作为自分泌运动因子抑制剂的新型八氢-吡咯并[3,4-c]-吡咯衍生物及其类似物本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别
涉及自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产
的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于肾脏病症、
肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤
维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性(cholestatic)及其他形
式的慢性瘙痒症(pruritus)以及急性和慢性器官移植排斥反应的治疗或预
防。
本发明提供新型的式(I)化合物
其中
R1是取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷
基、取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯
基炔基、取代的萘基、取代的萘基烷基、取代的萘氧基烷基、取代的萘基
烯基、取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡
啶基炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代
的噻吩基炔基、取代的吲哚基、取代的喹啉基、取代的异喹啉基、取代的
2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基或取代的苯并呋喃-2-基，
其中取代的环烷基、取代的环烷基烷基、取代的苯基、取代的苯基烷基、
取代的苯氧基烷基、取代的苯基环烷基、取代的苯基烯基、取代的苯基炔
基、取代的萘基、取代的萘基烷基、取代的萘氧基烷基、取代的萘基烯基、
取代的吡啶基、取代的吡啶基烷基、取代的吡啶基烯基、取代的吡啶基炔
基、取代的噻吩基、取代的噻吩基烷基、取代的噻吩基烯基、取代的噻吩
基炔基、取代的吲哚基、取代的喹啉基、取代的异喹啉基、取代的2,3-二
氢-1H-异吲哚-2-基、取代的1H-吲哚-2-基和取代的苯并呋喃-2-基被R7、
R8和R9取代；
R2是取代的苯基、取代的吡啶基、取代的吡咯基、氧代二氢吡啶基或
取代的噻吩基，其中取代的苯基、取代的吡啶基、取代的吡咯基和取代的
噻吩基被R10、R11和R12取代；
Y是-OC(O)-、-NR5C(O)-、-C(O)-、-S(O)2-、或
A是-N-或CH-；
W是-O-、-S-、-NR6-、-C(O)-、-S(O)2-、or-CR3R4-；
R3和R4独立地选自H、卤素、烷基和环烷基；
R5和R6独立地选自H、烷基和环烷基；
R7、R8和R9独立地选自H、烷基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷
基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环
烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、烷氧基卤代烷基、
烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的
吡啶基、卤素、羟基、氰基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、烷基亚磺
酰基、卤代烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰
基、环烷基磺酰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，
其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至
两个独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、
烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶
基任选地被一至三个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷
氧基的取代基取代，其中R7、R8和R9中的至少一个不是H；
R10是取代的氨基磺酰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨
基、取代的氨基、羧基、氰基、羟基或四唑基，其中取代的氨基在氮原子
上被一至两个独立地选自H、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基和烷
氧基烷基取代基取代；
R11和R12独立地选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤素和卤代烷基；
m、n、p和q独立地选自1或2；
或药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2
或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物
活性的信号分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水
平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。
早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小
鼠血浆中的LAP合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证
明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板
活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)
发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化
基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群
由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已经描述
了三种附加的LAP受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，
它们与原型LPA1-3受体相关相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受
体相关。ATX-LPA信号轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，
神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎
症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病
如糖尿病(diabetesmellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水
平，改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA
轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
按照本发明，可以使用式(I)化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预
防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾
病、障碍或病症。
本文的式(I)化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性，并
且因此抑制LPA生产和调节LAP水平及相关的信号。本文所述的自分泌
运动因子抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或
病症中，ATX活性和/或LPA信号参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，
或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经参与在
血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和
进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他
形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治
疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药用组合物，
含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治
疗或预防以下各项的用途：与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性
相关的障碍或病症，特别是治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经
系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼
病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器
官移植排斥反应，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药
物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统
病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆
汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。
术语“烯基”表示具有2至7个碳原子与至少一个双键的一价直链或支
链烃基。在特别的实施方案中，烯基具有2至4个碳原子与至少一个双键。
烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基和异丁
烯基。特别的烯基是乙烯基。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是烷基。烷氧基的实例包
括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧
基。特别的烷氧基包括异丙氧基。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一
个已经被另一个烷氧基代替。烷氧基烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、乙
氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基和乙氧基丙氧
基。特别的烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一
个已经被烷氧基烷氧基代替。烷氧基烷氧基烷基的实例包括甲氧基甲氧基
甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧
基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙
基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基和乙氧基
丙氧基乙基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经
被烷氧基代替。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧
基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的
烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基甲基。
术语“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基。烷氧基
羰基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基或乙氧基。特定的烷
氧基羰基包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲氧基。
术语“烷氧基卤代烷基”表示卤代烷基，其中卤代烷基的至少一个氢原
子被烷氧基替代。示例性的烷氧基烷基包括甲氧基三氟乙基、乙氧基三氟
乙基、甲氧基三氟丙基和乙氧基三氟丙基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链的饱和烃基。在
特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，且在更特别的实施方案中
具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁
基、异丁基和仲丁基、戊基。特别的烷基包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
更特别的烷基是甲基。
术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基羰基的
实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。特别的烷基羰基包括
式-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷基羰基氨基”表示式-NH-C(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷
基羰基氨基的实例包括式-NH-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。特
别的烷基羰基氨基包括式-NH-C(O)-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷硫基”表示式-S-R’的基团，其中R’是烷基。烷硫基的实例包
括式-S-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异
丁基或叔丁基。特别的烷硫基包括式-S-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团，其中R’是烷基。烷基亚
磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异
丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别的烷基亚磺酰基包括式-S(O)-R’的
