华止和格华 止缓释制剂 (Glucophage XR)。
[3002] 在又一个实施方案中， 抗糖尿病药为胰岛素， 包括胰岛素的所有制剂， 例如胰岛素 的长效与短效形式。
[3003] 可口服给药的胰岛素与含有胰岛素的组合物的非限制性实例包括 AL-401， 得 自 AutoImmune， 与 公 开 于 美 国 专 利 号 4,579,730 ； 4,849,405 ； 4,963,526 ； 5,642,868 ； 5,763,396 ； 5,824,638 ； 5,843,866 ； 6,153,632 ； 6,191,105 ； 和国际公布号 WO 85/05029 中 的组合物， 其每一件均通过引用结合到本文中。
[3004] 在另一实施方案中， 抗糖尿病药为 DPP-IV 抑制剂。
[3005] 可 用 于 本 发 明 方 法 中 的 DPP-IV 抑 制 剂 的 非 限 制 性 实 例， 包 括 西 格 列 汀、 TM TM 沙 格 列 汀 (Januvia ， Merck)、 地 格 列 汀、 维 格 列 汀 (Galvus ， Novartis)、 阿格列汀 (alogliptin)、 阿格列汀苯甲酸盐、 ABT-279 与 ABT-341(Abbott)、 ALS-2-0426(Alantos)、 ARI-2243(Arisaph) 、BI-A 和 BI-B(Boehringer Ingelheim) 、SYR-322(Takeda) 、 NP-513(Mitsubishi)、 DP-893(Pfizer)、 RO-0730699(Roche) 或西格列汀 / 二甲双胍 HCl 的 TM 组合 (Janumet ， Merck)。
[3006] 在还一个实施方案中， 抗糖尿病药为 SGLT-2 抑制剂。
[3007] 可 用 于 本 发 明 方 法 中 的 SGLT-2 抑 制 剂 的 非 限 制 性 实 例 包 括 达 格 列 嗪 (dapagliflozin) 与 舍 格 列 净 (sergliflozin)、 AVE2268(Sanofi-Aventis) 和 T-1095(Tanabe Seiyaku)。
[2991] 可用于本发明方法中以治疗病症的抗高血压剂的非限制性实例， 包括 β- 阻断剂 维拉帕米、 硝苯吡啶、 氨氯地平 (amlopidine) 和米贝拉与钙通道阻断剂 ( 例如地尔硫地尔 (mybefradil))、 ACE 抑制剂 ( 例如卡托普利、 赖诺普利、 依那普利、 螺普利、 西罗普利 (ceranopril)、 佐芬普利 (zefenopril)、 福辛普利、 西拉普利 (cilazopril) 和喹那普利 )、 AT-1 受体拮抗剂 ( 例如氯沙坦、 厄贝沙坦和缬沙坦 )、 肾素抑制剂及内皮缩血管肽受体拮抗 剂 ( 例如西他生坦 )。
[3009] 在一实施方案中， 抗糖尿病药为一种会减缓或阻断淀粉与某些糖分解的药物。
[3010] 会减缓或阻断淀粉与某些糖分解且适用于本发明组合物与方法的抗糖尿病药的 非限制性实例， 包括 α- 葡萄糖苷酶抑制剂， 及用于增加胰岛素生产的某些肽。α- 葡萄糖 苷酶抑制剂通过延迟所摄取碳水化合物的消化， 从而导致餐后血糖浓度上的较少上升， 来 帮助身体降低血糖。适当的 α- 葡萄糖苷酶抑制剂的非限制性实例包括阿卡波糖 ； 米格列 醇； 卡格列波糖 ； 如在 WO 01/47528 中所公开的某些多胺 ( 通过引用结合到本文中 ) ； 伏格 列波糖。增加胰岛素生产的适当肽的非限制性实例包括安林肽 (CAS 登入号 122384-88-7， 得自 Amylin ； 普兰林肽、 毒蜥唾液， 某些具有胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 激动剂活性的化合 物， 如在国际公布号 WO 00/07617 中所公开的。
[3011] 可用于本发明方法中以治疗或预防病症的其它额外的特效治疗剂， 包括但不限 于利莫那班、 2- 甲基 -6-( 苯基乙炔基 )- 吡啶、 3[(2- 甲基 -1， 4- 噻唑 -4- 基 ) 乙炔基 ] 吡啶、 黑色素 (Melanotan)-II、 右芬氟拉明、 氟西汀、 帕罗西汀、 芬氟拉明、 氟伏沙明、 舍曲 林 (sertaline)、 丙咪嗪、 地昔帕明、 他舒普仑、 诺米芬辛 (nomifensine)、 来普汀、 纳美芬、 3- 甲氧基纳曲酮、 纳洛酮、 纳曲酮、 布他滨地、 阿索开、 西布曲明 (sibutramine)、 托吡酯、 植物药 (phytopharm) 化合物 57、 浅蓝菌素、 茶碱、 己酮可可碱、 札普司特、 西地那非、 氨利 酮、 米力农、 西洛酰胺、 咯利普兰、 西洛司特、 植烷酸、 4-[(E)-2-(5， 6， 7， 8- 四甲基 -2- 萘 基 )-1- 丙烯基 ] 苯甲酸、 视黄酸、 油酰基 - 雌酮、 奥利司他、 利普司他汀、 奥利司他、 茶皂素 和磷酸二乙基甲氧基香豆素基酯。
