2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别是涉及2，2-二氟胡椒酸
甲酯的制备方法。
背景技术
2，2-二氟胡椒酸甲酯是一种用途日益广泛的中间体，是常
用的合成医药化合物、农药化合物以及电子化学品的中间体。
已有技术中是用5-溴-2，2-二氟胡椒环与一氧化碳在四三苯
基磷钯催化下，进行高压反应，制备得到相应的2，2-二氟胡
椒酸甲酯(WO2005075435)。该方法成本较高，其所使用的原料
需经过氯化、氟化、溴化制得，步骤长，总反应收率较低。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供
2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，用于解决现有技术中的问
题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供2，2-二氟
胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下步骤：将2，2-二氟胡椒酰
氟(II)和甲醇作用，通过酯化反应制备得到2，2-二氟胡椒酸
甲酯(III)。
优选的，所述酯化反应的具体方法为：将甲醇滴加到2，
2-二氟胡椒酰氟中，反应完成后将反应液加入到碱性水溶液
中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即制备
得到2，2-二氟胡椒酸甲酯。
更优选的，所述碱性水溶液选自碳酸氢钠水溶液、碳酸钾
水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液等中的一种或多种的
组合，所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙
酯等中的一种或多种的组合，所述纯化的方法为蒸馏。
更优选的，所述酯化反应的温度优选是在-10-240℃的范围
内，更优选为20-70℃，酯化反应的反应时间为0.5-95小时
内，更优选为在4-16个小时内。
更优选的，甲醇的用量为2，2-二氟胡椒酰氟的1.0-50倍
摩尔量，更优选是1.0-5倍摩尔量，进一步优选为2-4倍摩尔
量。
优选的，所述2，2-二氟胡椒酰氟的制备方法为：将2，2-
二氯胡椒酰氯(I)与氟化氢进行氟化反应，得到2，2-二氟胡椒
酰氟(II)。
更优选的，所述氟化反应的具体方法为：将2，2-二氯胡
椒酰氯置于反应容器中，然后通入氟化氢进行反应，氟化氢采
用分批通入或一次性通入的形式。
更优选的，氟化氢的使用量为2，2-二氯胡椒酰氯的4-16
倍摩尔量，更优选为3.0-5.0倍摩尔量。
更优选的，氟化反应的温度优选在32-116℃的范围内，更
优选是50-70℃，优选的反应时间为0.5-95小时，更优选为4-
16个小时。
优选的，所述2，2-二氯胡椒酰氯的制备方法为：以胡椒
醛为原料，在引发剂或光引发的作用下与氯气氯化反应制备得
到2，2-二氯胡椒酰氯(I)。
优选的，所述氯化反应的具体方法为：当使用引发剂引发
氯化反应，将氯气和溶于反应溶剂的胡椒醛、引发剂同时加入
反应容器中；当使用光引发氯化反应时，将氯气和溶于反应溶
剂的胡椒醛同时加入反应容器中，并对反应体系进行光照；氯
化反应结束后，脱气、蒸馏，收集目标馏分。
更优选的，氯气的加入速度和反应溶剂中胡椒醛的加入速
度的比例优选为2-10倍摩尔量，更优选为2-5∶1，最优选为2-
4∶1。氯气和胡椒醛的摩尔比优选为2-10∶1，更优选为2-5∶1，
进一步优选为2-4∶1。
更优选的，当用引发剂引发氯化反应时，所述引发剂选自
偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶氮二环己
腈、过氧化苯甲酰等中的一种或多种的组合，所述引发剂与胡
椒醛的重量比为0.01％-5.0％∶1。当用光引发氯化反应，所
述光优选为紫外光。
更优选的，所述氯化反应的温度为60-240℃，更优选为
80-150℃，最优选为120-140℃。在此温度下可以获得较快反
应速度且产生焦油很少。
本发明进一步提供2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包
括如下步骤：
1)氯化反应：以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的作用
下与氯气反应制备得到2，2-二氯胡椒酰氯。
2)氟化反应：将2，2-二氯胡椒酰氯(中间体I)与氟化氢进
行氟化反应，得到2，2-二氟胡椒酰氟(中间体II)，反应方程
式如下。
3)酯化反应：将2，2-二氟胡椒酰氟和甲醇作用，制备得
到2，2-二氟胡椒酸甲酯。
本发明的主要优点如下：
(1)本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法的合
成路线短，工艺流程易于控制，反应完全，收率高，制备得到的
目标产品纯度高，质量稳定，完全符合作为农药或医药中间体
的使用要求。
(2)本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法所用
的原料及试剂便宜，具体来说，原料胡椒醛价格便宜，氯气和
氟化氢都是价格便宜的基本化工原料。
(3)本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法的各
步反应中所用溶剂量少，产生废液少，不仅降低成本减少环境
污染，也非常便于大规模商品化生产。
具体实施方式
本发明发明人以间胡椒醛为原料，依次经过氯化反应、氟
化反应、酯化反应三步反应制得获得2，2-二氟胡椒酸甲酯，
从而提供了一种工艺简单、反应条件温和、中间体无需纯化、
产品质量高的适合工业上大规模生产的2，2-二氟胡椒酸甲酯