基团，其中R’是甲基。
术语“烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是烷基。烷基磺
酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙
基、正丁基、异丁基或叔丁基。特别地烷基磺酰基包括式-S(O)2-R’的基团，
其中R’是甲基。
术语“烷基磺酰基氨基”表示式-NH-S(O)2-R’的基团，其中R’是烷基。
烷基磺酰基氨基的实例包括式-NH-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基或乙基。
特别地烷基磺酰基氨基包括式-NH-S(O)2-R’的基团，其中R’是甲基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被氨基替代。
氨基烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基-1-甲基-乙基、氨基丙基、
氨基甲基丙基和氨基丙基。特别的实例是氨基甲基和氨基乙基。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“羰基”表示-C(O)-基团。
术语“羧基”表示-COOH基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷氧基的
实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧
基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已
经被环烷氧基代替。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基、环丙氧基乙
基、环丁氧基甲基、环丁氧基乙基、环戊氧基甲基、环戊氧基乙基、环己
氧基甲基、环己氧基乙基、环庚氧基甲基、环庚氧基乙基、环辛氧基甲基
和环辛氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或双环烃基。在
特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。
双环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环系。单环环烷基
的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例
是双环[2.2.1]庚基(heptanyl)或双环[2.2.2]辛基。特别的单环环烷基是环丙
基、环丁基、环戊基和环己基。更特别的单环环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷氧基”表示烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一
个已经被环烷基代替。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲
氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基、环庚基甲氧基和环辛基甲氧基。
术语“环烷基烷氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一
个已经被环烷基烷氧基代替。环烷基烷氧基烷基的实例包括环丙基甲氧基
甲基、环丙基甲氧基乙基、环丁基甲氧基甲基、环丁基甲氧基乙基、环戊
基甲氧基乙基、环戊基甲氧基乙基、环己基甲氧基甲基、环己基甲氧基乙
基、环庚基甲氧基甲基、环庚基甲氧基乙基、环辛基甲氧基甲基和环辛基
甲氧基乙基。
术语“环烷基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经
被环烷基代替。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基
丁基、环丁基丙基、2-环丙基丁基、环戊基丁基、环己基甲基、环己基乙
基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、双环[2.2.2]辛基甲基、双
环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。环烷基烷基的特别实
例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚基甲基、双环[4.1.0]庚基乙基、
双环[2.2.2]辛基甲基、双环[2.2.2]辛基乙基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
环烷基烷基的进一步特别实例是环己基甲基、环己基乙基、双环[4.1.0]庚
基甲基、双环[2.2.2]辛基甲基、金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
术语“环烷基羰基”，式-C(O)-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷基羰
基的实例包括式-C(O)-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷硫基”表示式-S-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷硫基的
实例包括式-S-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团，其中R’是环烷基。环
烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“环烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是环烷基。环烷
基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是环丙基。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个
已经被相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷氧基”表示烷氧基，其
中该烷氧基的全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷氧基
的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基
乙氧基、三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。特别的卤代烷氧基是三氟甲氧
基。
术语“卤代烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被
相同或不同的卤素原子代替。术语“全卤代烷基”表示烷基，其中该烷基的
全部氢原子已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲
基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的
卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代烷硫基”表示式-S-R’的基团，其中R’是卤代烷基。卤代烷
硫基的实例包括式-S-R’的基团，其中R’是三氟甲基。
术语“卤代烷基亚磺酰基”表示式-S(O)-R’的基团，其中R’是卤代烷
基。卤代烷基亚磺酰基的实例包括式-S(O)-R’的基团，其中R’是三氟甲基。
术语“卤代烷基磺酰基”表示式-S(O)2-R’的基团，其中R’是卤代烷基。
卤代烷基磺酰基的实例包括式-S(O)2-R’的基团，其中R’是三氟甲基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可交换地使用，且表示氟、氯、溴或碘。
特别的卤素是氯和氟。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被
羟基代替。羟基烷基的实例包括羟甲基、羟乙基、羟基-1-甲基-乙基、羟
丙基、羟甲基丙基和二羟丙基。具体实例是羟甲基和羟乙基。
术语“羟基卤代烷基”表示卤代烷基，其中卤代烷基的至少一个氢原子
被羟基替代。示例性的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基和羟基三氟丙基。
特别的羟基卤代烷基包括羟基三氟乙基。
术语“萘基烯基”表示烯基，其中烯基的至少一个氢原子被萘基替代。
特别的萘基烯基是萘基乙烯基。
术语“萘基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被萘基替代。
特别的萘基烷基是萘基甲基、萘基乙基和萘基丙基。
术语“萘氧基烷基”表示烷基，其中烷基的至少一个氢原子被萘氧基替
代。示例性的萘氧基烷基包括萘氧基甲基、萘氧基乙基和萘氧基丙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R’的基团，其中R’是苯基。
术语“苯氧基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经
被苯氧基代替。示例性的苯氧基烷基包括苯氧基甲基、苯氧基乙基和苯氧
基丙基。特别的烷氧基烷基是苯氧基甲基。
术语“苯基烯基”表示烯基，其中该烯基的氢原子中的至少一个已经被
苯基代替。特别的苯基烯基是苯基乙烯基。
术语“苯基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经被
苯基代替。特别的苯基烷基是苄基、苯乙基和苯基丙基。更特别的苯基烷
基是苄基和苯乙基。更特别的苯基烷基是苄基。
术语“苯基炔基”表示炔基，其中该炔基的氢原子中的至少一个已经被
苯基代替。特别的苯基炔基是苯基乙炔基。
术语“苯基环烷基”表示环烷基，其中该环烷基的氢原子中的至少一个
已经被苯基代替。特别的苯基环烷基是苯基环丙基。
术语“吡啶基烯基”表示烯基，其中该烯基的氢原子中的至少一个已经
被吡啶基代替。特别的吡啶基烯基是吡啶基乙烯基。
术语“吡啶基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经
被吡啶基代替。特别的吡啶基烷基是吡啶基甲基、吡啶基乙基和吡啶基丙
基。更特别的吡啶基烷基是吡啶基乙基。
术语“吡啶基炔基”表示炔基，其中该炔基的氢原子中的至少一个已经
被吡啶基代替。特别的吡啶基炔基是吡啶基乙炔基。
术语“噻吩基烯基”表示烯基，其中该烯基的氢原子中的至少一个已经
被噻吩基代替。特别的噻吩基烯基是噻吩基乙烯基。
术语“噻吩基烷基”表示烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已经
被噻吩基代替。特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙
基。更特别的噻吩基烷基是噻吩基甲基。
术语“噻吩基炔基”表示炔基，其中该炔基的氢原子中的至少一个已经
被噻吩基代替。特别的噻吩基炔基是噻吩基乙炔基。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些
盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐与以下酸形成：无机
酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙
酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、
酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺
酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱
或有机碱来制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂
盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：
伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交
换树脂，如异丙胺，三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、
精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)化合物的药用盐
是钠盐和钾盐。
“药用酯”是指通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内
转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的
且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基
甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体
化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等价物都在本发明的范围
内。
术语“保护基团”(PG)表示这样的基团，在与其在合成化学中相关的传
统含义中选择性地阻挡多官能化合物中的反应性位点以使得化学反应可
以在另一个未保护的反应性位点选择性地进行。可以将保护基团在合适的
点移除。示例性保护基团是氨基-保护基团、羧基-保护基团或羟基-保护基
团。特别的保护基团是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲
氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基
(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团是叔丁氧基羰基
(Boc)基团。
缩写uM表示微摩尔浓度且等价于符号μM。
缩写uL表示微升且等价于符号μL。
缩写ug表示微克且等价于符号μg。
式(I)的化合物可以含有数个不对称中心，并且其存在形式可以是光学
纯对映异构体，对映异构体的混合物，如例如外消旋物，光学纯非对映异
构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋物或非对映异构体外
消旋物的混合物。
根据Cahn-Ingold-PrelogConvention，不对称碳原子可以为“R”或“S”
构型。
本发明的还一个实施方案是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐
或酯，特别是根据本文所述的式(I)的化合物及其药用盐，更特别是根据本
文所述的式(I)的化合物。
本发明的进一步实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1
是取代的苯基、取代的苯基烷基、取代的苯基烯基、取代的萘基、取代的
吲哚基、取代的喹啉基、或取代的异喹啉基，其中取代的苯基、取代的苯