[3012] 在一实施方案中， 用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括给予双环杂环衍 生物、 抗糖尿病药和 / 或抗肥胖药。
[3013] 在另一实施方案中， 用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括给予双环杂环 衍生物与抗糖尿病药。
[3014] 在另一实施方案中， 用于治疗或预防糖尿病的本发明组合疗法包括给予双环杂环 衍生物与抗肥胖药。
[3015] 在一实施方案中， 用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括给予双环杂环衍生 物、 抗糖尿病药和 / 或抗肥胖药。
[3016] 在另一实施方案中， 用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括给予双环杂环衍 生物与抗糖尿病药。
[3017] 在另一实施方案中， 用于治疗或预防肥胖的本发明组合疗法包括给予双环杂环衍 生物与抗肥胖药。
[3018] 在一实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予双环杂 环衍生物， 及一或多种选自以下的其它治疗剂 ： 抗肥胖药、 抗糖尿病药、 可用于治疗代谢综 合征的任何药物、 可用于治疗心血管疾病的任何药物、 胆固醇生物合成抑制剂、 固醇吸收抑制剂、 胆汁酸多价螯合剂、 普洛布可衍生物、 IBAT 抑制剂、 烟酸受体 (NAR) 激动剂、 ACAT 抑制 剂、 胆固醇基酯转运蛋白 (CETP) 抑制剂、 低密度脂蛋白 (LDL) 活化剂、 鱼油、 水溶性纤维、 植 物固醇、 植物甾醇和植物甾醇的脂肪酸酯。
[3019] 在一实施方案中， 其它的治疗剂为胆固醇生物合成抑制剂。 在另一实施方案中， 胆 固醇生物合成抑制剂为角鲨烯合成酶抑制剂。在另一实施方案中， 胆固醇生物合成抑制剂 为角鲨烯环氧酶抑制剂。在再一个实施方案中， 胆固醇生物合成抑制剂为 HMG-CoA 还原酶 抑制剂。在另一实施方案中， HMG-CoA 还原酶抑制剂为他汀类药物。在又一个实施方案中， 他汀药物为洛伐他汀、 普伐他汀、 辛伐他汀或阿托伐他汀。
[3020] 在一实施方案中， 其它的治疗剂为胆固醇吸收抑制剂。 在另一实施方案中， 胆固醇 吸收抑制剂为依泽替米贝。
[3021] 在一实施方案中， 其它的治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与胆固醇生物合成抑制 剂。在另一实施方案中， 其它的治疗剂包括胆固醇吸收抑制剂与他汀类药物。在另一实施 方案中， 其它的治疗剂包括依泽替米贝与他汀类药物。 在另一实施方案中， 其它的治疗剂包 括依泽替米贝与辛伐他汀。
[3022] 在一实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予双环杂 环衍生物、 抗糖尿病药和 / 或抗肥胖药。
[3023] 在另一实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予双环 杂环衍生物与抗糖尿病药。
[3024] 在另一实施方案中， 用于治疗或预防代谢综合征的本发明组合疗法包括给予双环 杂环衍生物与抗肥胖药。
[3025] 在一实施方案中， 用于治疗或预防心血管疾病的本发明组合疗法包括给予一或多 种双环杂环衍生物， 及另一种可用于治疗或预防心血管疾病的药物。
[3026] 当对需要此种给药的患者给予组合疗法时， 在组合中的治疗剂， 或包含该治疗剂 的一或多种药用组合物， 可以任何顺序给予， 例如相继地、 共同地、 一起、 同时等。各种活性 物质在此种组合疗法中的量可为不同量 ( 不同剂量 ) 或相同量 ( 相同剂量 )。
[3027] 在一实施方案中， 一或多种双环杂环衍生物在另外的治疗剂施加其预防或治疗作 用的期间给予， 或反之亦然。
[3028] 在另一实施方案中， 一或多种双环杂环衍生物与另外的治疗剂， 以当这样的药物 作为单一疗法用以治疗病症时所常用的剂量给予。
[3029] 在另一实施方案中， 一或多种双环杂环衍生物与另外的治疗剂以低于当这样的药 物作为单一疗法用以治疗病症时所常用剂量的剂量给予。
