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1、10申请公布号CN101952253A43申请公布日20110119CN101952253ACN101952253A21申请号200980106025722申请日2009021208151892020080225EPC07D213/82200601C07D231/1420060171申请人拜耳作物科学股份公司地址德国蒙海姆72发明人迈克尔多克纳海科里克74专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人顾晋伟王春伟54发明名称取代的酰联苯胺的制备方法57摘要本发明涉及一种制备式I的取代的酰联苯胺的方法，所述方法包括在碱和钯催化剂存在下，使式II的化合物与式III的二苯基硼酸在溶剂中反应。
2、，所述钯催化剂选自A其中钯为零氧化态的钯三芳基膦或钯三烷基膦络合物，B在作为配位配体的三芳基膦或三烷基膦存在下的钯盐，或者C在三芳基膦或三烷基膦存在下任选地施用于载体上的金属钯。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010082386PCT申请的申请数据PCT/EP2009/0009862009021287PCT申请的公布数据WO2009/106234EN2009090351INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN101952258A1/2页21一种制备式I的取代的酰联苯胺的方法，HET为选自以下的杂环基残基其中“”表示所述残基的取代位置；X。
3、为氢、氟或氯；R1为C1C6卤代烷基；R2为氰基、硝基、卤素、C1C6烷基、C1C6烯基、C1C6炔基、C1C6烷氧基、C1C6卤代烷基、C1C6烷基羰基或苯基；R3为C1C4烷基、C1C4烯基或C1C4炔基；N为1、2或3，其中在N为2或3的情况下，R2基团也可以不同，所述方法包括在碱和钯催化剂存在下使式II的化合物与式III的二苯基硼酸在溶剂中反应，在式II中，HAL为卤素，且X和HET的定义同上，在式III中，R2和N的定义同上，其中所述钯催化剂选自A其中钯为零氧化态的钯三芳基膦或钯三烷基膦络合物，B在作为配位配体的三芳基膦或三烷基膦存在下的钯盐，或者C在三芳基膦或三烷基膦存在下任选地施。
4、用于载体上的金属钯，其中所用的三芳基膦或三烷基膦可以被取代。权利要求书CN101952253ACN101952258A2/2页32根据权利要求1的方法，其中所用化合物II选自N2氯4氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴4氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、2氯N2氯苯基吡啶3甲酰胺和2氯N2溴苯基吡啶3甲酰胺。3根据权利要求1或2的方法，其中起始化合物III为3位和4位上被取代的二苯基硼酸。4根据权利要求1或2的方法，其中使用在3位和4位上带有氟或氯的二苯基硼酸III。5根据权利要求1或2的方法，其中起始化合物III为二3，4二氯苯基硼酸。6根据权利要求1至5的方法，其中所用的权。
5、利要求1的钯催化剂A为四三苯基膦钯或四三叔丁基膦钯。7根据权利要求1至5的方法，其中使用权利要求1的钯催化剂B。8根据权利要求1至5的方法，其中所用的权利要求1的钯催化剂C为在三苯基膦存在下在活性炭上的金属钯，所述三苯基膦的苯基总共被1至3个磺酸根/酯基团所取代。9根据权利要求7的方法，其中所用的钯催化剂B的盐为氯化钯、醋酸钯、二乙酰丙酮钯PDACAC2或双乙腈氯化钯。10根据权利要求7的方法，其中使用钯催化剂B，对于每当量钯盐，使用6至60当量三苯基膦。11根据权利要求1的方法，其中基于化合物II的量，使用0001至10摩尔的钯催化剂。12根据权利要求1的方法，其中反应在50至120的温度下。
6、进行。13根据权利要求1的方法，其中反应在水和有机溶剂的混合物中进行。14根据权利要求13的方法，其中所用的有机溶剂为醚。15根据权利要求1的方法，其中反应在1至6巴的压力下进行。16根据权利要求1的方法，其中化合物II为N2氯4氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺，化合物III为二3，4二氯苯基硼酸。17根据权利要求1的方法，其中化合物II为N2氯苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺，化合物III为二3，4二氯苯基硼酸。18根据权利要求1的方法，其中化合物II为2氯N2溴苯基吡啶3甲酰胺，化合物III为4氯苯基硼酸。权利要求书CN101952253ACN101952258A1/6页4取代的。
