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1、10申请公布号CN104119340A43申请公布日20141029CN104119340A21申请号201310032189822申请日20130122C07D487/04200601A61K31/519200601A61P43/0020060171申请人韩冰地址130021吉林省长春市朝阳区富锦路1266号72发明人韩冰杨逢源王斓54发明名称一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途57摘要本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常。
2、而引起的病症或相关病症的用途。51INTCL权利要求书5页说明书10页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书10页附图2页10申请公布号CN104119340ACN104119340A1/5页21一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下其中R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基；R2选自氢，卤素取代基，氯，溴，氟，碘以及羟基；R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基。2权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物化合物A；权利要求书CN104119340A2/5页3化合物B；化合物C。3权利要求12中任。
3、一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成权利要求书CN104119340A3/5页4权利要求书CN104119340A4/5页5其中R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基；R2选自氢，卤素取代基，氯，溴，氟，碘以及羟基；R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氯基，乙氧基，正丙氧基。4权利要求13任一项所述化合物或其溶剂化物、水合物，或其药用盐及其类似物在制备双亮氨酸拉链激酶抑制剂的药物中的用途。5权利要求4所述的用途，其特征在于所述化合物为DLK抑制剂。权利要求书CN104119340A5/5页66包含权利要求15中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于。
4、将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。7权利要求6的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。权利要求书CN104119340A1/10页7一类蛋白酶抑制剂及其制备方法和用途技术领域0001本发明公开了一类化合物及其药物组合物及其制备方法和用途，本发明涉及一种降低或抑制细胞或受试者的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。背景技术0002DLKDUALLEUCINEZIPPERKINASE是双亮氨酸拉链激酶，又名MAPK。
5、上游激酶或亮氨酸拉链蛋白激酶。它是HOLZMAN等于1994年在筛选小鼠发育调控激酶时发现并鉴定出来的，含有1个催化结构域，2个亮氨酸拉链基序及N端与C端GLY/PRORICH的结构域，可以在SER、THR处被磷酸化。DLK在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建方面起着重要作用。DLK抑制剂可以在细胞凋亡、增殖、分化及组织重建上给予非常好的作用效果。0003本发明人制备了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐，这组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂有意想不到的出色效果。发明内容0004本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐作为DLK抑制剂的新用途。0005本发明的技术方案如下0。
6、006一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下00070008其中R1选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，苄基；R2选自氢，卤素取代基，氯，溴，氟，说明书CN104119340A2/10页8碘以及羟基；R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基。0009本发明具体制备了下述3个化合物00100011化合物A；00120013化合物B；0014说明书CN104119340A3/10页90015化合物C；0016本发明所述化合物的合成路线如下0017说明书CN104119340A4/10页100018说明书CN104119340A105/10页110019其中R1选自甲。
7、基，乙基，正丙基，异丙基，苄基；R2选自氢，卤素取代基，氯，溴，氟，碘以及羟基；R3选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基。0020本发明所述化合物为一种降低或抑制细胞或病患的双亮氨酸拉链激酶活性的化合物，使用本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或可药用盐在预防或治疗病患因双亮氨说明书CN104119340A116/10页12酸拉链激酶异常而引起的病症或相关病症的用途。0021本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官、头部、眼部等给药的粉针剂、水针剂。
8、、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。0022本发明人研究发现此类化合物作为DLK抑制剂，作用明显。此新化合物的开发将为对未来应用DLK抑制剂去调控治疗的疾病产生深远意义。附图说明0023图1化合物A的核磁图谱。0024图2化合物B的核磁图谱。0025图3化合物C的核磁图谱。具体实施方式0026制备实施例0027制备实施例1化合物A即化合物A9的制备0028化合物A1和BR2生成化合物R，R催化A2生成化合物A3，A3与A1在碳酸钾和二甲基甲酰。
9、胺催化下于50度下反应3小时，生成A4，化合物A4在A2和A3的催化下，通入碘的异丙醇中回流生成化合物A5，在氢氧化钠的乙醇水溶液中，常温反应24小时生成A6，在硼氢化钠的乙醇溶液中室温生成A7，在二氯甲烷中，A4、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成A8，化合物A8在氯化铁和二氧化硅30度催化下生成化合物A9。0029说明书CN104119340A127/10页130030制备实施例2化合物B即化合物B9的制备0031化合物B1和BR2生成化合物R，R催化B2生成化合物B3，B3与B1在碳酸钾和二甲基甲酰胺催化下于50度下反应3小时，生成B4，化合物B4在B2和B3的催化。
10、下，通入碘的异丙醇中回流生成化合物B5，在氢氧化钠的乙醇水溶液中，常温反应24小时生成B6，在硼氢化钠的乙醇溶液中室温生成B7，在二氯甲烷中，B4、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成B8，化合物B8在氯化铁和二氧化硅30度催化下生成化说明书CN104119340A138/10页14合物B9。00320033制备实施例3化合物C即化合物C9的制备0034化合物C1和BR2生成化合物R，R催化C2生成化合物C3，C3与C1在碳酸钾和二甲基甲酰胺催化下于50度下反应3小时，生成C4，化合物C4在C2和C3的催化下，通入碘的异丙醇中回流生成化合物C5，在氢氧化钠的乙醇水溶液中，常。
11、温反应24小时生成C6，在硼氢化钠的乙醇溶液中室温生成C7，在二氯甲烷中，C4、1羟基苯并三唑、13二甲氨基丙基3乙基碳二亚胺催化下生成C8，化合物C8在氯化铁和二氧化硅30度催化下生成化合物C9。0035说明书CN104119340A149/10页150036含化合物A针剂的制备0037取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和100MG式A化合物在注射用水中混合并使之溶解；0038混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0039分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0040进行程序性冻干；0041进行热原、无菌、可见异物、不溶性。
12、微粒等相应检查，均符合要求后待用。0042含化合物B针剂的制备0043取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和200MG式B化合物在注射用水中混合并使之溶解；说明书CN104119340A1510/10页160044混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0045分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0046进行程序性冻干；0047进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0048含化合物C针剂的制备0049取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50MG和400MG式C化合物在注射用水中。
13、混合并使之溶解；0050混匀溶解后待稳定后先用045UM微孔滤膜粗滤，再用02UM微孔滤膜过滤；0051分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；0052进行程序性冻干；0053进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。0054效果实施例0055将药物A、B、C的针剂配置成001MG/ML的浓度，按照论文ASMALLMOLECULEKINASEINTERACTIONMAPFORCLINICALNATUREBIOTECHNOLOGY卷23，页数329336，2005，以及论文ACTIVATIONSTATEDEPENDENTBINDINGOFSMALLMOLECULEKIN。
14、ASEINHIBITORSSTRUCTURALINSIGHTSFROMBIOCHEMISTRYKINASEINHIBITORSCHEMISTRYBIOLOGY卷17，页数12411249，2010的所述方法测定DLK的IC50，其中每个药物测定5遍，取平均值，按照平均数值归入到DLK抑制剂IC50的范围小于001UM，001UM01UM，01UM02UM，02UM05UM，05UM1UM。其中各个药物的IC50区间见下表0056表一各个药物抑制DLK的IC50区间。IC50测定5次后取平均值0057说明书CN104119340A161/2页17图1图2说明书附图CN104119340A172/2页18图3说明书附图CN104119340A18。