[3030] 在又一个实施方案中， 一或多种双环杂环衍生物与另外的治疗剂协同地发生作 用， 且以低于这样的药物作为单一疗法用以治疗病症时所常用剂量的剂量给予。
[3031] 在一实施方案中， 一或多种双环杂环衍生物与另外的治疗剂存在于相同组合物 中。在一实施方案中， 该组合物适用于口服给药。在另一实施方案中， 该组合物适用于静脉 内给药。 一或多种双环杂环衍生物与另外的治疗剂可增效地或协同地发生作用。 增效的组 合可允许利用组合疗法的一或多种药物的较低剂量和 / 或一或多种药物的较不频繁的给 药。 一或多种药物的较低剂量或较不频繁给药可降低疗法的毒性， 而不会减少疗法的功效。
[3032] 在一实施方案中， 一或多种双环杂环衍生物与另外的治疗剂的给药可抑制病症对 这些药物的抗药性。
[3034] 在一实施方案中， 当对患者的糖尿病或糖尿病并发症进行治疗时， 另一种治疗剂 为抗糖尿病药， 其不为双环杂环衍生物。 在另一实施方案中， 另一种治疗剂为一种可用于减 少双环杂环衍生物的任何可能的副作用的药物。这样的可能副作用包括但不限于恶心、 呕 吐、 头痛、 发热、 嗜睡、 肌肉疼痛、 腹泻、 一般疼痛及在注射位置上的疼痛。
[3035] 在一实施方案中， 另一种治疗剂在其已知的治疗学上的有效剂量下使用。在另一 实施方案中， 另一种治疗剂系在其正常开具处方的剂量下使用。 在另一实施方案中， 另一种 治疗剂在低于其正常开具的处方剂量或其已知的治疗学上的有效剂量下使用。
[3036] 用于本发明组合疗法中以治疗或预防病症的其它药物的剂量与给药方案， 可由主 治医师决定， 考虑包装插页中的经批准的剂量和给药方案 ； 患者的年龄、 性别及一般健康状 态； 和病毒感染或相关疾病或病症的类型与严重性。 当联合用药时， 用于治疗上文所列的疾 病或病症的双环杂环衍生物与其它药物可同时或相继地给药。 此特别可用于当组合的组分 在不同给药进度下给予时， 例如一种组分每日一次给予， 而另一种每六小时给予， 或当优选 的药用组合物不同时， 例如一种为片剂， 而一种为胶囊。 包含分开的剂型的药剂盒因此是有 利的。
[3037] 一般而言， 一或多种双环杂环衍生物与另一种治疗剂的总日服剂量， 在以组合疗 法给予时， 其范围可为每天约 0.1 至约 2000mg， 虽然变化必定会发生， 这取决于治疗的目 的、 患者及给药途径。在一实施方案中， 剂量为约 0.2 至约 100mg/ 天， 以单一剂量或以 2-4 个分剂量给予。在另一实施方案中， 剂量为约 1 至约 500mg/ 天， 以单一剂量或以 2-4 个分 剂量给予。在另一实施方案中， 剂量为约 1 至约 200mg/ 天， 以单一剂量或以 2-4 个分剂量 给予。在又一个实施方案中， 剂量为约 1 至约 100mg/ 天， 以单一剂量或以 2-4 个分剂量给 予。在再一个实施方案中， 剂量为约 1 至约 50mg/ 天， 以单一剂量或以 2-4 个分剂量给予。 在还一个实施方案中， 剂量为约 1 至约 20mg/ 天， 以单一剂量或以 2-4 个分剂量给予。
[3038] 组合物与给药
[3039] 在一实施方案中， 本发明提供组合物， 其包含有效量的一或多种双环杂环衍生物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 及药学上可接受的载体。
[3040] 对于制备包含一或多种双环杂环衍生物的组合物而言， 惰性的药学上可接受的载 体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉末、 片剂、 可分散颗粒、 胶囊、 扁囊剂及栓剂。粉 末与片剂可包含约 5 至约 95 百分比的活性成份。适当的固体载体为本领域已知的， 例如 碳酸镁、 硬脂酸镁、 滑石、 糖或乳糖。片剂、 粉末、 扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固 体剂型使用。药学上可接受的载体的实例及各种组合物的制法， 可在 A.Gennaro( 编辑 )， Remington 氏医药科学， 第 18 版 (1990)， Mack 出版公司， Easton， PA 中发现。
[3041] 液体形式制剂包括溶液、 悬浮液及乳化液。作为实例， 可以提及水或水 - 丙二醇溶 液用于非经肠注射， 或加入增甜剂与遮光剂， 用于口服溶液、 悬浮液及乳化液。液体形式制 剂也可包括供鼻内给药的溶液。
[3042] 适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液及呈粉末形式的固体， 其可与药学上可接受 的载体， 例如惰性压缩气体， 例如氮气组合。