7、酰联苯胺的制备方法0001本发明涉及一种制备式I的取代的酰联苯胺BIPHENYLANILIDE的方法，00020003其中取代基的定义如下0004HET为选自以下的杂环基残基00050006其中“”表示所述残基的取代位置；0007X为氢、氟或氯；0008R1为C1C6卤代烷基；0009R2为氰基、硝基、卤素、C1C6烷基、C1C6烯基、C1C6炔基、C1C6烷氧基、C1C6卤代烷基、C1C6烷基羰基或苯基；0010N为1、2或3，其中在N为2或3的情况下，R2基团也可以不同，所述方法包括在碱和钯催化剂存在下使式II的化合物与式III的二苯基硼酸在溶剂中反应，00110012在式II中，HAL为。
8、卤素，且X和HET的定义同上，00130014在式III中，R2和N的定义同上，说明书CN101952253ACN101952258A2/6页50015其中所述钯催化剂选自A其中钯为零氧化态的钯三芳基膦或钯三烷基膦络合物，B在作为配位配体的三芳基膦或三烷基膦存在下的钯盐，或者C在三芳基膦或三烷基膦存在下任选地施用于载体上的金属钯，其中所用的三芳基膦或三烷基膦可以被取代。0016TETRAHEDRONLETT32，第2277页1991声称使用1，4二二苯基膦丁烷二氯化钯II催化剂进行的苯基硼酸和氯苯之间的偶联反应的产率仅为28。0017EPA0888261披露了一种通过使氯代硝基苯类与苯基硼酸在。
9、钯催化剂和碱存在下反应来制备硝基联苯的方法。在该方法中，需要非常高的催化剂浓度。0018WO2006/092429和WO2007/138089各自涉及一种通过在钯催化剂存在下使取代的二苯基硼酸类和二卤代芳基化合物偶联来制备取代联苯的方法。0019因此，本发明的一个目的是提供一种经济上可行的方法，其可以使用降低的钯催化剂浓度，以工业规模实施，用于区域选择性地制备取代的酰联苯胺。0020因此，发现了在本文一开始所定义的方法。0021根据WO2007/138089，二苯基硼酸III通过任选取代的苯基氯化镁V与硼酸三烷基酯优选硼酸三甲基酯在作为溶剂的四氢呋喃中反应来获得，如方案1所述。0022方案10。
10、0230024R4为C1C4烷基，优选甲基。0025二苯基硼酸III的高收率的关键在于，基于所用的取代氯苯IV，仅采用07当量的硼酸三烷基酯。如EPA0888261中所述，使用11当量的硼酸三烷基酯产生苯基硼酸。0026该过程阶段的反应温度为20至60，优选40至50。0027由本发明方法制备的取代联苯具有以下优选的取代基，在每种情形下，所述取代基可单独存在或组合存在。0028HET为选自以下的杂环基残基00290030其中“”表示所述残基的取代位置；0031R1为三氟甲基或二氟甲基，更优选二氟甲基；0032R2为氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、。
11、三氟甲基或苯基，更优选氟、氯、甲基或甲氧基，最优选氟或氯；说明书CN101952253ACN101952258A3/6页60033N为1或2，优选2。0034根据方案2进行随后的均匀催化的铃木SUZUKI联芳基交叉偶联反应。0035方案200360037优选从式III的二苯基硼酸开始，其中R2和N的定义同上。0038进一步优选的原料是其中N为1或2，特别是2的二苯基硼酸III。特别优选的是3位和4位上或者仅在4位上被取代的二苯基硼酸III。0039非常特别优选二2，3二氟苯基硼酸、二3，4二氟苯基硼酸、二2，3二氯苯基硼酸以及尤其是二3，4二氯苯基硼酸和4氯苯基硼酸作为起始化合物III。004。
12、0优选从以下化合物II开始0041N2氯4氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴4氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2氯4氟苯基3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴4氟苯基3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2氯6氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴6氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2氯6氟苯基3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴6氟苯基3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2氯苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2氯苯基3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴苯基3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、2氯N。