基烷基、取代的苯基烯基、取代的萘基、取代的吲哚基、取代的喹啉基和
取代的异喹啉基被R7、R8和R9取代。
本发明的特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1
是被R7、R8和R9取代的苯基烷基。
在本发明的进一步实施方案，本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是3,5-二氯苄基、4-三氟甲氧基苄基或4-三氟甲氧基苯乙基。
本发明还涉及本文中所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基
或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R10、R11和R12取代。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R2是苯基，被R10、R11和R12取代的苯基。
本发明的另一个进一步实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，
其中R2是4-氨基磺酰基苯基、3-氟-4-氨基磺酰基苯基、3-氨基磺酰基吡啶
-6-基或2-氨基磺酰基吡啶-5-基。
本发明的另一个实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其中Y
是-OC(O)-或-C(O)-。
本发明的更特别的实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
A是-N-。
此外，本发明的实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其中W
是-C(O)-或-S(O)2-。
本发明的另一个实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其中W
是-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其中
R7、R8和R9独立地选自H、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、烷基磺酰基和
被一个卤素取代的苯基，并且其中R7、R8和R9中至少一个不是H。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R7是烷氧基、卤代烷氧基、卤素或被一个卤素取代的苯基。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R7是卤代烷氧基或卤素。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R8是H、卤素或烷基磺酰基。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R8是H或卤素。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R9是H。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R10是氨基磺酰基。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R11和R12独立地选自H、烷基和卤素。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R11和R12独立地选自H和卤素。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中m和n是1。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中m、n、p和q是1。
本发明的进一步特定实施方案是本文中所述的根据式(I)的化合物，其
中R2是4-氨基磺酰基苯基，并且为式(Ia)的化合物。
本文所述的式(I)化合物的特别实例选自
(3aR,6aS)-5-(4-(N-甲基氨磺酰)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-羟基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-羟基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-氨磺酰噻吩-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-氨基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氰基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
甲酸3,5-二氯苄酯；
4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并
[3,4-d]氮杂-2-羰基}-苯磺酰胺；
(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸
4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-
甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(5-氨磺酰-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(1-甲基-4-氨磺酰-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(1-甲基-5-氨磺酰-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(6-氨磺酰-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(5-羟基-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-羟基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三氟
甲氧基-苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-乙酰氨基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲
酸3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
甲酸3,5-二氯苄酯；
4-((3aR,6aS)-5-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)
苯甲酸；
(3aR,6aS)-5-(5-(甲基亚磺酰氨基)吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯
-5-甲磺酰基-苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟
-4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基-苄酯；
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-[(3aR,6aS)-5-(4-异丙氧基-萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰
基]-苯磺酰胺；
4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基)-异喹啉-3-羰基]-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-[(3aR,6aS)-5-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺酰胺；
4-[(3aR,6aS)-5-(4-异丙氧基-喹啉-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰
基]-苯磺酰胺；
4-[(3aS,6aR)-5-(4'-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯
磺酰胺；
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
(+)-反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(-)-反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
及其药用盐。
此外，本文所述的式(I)化合物的实例选自
(3aR,6aS)-5-(4-(N-甲基氨磺酰)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-羟基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-羟基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-氨磺酰噻吩-2-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-氨基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氰基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
甲酸3,5-二氯苄酯；
4-{(3aS,8aR)-6-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-八氢-吡咯并
[3,4-d]氮杂-2-羰基}-苯磺酰胺；
(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸
4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-
甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(5-氨磺酰-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(1-甲基-4-氨磺酰-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(1-甲基-5-氨磺酰-1H-吡咯-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-甲酸4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(6-氨磺酰-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(5-羟基-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-羟基-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基-苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(5-乙酰氨基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲
酸3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
甲酸3,5-二氯苄酯；
4-((3aR,6aS)-5-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)
苯甲酸；
(3aR,6aS)-5-(5-(甲基亚磺酰氨基)吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯
-5-甲磺酰基-苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸2-氟
-4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基-苄酯；
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-{(3aR,6aR)-5-[(E)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-[(3aR,6aS)-5-(4-异丙氧基-萘-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰
基]-苯磺酰胺；
4-{(3aR,6aS)-5-[1-(2,2,2-三氟-乙氧基)-异喹啉-3-羰基]-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-[(3aR,6aS)-5-(1-甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯磺酰胺；
4-[(3aR,6aS)-5-(4-异丙氧基-喹啉-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰
基]-苯磺酰胺；
4-[(3aS,6aR)-5-(4'-氯-联苯-4-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]-苯
磺酰胺；
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(2-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并
[3,4-c]吡咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-{(3aS,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
4-((3aR,6aR)-5-(3-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)丙酰基)八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
(+)-反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(-)-反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aS,6aS)-5-(2-氟-4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸
4-三氟甲氧基-苄酯；
5-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-羰基}-吡啶-2-磺酸酰胺；
5-((3aS,6aS)-5-(4-乙氧基喹啉-2-羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)