[3043] 也包括固体形式制剂， 其意欲在使用的前不久， 被转化成液体形式制剂， 用于或者口服或者非经肠给药。这样的液体形式包括溶液、 悬浮液及乳化液。
[3044] 本发明化合物也可以经皮方式传输。经皮组合物可采取乳膏、 洗剂、 气溶胶和 / 或 乳化液的形式， 并可被包含在基质或储库型的经皮贴剂中， 如同本领域中常规于此目的的 方式。
[3045] 在一实施方案中， 双环杂环衍生物以口服方式给药。 在一实施方案中， 药物制剂呈 单位剂型。在此种形式中， 制剂被再分成适当大小的单位剂量， 其含有适当量的活性成分， 例如达成所需目的的有效量。
[3046] 活性化合物在单位剂量制剂中的量为约 0.1 至约 2000mg。变化必定会发生， 这 取决于治疗的目的、 患者及给药途径而定。在一实施方案中， 单位剂量用量为约 0.2 至约 1000mg。在另一实施方案中， 单位剂量用量为约 1 至约 500mg。在另一实施方案中， 单位剂 量用量为约 1 至约 100mg/ 天。在再一个实施方案中， 单位剂量服用量为约 1 至约 50mg。在 又一个实施方案中， 单位剂量服用量为约 1 至约 10mg。
[3047] 所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病症的严重性而改变。 测定对于特 定状况的适当剂量的用药方案在本领域技术人员的技术范围内。为方便起见， 可按需要将 总日服剂量区分， 并在一天期间内分成数份给予。
[3048] 本发明化合物和 / 或其药学上可接受盐的给药量与频率应根据主治医师的判断， 在考虑到一些因素， 例如患者的年龄、 病症及体重以及被治疗症状的严重性进行调整。 对口 服给药的推荐的典型日剂量方案， 可在从约 1mg/ 天至约 1000mg/ 天， 1mg/ 天至约 500mg/ 天， 1mg/ 天至约 300mg/ 天， 1mg/ 天至约 75mg/ 天， 1mg/ 天至约 50mg/ 天， 或 1mg/ 天至约 20mg/ 天的范围内， 以一个剂量中或在二至四个分剂量给予。
[3049] 当本发明包括一或多种双环杂环衍生物与另一种治疗剂的组合时， 此两种活性组 分可同时或相继地共同给予， 或可给予单一组合物， 其包含在药学上可接受的载体中的一 或多种双环杂环衍生物与另外的治疗剂。组合的组分可分别或一起以任何常规剂型给予， 例如胶囊、 片剂、 散剂、 扁囊剂、 悬浮液、 溶液、 栓剂、 鼻喷雾剂等。另一种治疗剂的剂量可充 已发表的资料决定， 且可涵盖每剂量从约 1 至约 1000
[3050] mg 的范围。 在一实施方案中， 当使用于组合中时， 各组分的剂量水平低于所建议的 各自的剂量， 这是由于组合的有利作用所致。
[3051] 在一实施方案中， 组合治疗方案的各组分欲同时给予， 其可在伴随药学上可接受 载体的单一组合物中给予。
[3052] 在另一实施方案中， 当组合疗法方案的各组分欲分别或相继地给予时， 其可以各 自含有药学上可接受的载体的分开的组合物给予。
[3053] 药剂盒
[3054] 在一个方面， 本发明提供一种药剂盒， 其包含有效量的一或多种双环杂环衍生物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 及药学上可接受的载体。
[3055] 在另一方面， 本发明提供一种药剂盒， 其包含一数量的一或多种双环杂环衍生物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 酯、 前体药物或立体异构体， 及一定量的一或多种上文 所列的其它治疗剂， 其中合并的用量在患者中有效治疗或预防病症。 当组合疗法方案的各组分欲以超过一种组合物给予时， 其可被提供于一种药剂盒 中， 其包含单一包装， 该包装含有一或多个容器， 其中一个容器含有在药学上可接受的载体
[3056] 中的一或多种双环杂环衍生物， 而第二个分开的容器包含在药学上可接受的载体中的另一 种治疗剂， 其中各组合物的活性成份以使得该组合为治疗上有效的量存在。
[3057] 本发明并不受限于实施例中所公开的具体实施方案， 其意欲作为本发明几个方面 的示例性说明， 且在功能上等同的任何实施方案均在本发明的范围内。 事实上， 除了本文中 所示与所述的那些外， 本发明的各种修饰对本领域技术人员而言， 将变得显而易见， 且意欲 落入本文所附的权利要求的范围内。
[3058] 已在本文中引用许多参考文献， 其全部公开内容均通过引用结合到本文中。287