13、2氯苯基吡啶3甲酰胺、2氯N2溴苯基吡啶3甲酰胺，特别优选的是N2氯4氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N2溴4氟苯基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、2氯N2氯苯基吡啶3甲酰胺和2氯N2溴苯基吡啶3甲酰胺。0042式II的化合物可以如WO03/070705所述进行制备。例如，使用1甲基3三氟甲基1H吡唑4羰基氯和2溴4氟苯胺作为原料以及碱，如下述方程式所示00430044基于二苯基硼酸类III二苯基硼酸等同物，通常以等摩尔量，优选过量高达说明书CN101952253ACN101952258A4/6页720，特别是过量高达50来使用化合物II。所用的碱可以是有机碱，例如叔胺。优选使用例如。
14、三乙胺或二甲基环己胺。所用的碱优选为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属乙酸盐、碱土金属乙酸盐、碱金属醇盐和碱土金属醇盐，其混合物，特别是单独使用。特别优选的碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。尤其优选的碱为碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾以及碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。基于二苯基硼酸III的量，本发明方法中所用的碱的份数优选为100至500摩尔，更优选150至400摩尔。合适的钯催化剂为其中钯为零氧化态的钯配体络合物、在配位配体存在下的钯盐，或者优选在配位配体存在。
15、下任选地施用于载体的金属钯。合适的配位配体为不带电荷的配体，例如三芳基膦和三烷基膦，其可以任选地在芳环上被取代，例如三苯基膦TPP、二1金刚烷基正丁基膦、三叔丁基膦TTBP或2二环己基膦基联苯。0045此外，文献中也已经进一步描述了来自其他结构类的独特反应性配位配体，包括1，3双2，6二异丙基苯基4，5H2氯化咪参见例如GAGRASA等，ORGANOMETALLICS2002，21，2866和三2，4二叔丁基苯基亚磷酸酯参见AZAPF等，CHEMEURJ2000，6，1830。0046通过添加季铵盐例如四正丁基溴化铵TBAB，可以提高配位配体的反应性参见例如DZIM等，TETRAHEDRONL。
16、ETT2000，41，8199。必要时，通过各种取代基例如磺酸或磺酸盐基团，羧酸或羧酸盐基团，膦酸、或膦酸盐基团，全烷基铵，羟基和聚醚基，可以提高钯络合物的水溶性。在其中钯为零氧化态的钯配体络合物中，优选使用四三苯基膦钯以及另外的四三邻甲苯基膦钯。在配位配体存在下使用的钯盐中，钯通常以正二价的氧化态存在。优选使用氯化钯、乙酸钯、乙酰丙酮钯PDACAC2或者双乙腈氯化钯。特别优选使用二乙酰丙酮钯PDACAC2。0047一般而言，使1至60当量、优选1至25当量上述配位配体特别是三苯基膦与1当量钯盐相结合。0048在本发明的一个最优选的实施方案中，以等摩尔量使用二乙酰丙酮钯和三叔丁基膦。0049E。
17、PA0888261描述了每当量钯催化剂使用2至6当量三苯基膦。文献中通常认为使用高过量的配体是不利的，这是因为预计这将导致催化活性的络合物失活参见例如JHASSAN等，CHEMREV2002，102，1359。因此，这种高的三苯基膦用量结合低的催化剂用量导致本发明方法的总产率增加并因此提高经济可行性是出乎意料的。所用的金属钯优选为粉碎形式或在载体材料上，例如活性炭上的钯、氧化铝上的钯、碳酸钡上的钯、硫酸钡上的钯、碳酸钙上的钯、钯铝硅酸盐例如蒙脱石、SIO2上的钯和碳酸钙上的钯的形式，在每种情形下，钯含量为05至12WT。除了钯和载体材料之外，这些催化剂可含有其他掺杂剂例如铅。0050当使用任选。
18、地施用于载体的金属钯时，同样特别优选使用上述配位配体，特别是在作为配位配体的三苯基膦的存在下使用活性炭上的钯，其中三苯基膦中的苯基优选被总共1至3个磺酸根/酯基团所取代。在本发明的方法中，使用基于化合物II之量的说明书CN101952253ACN101952258A5/6页80001至10摩尔、优选0005至05摩尔或001至05摩尔、特别是0005至005摩尔的低份数的钯催化剂。0051低用量的钯盐结合高用量的配位配体构成该方法相比于现有技术方法的显著成本优势。0052本发明的方法可以在由水相和固体相即催化剂构成的两相体系中进行。在这种情况下，水相中除了水之外，还可以含有水溶性有机溶剂。00。