的制备方法，在此基础上完成了本发明。
本发明提供2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法，包括如下
步骤：
1)氯化反应：以胡椒醛为原料，在引发剂或光引发的作用
下与氯气反应制备得到2，2-二氯胡椒酰氯，反应方程式如
下。
优选的，所述氯化反应的具体方法为：当使用引发剂引发
氯化反应，将氯气和溶于反应溶剂的胡椒醛、引发剂同时加入
反应容器中；当使用光引发氯化反应时，将氯气和溶于反应溶
剂的胡椒醛同时加入反应容器中，并对反应体系进行光照；氯
气的加入速度和反应溶剂中胡椒醛的加入速度的比例优选为2-
10倍摩尔量，更优选为2-5∶1，最优选为2-4∶1，本领域技术
人员可根据反应进程(反应体系中氯气和胡椒醛的转化情况)监
测结果来控制氯气和含有胡椒醛的反应溶剂的加入速度。
所述步骤1中，可使用的反应溶剂包括但不限于苯、氯
苯、二氯苯、氟苯、三氟甲苯、对氯三氟甲苯、二氯甲烷、二
氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氟三氯甲烷、1，1，2-三氯乙烷、
1，1-二氟四氯乙烷、1，2-二氟四氯乙烷、七氟-2，3，3-三氯
丁烷、1，1，1，3，-四氯四氟丙烷、1，1，1-三氯五氟丙烷、
1，1，1-三氯三氟乙烷中的一种或多种的组合，对于反应溶剂
的用量没有特殊限制，只要不对本发明的发明目的产生限制即
可，优选的，反应溶剂的使用量为胡椒醛0-20倍重量，更优选
为1-5倍重量，在本发明一优选实施例中，所述反应溶剂为对
氯三氟甲苯。本领域技术人员可根据反应进程(反应体系中原料
的消耗情况)控制氟化反应的反应时间，氯化反应结束后，脱
气、蒸馏，收集目标馏分。
所述步骤(1)的氯化反应中，氯气和胡椒醛的摩尔比优选为
2-10∶1，更优选为2-5∶1，进一步优选为2-4∶1，在本发明一优
选实施例中，氯气和胡椒醛的摩尔比为3∶1。氯气和胡椒醛的
摩尔比一般与氯气和胡椒醛的加入速度的比例相对应，即当氯
气和胡椒醛的摩尔比确定后，其加入的速度比亦为此比例。
所述步骤(1)中，可用引发剂引发氯化反应，也可用光引发
氯化反应。当用引发剂引发氯化反应时，所述引发剂可选用本
领域各种氯化反应可适用的引发剂，具体可选用的引发剂包括
但不限于：偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶
氮二环己腈、过氧化苯甲酰等中的一种或多种的组合，在本发
明一优选实施例中，所述引发剂选自偶氮二异丁腈。当用光引
发氯化反应，优选为用紫外光引发氯化反应。所述引发剂与胡
椒醛的重量比为0.01％-5.0％∶1，在本发明一优选实施例
中，引发剂与胡椒醛的摩尔比为0.1∶1。
所述步骤(1)中。氯化反应的温度为60-240℃，更优选为
80-150℃，最优选为120-140℃。在此温度下可以获得较快反
应速度且产生焦油很少。
2)氟化反应：将2，2-二氯胡椒酰氯(中间体I)与氟化氢进
行氟化反应，得到2，2-二氟胡椒酰氟(中间体II)。
所述步骤(2)中所使用的2，2-二氯胡椒酰氯可以为步骤(1)
所得产物，所述产物可以为蒸馏纯化后所得2，2-二氯胡椒酰
氯，也可以为胡椒醛与氯气进行氯化反应后不作任何处理所得
的产物，可直接投入步骤(2)的氟化反应中。
所述步骤(2)中，氟化反应的具体方法为：将2，2-二氯胡
椒酰氯置于反应容器中，然后通入氟化氢进行反应，氟化氢可
以是分批通入的，也可以一次性通入。
所述步骤(2)中，氟化氢的使用量优选为2，2-二氯胡椒酰
氯的4-16倍摩尔量，更优选为3.0-5.0倍摩尔量。
所述步骤(2)中，氟化反应的温度优选在32-116℃的范围
内，更优选是50-70℃，本领域技术人员可根据反应进程控制
氟化反应的反应时间，优选的反应时间为0.5-95小时，更优选
为4-16个小时。
氟化反应结束后，可以不作任何处理，直接投入下步酯化
反应。
3)酯化反应：将2，2-二氟胡椒酰氟和甲醇作用，制备得
到2，2-二氟胡椒酸甲酯。
所述步骤(3)中所使用的2，2-二氟胡椒酰氟可以为步骤(2)
所得产物，所述产物为2，2-二氯胡椒酰氯与氟化氢进行氟化
反应后不作任何处理所得的产物，可直接投入步骤(3)的酯化反
应中。
所述步骤(3)中，酯化反应的具体方法为：将甲醇滴加到
2，2-二氟胡椒酰氟中，反应完成后将反应液加入到碱性水溶液
中，用有机溶剂萃取，分离获得有机相，脱溶、纯化后即制备
得到2，2-二氟胡椒酸甲酯。所述碱性水溶液优选为碳酸氢钠
水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液等中
的一种或多种的组合，更优选为饱和碳酸氢钠水溶液，在本发
明一优选实施例中，所述碱性水溶液为5wt％碳酸氢钠水溶
液。本领域技术人员可根据实际情况选用合适的有机溶剂进行
萃取，可选用的有机溶剂包括但不限于：氯仿、二氯甲烷、二
氯乙烷、乙酸乙酯等中的一种或多种的组合。所述纯化可选用
本领域各种纯化方法，优选为蒸馏，本领域技术人员可判断目
标产物的馏分，在本发明一优选实施例中，蒸馏时收集沸点为
118-120℃/6KPa的馏分。
所述步骤(3)中，酯化反应的温度优选是在-10-240℃的范
围内，更优选为20-100℃，所述酯化反应在室温下亦可进行，
在本发明一优选实施例中，反应温度为70℃。
所述步骤(3)中，本领域技术人员可根据反应进程控制酯化
反应的反应时间，酯化反应的反应时间为0.5-95小时内，更优
选的，反应时间在4-16个小时内。
所述步骤(3)中，甲醇的用量为2，2-二氟胡椒酰氟的1.0-
50倍摩尔量，更优选是1.0-5倍摩尔量，进一步优选为2-4倍
摩尔量。所述步骤(3)可以不加入溶剂，也可在反应溶剂中进行
反应。所述反应溶剂选自戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚
等脂肪族溶剂，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸
异丙酯、乙腈、丙腈、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯、二氯
苯、氟苯、三氟甲苯、硝基苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢
呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等中的一种或多种的组
合。所述步骤(3)中对于反应溶剂的用量没有特殊限制，只要不
对本发明的发明目的产生限制即可，优选的，反应溶剂的使用
量为胡椒醛的0-20倍重量，更优选为0-2倍重量。
此外，由于2，2-二氯胡椒酰氯(中间体I，CAS：72769-
07-4)和2，2-二氟胡椒酰氟(中间体II，CAS：656-44-0)均为
已知化合物，因此，也可以分别以这两种中间体作为原料开始
制备，获得2，2-二氟胡椒酸甲酯产物。
本发明还提供所述2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法在2，
2-二氟胡椒酸甲酯的制备领域的用途。
本发明所提供的2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备方法合成路
线短，成本低廉，工艺流程易于控制，反应完全，收率高，制
备得到的目标产品纯度高，质量稳定，且环境污染少，非常适
合大规模工业化生产。
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域
技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他
优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以
实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应
用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用
本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压
力。除非另外说明，否则所有的份数为摩尔份，所有的百分比
为重量百分比。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排
斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确
提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还
应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接
关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/
装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设
备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的
编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤
的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或
调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实
施的范畴。
实施例1
2，2-二氯胡椒酰氯的制备
将300g胡椒醛、0.3g偶氮二异丁腈混合后和600g对氯三
氟甲苯混合溶解后，滴加入反应器中，同时以71g/小时的速度
通入氯气(总量426g)，并保持内温120-140℃。胡椒醛溶液约
6小时滴加完毕，反应结束。减压脱气，然后减压脱除对氯三
氟甲苯，再进行减压蒸馏，收集134-136℃/1.4kPa的馏分，得
2，2-二氯胡椒酰氯479g，氯化反应的产率为94.4％。
实施例2
2，2-二氟胡椒酰氟的制备
将479g2，2-二氯胡椒酰氯放入聚四氟反应釜内，将反应
釜内温升至40℃，搅拌下通入120g氟化氢，通完后在50-70℃
下搅拌半小时，反应结束。通过GC-MS方法测得，反应产物为
2，2-二氟胡椒酰氟。此反应液直接用作下步反应。
实施例3
2，2-二氟胡椒酸甲酯的制备
将上述反应液升至70℃，然后滴加128g甲醇，滴加完后
继续回流反应1小时，反应结束。冷却至室温后，将反应液转
移至含500g5％重量的碳酸氢钠溶液中，搅拌半小时后分液，
有机相用无水硫酸镁干燥后过滤后转移至精馏釜中。收集118-
120℃/6KPa的馏分，得到2，2-二氟胡椒酸甲酯337g，氟化酯
化两步反应的产率为82.7％，2，2-二氟胡椒酸甲酯的纯度为
99.8％。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具
高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用
于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的
精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所
属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与
技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权
利要求所涵盖。