吡啶-2-磺酰胺；
(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸
4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(6-氨磺酰-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
氰基-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-氰
基-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(2-氟-4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸
4-氰基-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(5-氨磺酰-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
氰基-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苄酯；及其药用盐.
本文所述的式(I)化合物的进一步特别实例选自
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸
4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(5-氨磺酰-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(6-氨磺酰-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基-苄酯；
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
及其药用盐。
此外，本文所述的式(I)化合物的进一步实例选自
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯；
(3aS,6aS)-5-(3-氟-4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸
4-三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(5-氨磺酰-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(6-氨磺酰-吡啶-3-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
三氟甲氧基-苄酯；
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-三
氟甲氧基-苄酯；
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡
咯-2-羰基}-苯磺酰胺；
(3aS,6aS)-5-(5-氨磺酰-吡啶-2-羰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸4-
氰基-2-(2,2-二甲基-丙酰基氨基)-苄酯；
及其药用盐。用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一
个目的。
本发明的式(I)化合物的制备可以以顺序的或汇集的合成路线进行。本
发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技
能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构
体的混合物的情况下，可以通过本文描述的方法或者本领域技术人员已知
的方法例如手性层析法或结晶法分离这些对映异构体或非对映异构体。以
下方法的描述中使用的取代基和标志具有本文给出的含义。
可以由胺前体1和合适的试剂，使用本领域熟知的方法，合成通式(I)
的化合物。
例如，使胺1与合适的式R1-O-C(O)-Cl(2)的氯甲酸酯反应，或与式(3)
的咪唑-1-甲酸酯反应，得到其中Y是-OC(O)-的式(I)化合物。
该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙
腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、
碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温
度进行。
氯甲酸酯2是可商购的，或可以如文献中所述，由相应的式R1-OH的
醇通过与光气或光气等价物(例如双光气、三光气)的反应合成。
由相应的式R1-OH的醇，通过与1,1'-羰二咪唑反应，合成咪唑-1-甲酸
酯3。在室温，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，进行该反应。典
型地，不将咪唑-1-甲酸酯3分离而是直接与胺1如上所述反应。
式R1-OH的醇是可商购的，或可以通过本文所述的或本领域已知的方
法制备。
备选地，使胺1与合适的式R1–N(R5)–C(O)–Cl(4)的N-(氯羰基)胺反应，
或者，在R5是H的情况下，与式R1-NCO(5)的异氰酸酯反应，得到其中
Y是-NR5C(O)-的式(I)化合物。
如在文献中所述，由相应的式R1–N(R5)H的胺，通过与光气或光气等
价物反应，合成N-(氯羰基)胺(4)。
异氰酸酯5是可商购的，或者可以使用文献中所述的条件，由相应的
式R1-NH2的胺，通过与光气或光气等价物(例如，双光气、三光气、1,1'-
羰二咪唑)反应制备。
备选地，使胺1与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应，得到其中Y是
-C(O)-的式(I)化合物。在存在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳二
亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-
基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(uronium)六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-
基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的
情况下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-
甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或
不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶
的情况下，进行该反应。
也可以使胺1与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应，以得到
其中Y是-C(O)-的式(I)化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、或N,N-
二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在0℃至80℃
之间的温度，进行该反应。
羧酸(6)和酰卤(7)是可商购的，或可以如本文或文献中所述制备。
备选地，使胺1与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应，以得到其中
Y是-S(O2)-的式(I)化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二
甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异
丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合
物的沸点之间的温度，进行该反应。
磺酰氯(8)是可商购的，或可以如本文或文献中所述合成。
备选地，使胺1与合适的通式9的氯-二唑试剂反应，或与二唑酮
(oxadiazolone)试剂10反应，得到式(I)化合物，其中Y是
在由胺1和氯-二唑9制备式(I)化合物的情况下，在碱例如碳酸钾、
三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、乙
醇、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，
进行该反应。
在由胺1和二唑酮10制备式(I)化合物的情况下，如在文献中所述，
在偶联剂例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐和碱例
如二异丙基乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，
在20℃至100℃之间的温度，进行该反应。
二唑酮10是可商购的，或可以如文献中所述制备。
氯-二唑9是可商购的，或可以由相应的二唑酮，通过与合适的卤
化试剂例如磷酰氯和/或五氯化磷反应，在60℃至120℃之间的温度制备。
备选地，使胺1与合适的通式11(X＝Cl或Br)的卤代-噻二唑试剂反
应，或与噻二唑硫酮试剂12反应，得到(I)的化合物，其中Y是
在由胺1和卤代-噻二唑11制备式(I)化合物的情况下，在碱例如碳酸
钾、三乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、
乙醇、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，
进行该反应。
在由胺1和噻二唑硫酮12制备式(I)化合物的情况下，如在文献中所
述，在溶剂如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中，在20℃至100℃之间的温度，
进行该反应。
噻二唑硫酮12是可商购的，或可以如在文献中所述制备。
卤代-噻二唑11是可商购的，或可以如在文献中所述制备。
由被合适地保护的前体13合成通式1的胺。
合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和取代的苄氧基羰基
如3,5-二氯苄氧基羰基。可以使用本领已知的方法和试剂进行中间体13
的脱保护。
例如，在PG是任选地被取代的苄氧基羰基的情况下，可以在1巴至
100巴之间的压力下，在合适的催化剂如在活性炭上的钯的存在下，在20℃
至150℃之间的温度，在溶剂如甲醇或乙醇中，通过氢化进行脱保护。
备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况下，可以在合适的酸例如盐酸
或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二烷中，
在0℃至30℃之间的温度，进行脱保护。
中间体13(其中A是N)，由通用结构13A表示。
PG是合适的保护基，例如，叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和取代的苄氧
基羰基如3,5-二氯苄氧基羰基。
可以由通式14的胺前体，通过与适当的试剂反应，使用本领域已知方
法，制备中间体13A。
例如，使14与其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3的通式
X–CR3R4–R2(15)的烷基化试剂反应，得到其中W是–CR3R4–的13A。在溶
剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在
下，在0℃至100℃之间的温度，进行此反应。
备选地，对于其中W是–CR3R4–，R4是氢、烷基或环烷基，并且R3
是H的式13A的化合物，使胺14与通式R4–C(O)–R2(16)的醛或酮在还原
胺化反应中反应，得到13A。在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧
基硼氢化钠的存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或
它们的混合物中，在0℃至50℃之间的温度，进行此反应。
备选地，使胺14与合适的式R2-COOH(17)的羧酸反应，得到其中W
是–C(O)–的式13A的化合物。在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基
碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-
基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-
基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的
存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-
甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或
不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶
的情况下，进行该反应。
备选地，使胺14与合适的式R2–SO2Cl(18)的磺酰氯反应，得到其中
W是–S(O2)–的式13A的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、
N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、
二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂
混合物的沸点之间的温度，进行该反应。
胺14、烷基化试剂15、醛/酮16、羧酸17、磺酰氯18和胺22是可商
购的，或可以如在文献或实验部分所述合成。
其中A是C–H的中间体13由通式13B表示，其中PG是合适的保护
基，例如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基和取代的苄氧基羰基如3,5-二氯苄氧
基羰基。
由酮19，在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼氢化钠的存
在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或它们的混合物中，
在0℃至50℃之间的温度，通过与式HN(R6)R2(20)的胺反应，制备其中
W是–NR6–的化合物13B。
酮19和胺20是可商购的，或可以如文献中所述制备。
使用本领域已知的方法和试剂，由醇21制备其中W是–O–或–S–的化
合物13B。
例如，将醇24在室温与酚HO–R2或苯硫酚HS–R2在三苯基膦和二烷
基偶氮二羧酸酯，例如二异丙基偶氮二羧酸酯或二乙基偶氮二羧酸酯的存
在下，在溶剂比如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，得到其中W是–O–或–S–
