扎托布洛芬的制备方法.pdf

本发明属于非甾体抗炎药的制备领域，更具体的说是涉及一种扎托布洛芬的制备方法。在反应器中中间体（Ⅱ）5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸与浓硫酸、磷酸混酸搅拌反应；室温下向反应液中加入乙酸乙酯、冰和水，收集乙酸乙酯层液体，分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸馏浓缩，冷却结晶，过滤，结晶用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到扎托布洛芬产品。该制备方法操作简单，原料利用率和产品收率提高，对环境影响小，适用于工业化生产。

权利要求书
1.  一种扎托布洛芬制备方法，其特征在于包括以下步骤：在反应器中中间体（Ⅱ）5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸与浓硫酸、磷酸混酸搅拌反应；室温下向反应液中加入乙酸乙酯、冰和水，收集乙酸乙酯层液体，分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸馏浓缩，冷却结晶，过滤，结晶用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到扎托布洛芬产品。

2.  一种扎托布洛芬制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（a）以5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体（Ⅱ）5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸、浓硫酸、磷酸加入反应釜中，于50±2℃下，搅拌反应5-6小时后，搅拌冷却至室温；
（b）向反应液中加入乙酸乙酯、冰和水搅拌，分出乙酸乙酯层，分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏浓缩至1/5量，然后搅拌降温至5℃析晶，过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥，得到类白色固体产品，即扎托布洛芬合格品。

3.  根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸、浓硫酸、磷酸的质量比为：1:1-5:1。

4.  根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的乙酸乙酯与水的质量比为1:1。

说明书扎托布洛芬的制备方法
技术领域
本发明属于非甾体抗炎药的制备领域，更具体的说是涉及一种扎托布洛芬的制备方法。
背景技术
扎托布洛芬（ZaltoprofenⅠ），化学名为（±）-2-（10-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-2-基）丙酸，是由日本chemiphar公司开发的一种非甾体抗炎药，该药于1993年9月1日在日本首次上市。用于变形性关节炎、肩周炎、腰痛症、颈肩腕综合征等的消炎镇痛，以及术后、外伤及拔牙后的消炎镇痛。它主要是通过抑制前列腺素的合成、阻断炎症介质而起作用的。本品选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同类药物相比具有高效、副作用小等特点，因而市场上倍受欢迎。扎托布洛芬，其其分子式为：C17H14O3S；分子量为：298.36；化学结构式如下：

现有的文献的报道，扎托布洛芬的合成方法主要分为两大类：一是先通过不同的途径合成得到5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸（Ⅱ），然后通过闭合成环得到目标产物扎托布洛芬（Ⅰ）；另一类方法是先合成10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-10-酮（Ⅲ），然后在其母环的2位上引入异丙酸基团，得到扎托布洛芬（Ⅰ）。

上述两大类合成方法具体如下：
第一类：以邻氯苯乙酸甲酯为起始原料分别经不同的合成途径得到化合物5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸（Ⅱ），然后通过闭环反应得到扎托布洛芬（Ⅰ）：

第二类：以邻氯苯乙酮为起始原料，经过不同的步骤得到化合物10,11-二氢二苯并[b,f]硫杂卓-10-酮（Ⅲ），然后在母环的2位上引入异丙酸基团，得到扎托布洛芬（Ⅰ）：