19、53适用于本发明方法的有机溶剂为醚类，例如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二烷和叔丁基甲醚；烃类，例如正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯；醇类，例如甲醇、乙醇、1丙醇、2丙醇、乙二醇、1丁醇、2丁醇和叔丁醇；酮类，例如丙酮、甲乙酮和异丁基甲基酮；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N甲基吡咯烷酮，在每种情形下都可以单独使用或者以混合物使用。0054优选的溶剂为醚类，例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二烷；烃类，例如环己烷、甲苯和二甲苯；醇类，例如乙醇、1丙醇、2丙醇、1丁醇和叔丁醇，在每种情形下都可以单独使用或者以混合物使用。在本发明方法的一个特别优选的变化方案中，使用水、一种或多种。
20、不溶于水的溶剂以及一种或多种水溶性溶剂，例如水和烷的混合物，或者水和四氢呋喃的混合物，或者水、二烷和乙醇的混合物，或者水、四氢呋喃和甲醇的混合物，或者水、甲苯和四氢呋喃的混合物，优选水和四氢呋喃的混合物，或者水、四氢呋喃和甲醇的混合物。0055溶剂的总量通常以1摩尔化合物II计为3000至500G，优选为2000至700G。0056适当地，如下实施所述方法向水和一种或更多种惰性有机溶剂的混合物中添加化合物II、二苯基硼酸类III、碱和催化量的钯催化剂，并且在50至120、优选70至110、更优选90至100的温度下搅拌1至50小时、优选2至24小时。0057取决于所用的溶剂和温度，确定1巴至6。
21、巴、优选1巴至4巴的压力。优选在水和四氢呋喃中反应。可以在适于这类方法的常规设备中进行反应。反应完成后，例如通过过滤去除作为固体获得的钯催化剂，并且从溶剂或更多种溶剂中获得粗产物。在产物不完全溶于水的情况下，在水相分离时从粗产物中完全除去水溶性的钯催化剂或配位配体。随后，可以通过本领域技术人员已知的且适用于特定产物的方法例如重结晶、蒸馏、升华、区域熔化、熔融结晶或色谱法实现进一步纯化。0058在本发明的又一优选实施方案中，反应是在甲苯中或者在水和甲苯的混合物例如1/1混合物水/甲苯中进行的。反应完成后，可以通过相分离对产物和催化剂进行分离。0059通过本发明的方法，可以制备例如2氯N4氯联苯基。
22、2基吡啶3甲酰胺、N3，4二氯联苯基2基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N3，4二氯5氟联苯基2基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺、N3，4二氯5氟联苯基2基3三氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺。0060本发明方法提供非常高的高达定量产率的并且纯度非常好的化合物I。可由本发明方法获得的取代联苯适合用作杀真菌的作物保护活性成分的前体参见WO说明书CN101952253ACN101952258A6/6页903/070705。实施例0061实施例1合成二3，4二氯苯基硼酸0062向干烧瓶中加入在DCM中的三溴硼烷13ML，13MMOL，1M。将该溶液冷却至62，并且向。
23、该冷溶液中逐滴加入3，4二氯苯基溴化镁50ML，25MMOL，05M在THF中。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。真空下除去溶剂，并将残余物溶解在DCM中且通过缓慢加入INHCL水解。分离有机层并用盐水清洗，真空下除去溶剂。通过硅胶色谱采用25乙酸乙酯作为洗脱剂纯化所得油，得到固体的标题化合物334G，104MMOL，产率80。0063实施例2合成N3，4二氯5氟联苯基2基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺DMI350064在05L的双夹套反应器中加入178G在THF/甲苯混合物2/3W/W中的二3，4二氯苯基硼酸02MOL溶液和13G水。加入10氢氧化钠水溶液32G将PH调至74。加入N2溴4氟苯基1甲基3二氟甲基1H吡唑4甲酰胺56G，02MOL，随后使反应混合物脱氧并加热到75至80。在该温度下加入溶于水和甲苯的1/1混合物中的006G02MMOL乙酰丙酮钯和006G02MMOL四氟硼酸三叔丁基。将PH调到80至85并且通过加入10W/W氢氧化钠溶液消耗98G将PH保持在该范围内。在反应结束后，将反应混合物冷却至20并分离掉水相195G。有机层190G含有22W/WHPLC的N3，4二氯5氟联苯基2基3二氟甲基1甲基1H吡唑4甲酰胺产率50。说明书CN101952253A。