的13B。
备选地，在碱，例如三乙胺的存在下，在溶剂比如二氯甲烷或四氢呋
喃中，在–20℃和+30℃之间的温度下，使用甲磺酰氯将醇21转化为相应
的甲磺酸酯，并且在碱，例如碳酸钾的存在下，在溶剂比如N,N-二甲基甲
酰胺或乙腈中，在20℃至100℃之间的温度，用酚HO–R2或苯硫酚HS–R2
处理甲磺酸酯中间体，得到其中W是–O–或–S–的13B。
由其中W是–S–的化合物13B，通过用合适的试剂，例如，过氧化氢
或3-氯过苯甲酸，在溶剂比如甲酸、乙酸或二氯甲烷中，在0℃至50℃
的温度制备其中W是–SO2–的化合物13B。
使用合适的还原剂，例如，硼氢化钠，在溶剂比如甲醇中，在0℃至
50℃之间的温度下，由酮19制备醇21。
其中A是N的式(I)的化合物可以使用本领域已知的方法由通式22的
胺前体通过与合适的试剂反应制备。
例如，使式22的胺与其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3的
通式X–CR3R4–R2(15)的烷基化试剂反应，得到其中A是N且W是–CR3R4–
的式(I)化合物。在溶剂如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙
胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃之间的温度，进行此反应。
备选地，使式22的胺与通式R4–C(O)–R2(16)的醛或酮在还原胺化反
应中反应，得到其中A是N，W是–CR3R4–，R4是氢、烷基或环烷基，且
R3是H的式(I)化合物。在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰基氧基硼
氢化钠的存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷或它们
的混合物中，在0℃至50℃之间的温度，进行此反应。
备选地，使胺22与合适的式R2–COOH(17)的羧酸反应，得到其中A
是N且W是–C(O)–的式(I)化合物。在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环
己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三
唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-
基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的
存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-
甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或
不存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)
吡啶的情况下，进行该反应。
备选地，使胺22与合适的式R2-SO2Cl(18)的磺酰氯反应，得到其中A
是N且W是–S(O2)–的(I)。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二
甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异
丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合
物的沸点之间的温度，进行该反应。
胺22可以由它们的式23的氨基甲酸叔丁酯衍生物通过氨基甲酸酯脱
保护合成。可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、
2-丙醇、二氯甲烷或1,4-二烷中，在0℃至30℃之间的温度，进行脱保
护。
可以使用本领域公知的方法，由式24的胺前体和合适的试剂合成氨基
甲酸叔丁酯23。
例如，使式24的胺与合适的式R1–O–C(O)–Cl(2)的氯甲酸酯反应，或
与式(3)的咪唑-1-甲酸酯反应，得到其中Y是–OC(O)–的式23的化合物。
在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、
水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、
碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度，进行所
述反应。
备选地，将式24的胺与合适的式R1–N(R5)–C(O)–Cl(4)的N-(氯羰基)
胺反应，得到其中Y是–NR5C(O)–的式23的化合物，或与式R1–NCO(5)
的异氰酸酯反应，得到其中Y是–NR5C(O)–且R5是H的式23的化合物。
备选地，使胺24与合适的式R1-COOH(6)的羧酸反应，得到其中Y
是-C(O)-的式23的化合物。在偶联剂如1,1'-羰二咪唑、N,N’-二环己基碳
二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-
基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-
基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-六氟磷酸盐的
存在下，在疏质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-
甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在-40℃至80℃之间的温度，在存在或
不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶
的情况下，进行该反应。
也可以将胺24与合适的酰化试剂如式R1-COCl(7)的酰氯反应，以得
到其中Y是-C(O)-的式23的化合物。在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-
二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在0℃至80℃
之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺24与合适的式R1-SO2Cl(8)的磺酰氯反应，得到其中Y
是-S(O2)-的式23的化合物。在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-
二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或它们的混合物中，在碱例如三乙胺、二
异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混
合物的沸点之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺24与合适的通式9的氯-二唑试剂反应，或与二唑
酮试剂10反应，得到式23的化合物，其中Y是
在由胺24和氯-二唑9制备23的情况下，在碱例如碳酸钾、三乙胺
或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、乙醇、N,N-
二甲基甲酰胺或1,4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，进行该反
应。
在由胺24和二唑酮10制备23的情况下，如文献中所述)，在偶联
剂例如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-六氟磷酸盐的存在下，和在
碱例如二异丙基乙胺或4-甲基吗啉的存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰
胺中，在20℃至100℃之间的温度，进行该反应。
备选地，使胺24与合适的通式11(X是Cl或Br)的卤代-噻二唑试剂
反应或与噻二唑硫酮试剂12反应，得到式23的化合物，其中Y是
在由胺24和卤代-噻二唑11制备23的情况下，在碱例如碳酸钾、三
乙胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，在溶剂如甲苯、乙醇、
N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二烷中，在20℃至150℃之间的温度，进行
该反应。
在由胺24和噻二唑硫酮12制备23的情况下，如文献中所述，在溶剂
如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中，在20℃至100℃之间的温度，进行该反
应。
备选地，在碱，例如三乙胺的存在下，在溶剂比如二氯甲烷或四氢呋
喃中，在–78℃至+20℃之间的温度下，将胺24用卤代烷酰基卤化物
(haloalkanoylhalide)，例如，溴乙酰氯酰化，得到相应的卤代烷酰胺
(haloalkanamide)中间体，其在碱，例如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在溶剂
比如N,N-二甲基甲酰胺中，经历用取代的苯酚的亲核取代反应，得到式
28的化合物，其中Y是–C(O)–并且R1是取代的苯氧基烷基。
式24的胺可以商购获得，或可以如文献中或实验部分中所述制备。
此外，本发明的一个实施方案是制备如上文定义的式(I)化合物的方法，
所述方法包括在式(III)化合物的存在下式(II)化合物的反应；
其中R1、R2、A、W、m、n、p和q如上文定义，Y是-OC(O)-。
特别是，在偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
六氟-磷酸盐的存在下，在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如4-甲基吗
啉的存在下，并且在包含在-78℃至回流之间、特别是在-10℃至室温之间
的温度。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，所述化
合物用作治疗活性物质。
本发明的又一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文
所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预
防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心
血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他
形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应的用途。
肾脏病症包括，但是不限于，包括末期肾病(ESRD)在内的伴有或不伴
有蛋白尿症(proteinuria)的急性肾损伤(kidneyinjury)和慢性肾病(renal
disease)。更详细地，这包括降低的肌酸酐清理和降低的肾小球过滤速率，
微蛋白尿(micro-albuminuria)，蛋白尿(albuminuria)和蛋白尿症(proteinuria)，
具有伴有或不伴有明显细胞过多(hypercellularity)的网状系膜基质扩增
(expansionofreticulatedmesangialmatrix)的肾小球硬化症
(glomerulosclerosis)(特别是糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)和淀粉样
变性(amyloidosis))，肾小球毛细管的局灶性血栓形成(focalthrombosis)(特
别是血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies))，整体性类纤维蛋
白坏死(globalfibrinoidnecrosis)，缺血性损害(ischemiclesions)，恶性肾硬
化症(malignantnephrosclerosis)(如缺血性缩回(ischemicretraction)、降低的
肾血流量和肾动脉病(arteriopathy))，如同在肾小球肾炎病种(glomerular
nephritisentities)中的毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月
体)的肿胀和增殖，局灶性节段性肾小球硬化症(focalsegmentalglomerular
sclerosis)，IgA肾病，血管炎(vasculitides)/系统性疾病(systemicdiseases)以
及急性和慢性肾移植排斥反应。
肝脏病症包括，但是不限于，肝硬变(livercirrhosis)，肝充血(hepatic
congestion)，包括瘙痒症在内的胆汁淤积性肝脏病症，非酒精性脂肪肝炎
(nonalcoholicsteatohepatitis)以及急性和慢性肝移植排斥反应。
炎症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，
多发性硬化(multiplesclerosis)，全身性红斑狼疮(systemiclupus
erythematodes)，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)，反常排泄紊乱
(abnormalevacuationdisorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性
(idiopathicpulmonaryfibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronicobstructive
pulmonarydisease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthmabronchiale)。
其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性
肺疾病(diffuseparenchymallungdiseases)，包括医源性药物引起的纤维变
性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病
(granulomatousdiseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity
pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvasculardisease)，肺泡蛋白沉积症
(alveolarproteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhanscell
granulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病
(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-PudlakSyndrome)、结节性硬化
(tuberoussclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍
(metabolicstoragedisorders)、家族性间质性肺病(familialinterstitiallung
disease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary
fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome)
(ARDS)。
神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathicpain)，精神分
裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增
生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形
成性血管疾病(thromboticvasculardisease)以及血栓形成性微血管病
(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferativearteriopathy)(如
被黏蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化
(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的
血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。
心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acutecoronary
syndrome)，冠心病(coronaryheartdisease)，心肌梗死(myocardialinfarction)，
动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiacarrhythmia)如心房
颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。
纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肾纤维变性，
肝纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性
腹膜炎(encapsulatingperitonitis)。
在一个特别的实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于
器官或皮肤纤维变性的治疗或预防。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是肾小管间质纤维变性(renal
tubulo-interstitialfibrosis)或肾小球硬化症。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性
(non-alcoholicliversteatosis)，肝纤维变性或肝硬变。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathic
pulmonaryfibrosis)。
癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺
癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肝癌、肠胃癌和它们的
进展和转移性侵占(metastaticaggressiveness)。
眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病
(retinopathy)，干性和湿性老年黄斑退化(age-relatedmaculardegeneration)
(AMD)，黄斑水肿(macularedema)，主动脉/静脉闭塞(centralarterial/venous
occlusion)，外伤性损伤，青光眼(glaucoma)等。
代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于胆汁
淤积性或非胆汁淤积慢性瘙痒症的治疗或预防。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏
病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、纤维变性疾病以及急性和慢性器
官移植排斥反应的用途。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏
病症、肝脏病症和纤维变性疾病的用途。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其
用于肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、纤维变性疾病以及急性
和慢性器官移植排斥反应的治疗或预防。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其
用于肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病的治疗或预防。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，
所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎症、神经系统病症、纤
维变性疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，
所述药物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤维变性疾病。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎
症、神经系统病症、纤维变性疾病以及急性和慢性器官移植排斥反应的方
法，所述方法包括：给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症和纤
维变性疾病的方法，所述方法包括：给药有效量的如本文所述的根据式(I)
的化合物。
在一个特别的实施方案中，肾脏病症选自由以下组成的组：急性肾损
伤、慢性肾疾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥反应或慢性同种异体移
植物肾病(chronicallograftnephropathy)。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾损伤。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性肾疾病。
在进一步特别的实施方案中，肾脏病症是糖尿病性肾病。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是急性肾移植排斥反应。
在另一个特别的实施方案中，肾脏病症是慢性同种异体移植物肾病。
在一个特别的实施方案中，肝脏病症是急性和慢性肝移植排斥反应。
在一个特别的实施方案中，炎症是关节炎。
在一个特别的实施方案中，神经系统病症是神经痛。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是被囊性腹膜炎。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(idiopathic
pulmonaryfibrosis)。
在另一个实施方案中，纤维变性疾病是非酒精性肝脂肪变性，肝纤维
变性或肝硬变。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文
所述的式(I)化合物。
测定步骤
具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总
RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标
记的全长人ENPP2ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1V5-His
TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长
克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列
符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模
瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、
pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle
293培养基(Invitrogen)中的悬浮液中培养FreeStyle293-F细胞(Invitrogen)，
并使用X-tremeGENERo-1539(商品,RocheDiagnostics)作为复合剂以约
1-1.5x10E6细胞/mL用上述质粒DNAs转染。将细胞进料至浓缩的营养
液(JImmunolMethods194(1996),19,1-199(第193页))并在转染后72h由
丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过WesternBlot、酶测定
和/或分析型IMAC层析分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器冷却至
4℃之后，通过经过ZetaPlus60M02E16(Cuno)和Sartopore2XLG
(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之
前，将上清液在4℃储存。
ATX纯化：通过添加Brij35至0.02％的最终浓度和通过使用1MHCl
调节pH至7.0，调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液
经过0.2μmUltran-PilotOpenChannelPES过滤器(Whatman)微过滤，随后
通过具有30kDaMWCO的Ultran-PilotScreenChannelPES过滤器
(Whatman)浓缩至1升。在IMAC层析之前，加入NiSO4至1mM的最终
浓度。随后将清澈了的上清液施加至预先在50mMNa2HPO4pH7.0、0.5M
NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中平衡的HisTrap柱(GE
Healthcare)。分别用相同的含有20mM、40mM和50mM咪唑的缓冲液
分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。
使用配备有30kDaPES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓
缩。随后在SuperdexS-200制备级(XK26/100)(GEHealthcare)上，在20mM
BICINEpH8.5、0.15MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中，
通过尺寸排阻层析将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10
mgATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量
ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS185308-24-1,
1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1,2,3,4,8,9,10,11-八氢-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-i]吩
嗪-13-)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸
(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰氨
基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等,OrgLett2006,8
(10),2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液如下制备：
测定缓冲液(50mMTris-HCl、140mMNaCl、5mMKCl、1mMCaCl2、
1mMMgCl2、0.01％Triton-X-100、pH8.0；
ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mMN-
二(羟乙基)甘氨酸中，pH8.5、0.15MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、
0.02％NaN3)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；
MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μMMR121底物，在
DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(CorningCostar#3655)中获得测试化合物(10mM储
备，在DMSO中，8μL)，并用8μLDMSO稀释。通过将8μLcpd溶液转
移至下一列直至列O，进行逐列地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五
次，并将2μL转移至384孔测定板(CorningCostar#3702)。随后，添加
15μL的41.7nMATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温
育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，
随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(PerkinElmer
板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：
Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC50值。
本发明实施例的IC50值在下表中给出：
实施例
IC50(μM)
1
1.156
1.01
0.293
1.02
0.444
1.03
0.007
1.04
0.008
1.05
0.004
1.06
0.255
1.07
6.108
1.08
1.1995
1.09
0.118
1.10