上述两种方法分别是从不同的角度来合成扎托布洛芬（Ⅰ）的，但两类合成方法存在步骤都较长、反应及后处理过程繁琐等不足问题。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的扎托布洛芬制备方法，该方法是基于上述第一类方法，不同于其最后一步的反应方法，使用不同的反应试剂以及后处理方法。本发明应用于扎托布洛芬的生产制备时，具有操作简单容易，原料利用率和产品收率提高，对环境影响小，适用于工业化生产的特点。
本发明提供的扎托布洛芬制备方法包括以下步骤：在反应器中中间体（Ⅱ）5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸与浓硫酸、磷酸混酸搅拌反应，室温下向反应液中加入乙酸乙酯、冰和水混合溶剂，收集乙酸乙酯层液体，分别用饱和碳酸氢钠、氯化钠溶液洗涤，干燥，蒸馏浓缩，冷却结晶，过滤，结晶用乙酸乙酯淋洗，干燥，得到扎托布洛芬产品。
本发明提供的扎托布洛芬制备方法包括以下步骤：
（a）以5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸为起始原料，将中间体（Ⅱ）5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸、浓硫酸、磷酸加入反应釜中，于50±2℃下，搅拌反应5-6小时后，搅拌冷却至室温。
（b）向反应液中加入乙酸乙酯、冰（用于降温）和水搅拌，分出乙酸乙酯层，分别用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，常压蒸馏浓缩至1/5量，然后搅拌降温至5℃析晶，过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗，干燥，得到类白色固体产品，即扎托布洛芬合格品。

5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸、浓硫酸、磷酸的质量比为：1:1-5:1。
有机溶剂乙酸乙酯与水的质量比为1:1。
本发明提供了扎托布洛芬新的制备方法。本发明使用5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸为原料，使用浓硫酸和磷酸制备扎托布洛芬。该制备方法操作简单，原料利用率和产品收率提高，对环境影响小，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步详细阐述本发明。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的通用设备、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
（a）室温下将浓硫酸100g，磷酸20g投入250mL反应釜中，然后搅拌升温至50℃，然后在1小时内分批次加入5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸20g，然后搅拌升温至50±2℃，保温反应5h，然后降至室温。
（b）向反应液中加入125g乙酸乙酯、50g冰，搅拌至完全溶解后，再加入75g水搅拌30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入100g乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分别用100g饱和碳酸氢钠、100g饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5量，然后搅拌降温至5℃析晶，维持温度打浆过夜（14-16小时）。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，40℃下鼓风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（Ⅰ）13.0g，收率69.1%，经HPLC测定，为合格产品。
实施例2
（a）室温下将浓硫酸100g，磷酸20g投入250mL反应釜中，然后搅拌升温至50℃，然后在1小时内分批次加入5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸20g，然后搅拌升温至50±2℃，保温反应5h，然后降至室温。
（b）向反应液中加入125g乙酸乙酯、50g冰，搅拌至完全溶解后，再加入75g水搅拌30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入100g乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分别用100g饱和碳酸氢钠、100g饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5量，然后搅拌降温至5℃析晶，维持温度打浆过夜。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，40℃下鼓风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（Ⅰ）12.8g，收率68.1%，经HPLC测定，为合格产品。
实施例3
（a）室温下将浓硫酸800g，磷酸160g投入2L反应釜中，然后搅拌升温至50℃，然后在1小时内分批次加入5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸160g，然后搅拌升温至50±2℃，保温反应5h，然后降至室温。
（b）向反应液中加入1000g乙酸乙酯、400g冰，搅拌至完全溶解后，再加入600g水搅拌30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入800g乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分别用800g饱和碳酸氢钠、800g饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5量，然后搅拌降温至5℃析晶，维持温度打浆过夜。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，40℃下鼓风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（Ⅰ）10.2g，收率67.6%，经HPLC测定，为合格产品。
实施例4
（a）室温下将浓硫酸80kg，磷酸16kg投入200反应釜中，然后搅拌升温至50℃，然后在1小时内分批次加入5-（1-羧乙基）2-苯硫基苯乙酸16kg，然后搅拌升温至50±2℃，保温反应5h，然后降至室温。
（b）向反应液中加入100kg乙酸乙酯、40kg冰，搅拌至完全溶解后，再加入60kg水搅拌30min后，静置，分出有乙酸乙酯层，水层中加入80kg乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，分别用80kg饱和碳酸氢钠、80kg饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸馏浓缩至1/5量，然后搅拌降温至5℃析晶，维持温度打浆过夜。过滤，并用少量乙酸乙酯淋洗滤饼，40℃下鼓风干燥即可得到类白色固体产品即扎托布洛芬（Ⅰ）10.5kg，收率69.6%，经HPLC测定，为合格产品。