0.002
1.11
0.001
1.12
0.44
实施例
IC50(μM)
1.13
0.001
1.14
0.064
1.15
0.0585
1.16
0.001
1.17
0.025
1.18
0.013
1.19
0.004
1.20
0.019
1.21
0.118
1.22
0.007
1.23
0.004
1.24
0.012
1.25
0.002
1.26
0.01
2
0.342
2.01
1.5
3
0.031
4
0.573
5
1.3445
6
0.6225
7
0.0145
7.01
0.001
7.02
0.003
7.03
0.004
8
0.0085
8.01
0.0075
8.02
0.014
实施例
IC50(μM)
8.03
0.0055
8.04
0.1665
8.05
0.093
8.06
0.003
8.07
0.001
8.08
0.0015
8.09
0.001
9A
0.004
9B
0.005
本文所述的式(I)化合物和它们的药用盐或酯具有0.00001μM至1000
μM之间的IC50值，具体的化合物具有0.0005μM至500μM之间的IC50
值，进一步具体的化合物具有0.0005μM至50μM之间的IC50值，更具体
的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述
酶测定获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物
制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，
硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的
形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如
肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以用药物惰性的、无机或有机辅料处理，用
于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如可以使用乳糖、玉米
淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和
硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质
和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转
化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液
体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿
剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩
蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需
求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选
每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成
1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，其应当是适合的。然而，将清
楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限。
以下通过非限制性的实施例阐明本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通
过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性层析法
或结晶来获得纯的对映异构体。
实施例
如果不另外规定，所有实施例和中间体都在氮气氛下制备。
缩写：aq.＝水性的；CAS-RN＝化学文摘服务处登记号；HPLC＝
高效液相色谱；MS＝质谱；sat.＝饱和的。
实施例1
(3aR,6aS)-5-(4-(N-甲基氨磺酰)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲
酸3,5-二氯苄酯
在0℃向(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐
酸盐(中间体1；40mg，114μmol)，4-甲基吗啉(57.5mg，569μmol)和
4-(N-甲基氨磺酰)苯甲酸(24.5mg，114μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)
中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸
盐(43.3mg，114μmol)，然后让反应混合物达到室温16h。在乙酸乙酯和
饱和碳酸氢钠水溶液之间分配后，将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干
燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；乙酸乙酯–甲醇梯度)提供标题化合物(58mg，
99％)。白色泡沫，MS:512.3(M+H)+。
以下实施例根据实施例1制备，用适当的胺替代(3aR,6aS)-六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐并用适当的羧酸替代4-(N-甲基
氨磺酰)苯甲酸。
实施例2
(3aR,6aS)-5-(4-乙酰氨基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯
在0℃将乙酰氯(8.7mg，110μmol)加至(3aR,6aS)-5-(4-氨基苯甲酰基)
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(实施例1.06；40mg，92.1
μmol)和三乙胺(28.0mg，276μmol)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中。去
除冰浴，然后90min后，加入另一部分乙酰氯(5.8mg，73μmol)，然后
另外2h后，将反应混合物在二氯甲烷和盐水之间分配。将有机层经硫酸
镁干燥，过滤，并且蒸发。色谱(硅胶；乙酸乙酯–甲醇梯度)产生标题化
合物(27mg，61％)。白色泡沫，MS:476.4(M+H)+。
实施例2.1
(3aR,6aS)-5-(5-乙酰氨基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯
类似于实施例2，用(3aR,6aS)-5-(5-氨基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(实施例1.07)替代(3aR,6aS)-5-(4-氨基苯甲
酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯，制备标题化合物。
白色固体，MS:477.4(M+H)+。
实施例3
(3aR,6aS)-5-(4-氨磺酰苯基磺酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-
二氯苄酯
在0℃向(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐
酸盐(中间体1；50mg，142μmol)和吡啶(112mg，1.42mmol)在四氢呋
喃(1mL)中的悬浮液加入4-氨磺酰苯-1-磺酰氯(32.7mg，128μmol)在四
氢呋喃(1mL)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌16h。在乙酸乙酯
和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配后，将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，
过滤，并且蒸发。将残留物在乙酸乙酯中研磨，产生标题化合物(45mg，
59％)。浅黄色固体，MS:532.1(M–H)–。
实施例4
(3aR,6aS)-5-(4-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲
酸3,5-二氯苄酯
向(3aR,6aS)-5-(4-氰基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸
3,5-二氯苄酯(实施例1.08；83mg，187μmol)在2-丙醇(4mL)和水(5mL)
的溶液中加入叠氮化钠(24.3mg，374μmol)和溴化锌(21.0mg，93.4
μmol)。将反应混合物在80℃加热16h，然后加入另一部分叠氮化钠(24.3
mg，374μmol)和溴化锌(21.0mg，93.4μmol)，然后另外14h小时后，将
反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸
镁干燥，过滤，并且蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇4:1的
梯度)提供标题化合物(46mg，51％)。白色泡沫，MS:487.4(M+H)+。
实施例5
4-((3aR,6aS)-5-((3,5-二氯苄氧基)羰基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯甲
酸
向(3aR,6aS)-5-(4-(甲氧基羰基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(实施例1.09；82mg，172μmol)在四氢呋喃(1.5
mL)中的溶液加入2M氢氧化钠水溶液(515μl，1.03mmol)。将反应混合
物在室温搅拌2h，然后在50℃加热3h，然后在乙酸乙酯和1M盐酸水
溶液之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸
发，提供标题化合物(74mg，93％)。白色固体，MS:463.6(M–H)–。
实施例6
(3aR,6aS)-5-(5-(甲基亚磺酰氨基)吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯
-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
步骤1:(3aR,6aS)-5-(5-(N-(甲基磺酰基)甲基亚磺酰氨基)吡啶甲酰基)
六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
在0℃将甲磺酰氯(21mg，184μmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液逐
滴加至(3aR,6aS)-5-(5-氨基吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲
酸3,5-二氯苄酯(实施例1.07；40mg，91.9μmol)和三乙胺(27.9mg，276
μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。去除冰浴，然后18h后，将反应混
合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过
滤，并且蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液
95:5:0.25的梯度)产生标题化合物(42mg，77％)。白色泡沫，MS:591.4
(M+H)+。
步骤2:(3aR,6aS)-5-(5-(甲基亚磺酰氨基)吡啶甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯
向(3aR,6aS)-5-(5-(N-(甲基磺酰基)甲基亚磺酰氨基)吡啶甲酰基)六氢
吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯(36mg，60.9μmol)在四氢呋
喃(0.5mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(122μl，122μmol)，然
后1h后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有
机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发，提供标题化合物
(29mg，93％)。白色泡沫，MS:513.4(M+H)+。
实施例7
(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰-苯甲酰基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸3-氯-5-
甲磺酰基-苄酯
在室温向(3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(中间体5；23.3mg，105μmol)
在乙腈(4ml)中的溶液中加入N,N'-羰二咪唑(18.0mg，111μmol)，然后
2h后，将三乙胺(53.4mg，527μmol)和4-((3aR,6aR)-八氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐(中间体4；35mg，105μmol)加入并且将反应
混合物在回流下加热15h。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化
铵水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯反萃取，然后将合并的有机层用盐
水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残留物在叔丁基甲醚中研磨，
提供标题化合物(26mg，46％)。白色固体，MS:542.5(M+H)+。
以下实施例根据实施例7来制备，用适当的胺替代4-((3aR,6aR)-八氢
吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐并用适当的醇替代(3-氯-5-(甲
基磺酰基)苯基)甲醇。
实施例8
4-{(3aR,6aR)-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯
-2-羰基}-苯磺酰胺
在0℃向4-((3aR,6aR)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐
(中间体4；40mg，121μmol)，N-甲基吗啉(61.0mg，603μmol)和3-(4-(三
氟甲氧基)苯基)丙酸(28.2mg，121μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的
白色悬浮液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷
酸盐(45.8mg，121μmol)，并且15min后去除冰浴。16h后，将反应混
合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化铵
水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。在在叔丁基甲醚中研
磨后，通过过滤收集沉淀，提供标题化合物(44mg，71％)。白色固体，
MS:512.5(M+H)+。
以下实施例类似于实施例8，用适当的胺替代4-((3aR,6aR)-八氢吡咯
并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐并用适当的羧酸替代3-(4-(三氟甲氧
基)苯基)丙酸来制备。
实施例9A和9B
(–)-反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-
二氯苄酯和(+)-反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶
-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯
通过制备型HPLC，使用Reprosil手性-NR柱作为固相和庚烷/乙醇3:2
作为流动相，分离外消旋物，反式-2-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢-1H-吡咯并
[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸3,5-二氯苄酯(实施例1.03；60mg，117μmol)。这
产生较快洗脱的(–)-对映异构体(实施例9A；23mg，38％；白色固体，
MS:512.4(M+H)+)，和较慢洗脱的(+)-对映异构体(实施例9B；22mg，
36％；橙色泡沫，MS:512.4(M+H)+)。
中间体
中间体1
(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸盐
步骤1:(3aR,6aS)-5-(3,5-二氯苄基)-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-
二羧酸2-叔丁酯
向(3,5-二氯苯基)甲醇(425mg，2.35mmol)在二氯甲烷(7mL)中的浅
棕色溶液中加入N,N'-羰二咪唑(401mg，2.47mmol)。将溶液在室温搅拌
3h，然后加入(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
(CAS-RN250275-15-1；526mg，2.35mmol)，然后15h后，将反应混合
物在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用盐水洗涤，经硫
酸镁干燥，过滤并且蒸发，提供标题化合物(972mg，99％)。浅棕色粘性
油状物，MS:359.2(M–C(CH3)3+H)+。
步骤2:(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3,5-二氯苄酯盐酸
盐
向(3aR,6aS)-5-(3,5-二氯苄基)-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1H,3H)-二羧
酸2-叔丁基酯(962mg，2.32mmol)在2-丙醇(4mL)中的溶液中加入盐酸
(5–6M于2-丙醇中)(11.6mL，57.9mmol)，然后3h后，将反应混合物蒸
发。将残留物置于乙酸乙酯和几滴乙醇中，然后通过过滤收集沉淀，产生
标题化合物(738mg，91％)。白色固体，MS:315.3(M+H)+。
以下中间体根据中间体1，用适当的胺替代(3aR,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]
吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯并用适当的醇替代(3,5-二氯苯基)甲醇来制备。
中间体2
(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂6(7H)-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯
基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐
步骤1:(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酰基)八氢吡咯并
[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃向(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐
(CAS-RN1251013-07-6；1.5g，5.42mmol)，4-甲基吗啉(2.19g，21.7mmol)
和(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(1.26g，5.42mmol)在N,N-二甲基甲
酰胺(30ml)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基
脲六氟磷酸盐(2.06g，5.42mmol)。60min后去除冰浴，然后16h后，
将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱
和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残
留物在庚烷/乙酸乙酯9:1中研磨，产生标题化合物(2.20g，89％)。白色固
体，MS:399.5(M–异丁烯+H)+。
步骤2:(E)-1-((3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂6(7H)-基)-3-(4-(三氟
甲氧基)-苯基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐
类似于中间体1，步骤2，从(3aR,8aS)-6-((E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)
丙烯酰基)八氢吡咯并[3,4-d]氮杂-2(1H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。白
色固体，MS:355.5(M+H)+。
根据中间体2，用适当的胺替代(3aR,8aS)-八氢吡咯并[3,4-d]氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐并用适当的羧酸替代(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)
丙烯酸来制备以下中间体。
中间体3
(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
步骤1:(3R,4R)-3,4-双((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(3R,4R)-3,4-双(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN
895245-32-6；2.97g，12.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(9.96g，77.0mmol)
在二氯甲烷(70ml)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(4.41g，38.5mmol)在二
氯甲烷(5ml)中的溶液，然后1h后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液
处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经
硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。色谱(硅胶；庚烷–乙酸乙酯梯度)产生标
题化合物(4.22g，85％)。浅黄色油状物，MS:332.4(M–异丁烯+H)+。
步骤2:(3aS,6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向(3R,4R)-3,4-双((甲基磺酰基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.22
g，10.9mmol)在乙腈(100ml)中的溶液中加入碳酸钾(15.1g，109mmol)
和苯基甲胺(3.5g，32.7mmol)。将反应混合物在95℃加热45h，然后冷
却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱
和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。色谱(硅
胶；乙酸乙酯–甲醇梯度)产生标题化合物(2.23g68％)。浅黄色固体，
MS:303.5(M+H)+。
步骤3:(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向(3aS,6aS)-5-苄基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(2.22g，
7.34mmol，Eq:1.00)在甲醇(20mL)中的溶液中加入钯(碳载10％，220mg，
7.34mmol)，并且将反应混合物在氢气氛(1巴)下在室温搅拌24h，然后
通过经硅藻土过滤移除不可溶材料。将滤液浓缩，产生标题化合物(1.60g，
100％)。白色蜡状固体，MS:213.5(M+H)+。
中间体3.1
(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
类似于中间体3，用(3S,4S)-3,4-双(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
(CAS-RN895245-30-4)替代(3R,4R)-3,4-双(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁
酯，制备标题化合物。白色蜡状固体，MS:213.3(M+H)+。
中间体4
4-((3aR,6aR)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐
步骤1:(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-
甲酸叔丁酯
在0℃向(3aS,6aS)-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体
3；206mg，970μmol)，N-甲基吗啉(294mg，2.91mmol)和4-氨磺酰苯
甲酸(203mg，970μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(369mg，970
μmol)，然后10min后，移除冰浴。16h后，将反应混合物在二氯甲烷和
饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗
涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。在叔丁基甲醚中研磨后，通过过滤收
集沉淀，提供标题化合物(348mg，91％)。浅黄色固体，MS:396.6(M+H)+。
步骤2:4-((3aR,6aR)-八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺盐酸盐
(中间体4)
类似于中间体1，步骤2，从(3aS,6aS)-5-(4-氨磺酰苯甲酰基)六氢吡咯
并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯制备标题化合物。浅黄色固体，MS:296.5
(M+H)+。
中间体5
(3-氯-5-(甲基磺酰基)苯基)甲醇
在0℃向3-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲酸(CAS-RN151104-63-1；500mg，
2.13mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中缓慢加入硼烷-四氢呋喃复合物
溶液(四氢呋喃中1M溶液，5.33mL，5.33mmol)，然后3h后，移除冰
浴并且将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物小心用甲醇(3
mL)处理并且蒸发。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水
洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。色谱(硅胶；庚烷–乙酸乙酯梯度，
提供标题化合物(428mg，91％)。白色固体，MS:221.3(M+H)+。
中间体6
N-(5-氰基-2-(羟基甲基)苯基)特戊酰胺
步骤1：4-氰基-2-特戊酰胺基苯甲酸甲酯
在0℃向2-氨基-4-氰基苯甲酸甲酯(CAS-RN159847-83-3；776mg，
4.4mmol)在吡啶(6mL)中的溶液中逐滴加入特戊酰氯(637mg，5.29
mmol)，然后2h后，将反应混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯/2-甲基
四氢呋喃之间分配。将有机层用水、2M碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫
酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残留物在乙酸乙酯中研磨，提供标题化合
物(819mg)。将母液蒸发并在叔丁基甲醚中研磨，产生第二批产物(148
mg)。合并收率:967mg(84％)。白色固体，MS:261.1(M–H)–。
N-(5-氰基-2-(羟基甲基)苯基)特戊酰胺
在室温将氯化钙(592mg，5.33mmol)在乙醇(15mL)中的悬浮液加至
4-氰基-2-特戊酰胺基苯甲酸甲酯(694mg，2.67mmol)在四氢呋喃(15mL)
中的溶液中，然后加入硼氢化钠(403mg，10.7mmol)。2h后，将反应混
合物倒在冰水和饱和氯化铵溶液上并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗
涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且蒸发。将残留物在叔丁基甲醚中研磨，产
生标题化合物(293mg)。将母液蒸发并通过色谱(二氯甲烷–甲醇梯度)纯
化，产生另一批产物(240mg)。合并收率:533mg；(86％)。白色固体，
MS:231.1(M–H)–。