德拉沙星葡甲胺晶型I及其制备方法.pdf

本发明公开了一种德拉沙星葡甲胺晶型I，其以2θ表示的粉末X-射线衍射图在5.9±0.2、7.4±0.2、7.9±0.2、9.4±0.2、11.8±0.2、13.1±0.2、14.0±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.6±0.2、29.8±0.2、和30.5±0.2处有衍射峰。此外，还公开了该晶型的制备方法。本发明的晶型I稳定性好，且其制备方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。

权利要求书
1.  一种德拉沙星葡甲胺晶型I，，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射谱图中，在5.9±0.2、7.4±0.2、7.9±0.2、9.4±0.2、11.8±0.2、13.1±0.2、14.0±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.6±0.2、29.8±0.2、和30.5±0.2处具有衍射峰。

2.  根据权利要求1所述的德拉沙星葡甲胺晶型I，其中，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射谱图中，在5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、9.4±0.1、11.8±0.1、13.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、15.9±0.1、16.2±0.1、16.6±0.1、17.2±0.1、19.3±0.1、21.0±0.1、22.0±0.1、23.1±0.1、23.9±0.1、25.5±0.1、26.1±0.1、26.6±0.1、29.8±0.1、和30.5±0.1处具有衍射峰。

3.  根据权利要求2所述的德拉沙星葡甲胺晶型I，具有与图1本质上相同的粉末X-射线衍射图。

4.  权利要求1至3中任一项所述德拉沙星葡甲胺晶型I的制备方法，包括下列步骤：
(a)将德拉沙星、葡甲胺于水中，在50-60℃下搅拌2-4小时；
(b)热过滤，滤液冷却至20-30℃并保温搅拌至有固体析出，然后继续降温至0-10℃并保温析晶3-10小时；
(c)过滤，滤饼于20％-30％(V％)醇水溶液中搅洗0.5-1小时；
(d)过滤，滤饼于30-50℃下真空干燥即得产品。

5.  根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中德拉沙星与葡甲胺的摩尔比为1:1～1:2。

6.  根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中德拉沙星与葡甲胺的摩尔比为1:1.1～1:1.8。

7.  根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中德拉沙星与葡甲胺的摩尔比为1:1.2～1:1.5。

8.  根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(a)中每1g德拉沙星溶于4-5ml水中。

9.  根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述步骤(c)中醇为C1-C3烷醇。

10.  根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇。

说明书德拉沙星葡甲胺晶型I及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种德拉沙星葡甲胺晶型I及其制备方法。
背景技术
德拉沙星葡甲胺的化学名称为1-(6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基-1-氮杂-1-环丁烷基)-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸葡甲胺盐，该化合物具有如下结构：

德拉沙星是由日本涌永制药有限公司研制的一种全新结构的氟喹诺酮类化合物(编号：WQ-3034)，随后美国Abbott公司获得其开发许可(编号：ABT-492)，现由Rib-X公司进行Ⅲ期临床试验。
德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。FDA首次公开宣布，将德拉沙星指定为具有治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)和后天获得性肺炎(CABP)的资格用药。
专利国际申请WO2006/042034A2公开了德拉沙星的葡甲胺无水和三 水合2种晶型。
因此，对于德拉沙星葡甲胺而言，开发一种新晶型且其制备方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明人开发了一种德拉沙星葡甲胺晶型I及其制备方法，该晶型稳定性高，且其制备方法重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产。
本发明的目的是提供一种德拉沙星葡甲胺晶型I。
本发明的第二个目的是提供上述德拉沙星葡甲胺晶型I的制备方法。
具体地说，在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型I，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在5.9±0.2、7.4±0.2、7.9±0.2、9.4±0.2、11.8±0.2、13.1±0.2、14.0±0.2、14.2±0.2、14.6±0.2、15.2±0.2、15.9±0.2、16.2±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、19.3±0.2、21.0±0.2、22.0±0.2、23.1±0.2、23.9±0.2、25.5±0.2、26.1±0.2、26.6±0.2、29.8±0.2、和30.5±0.2处具有衍射峰；优选地，在5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、9.4±0.1、11.8±0.1、13.1±0.1、14.0±0.1、14.2±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、15.9±0.1、16.2±0.1、16.6±0.1、17.2±0.1、19.3±0.1、21.0±0.1、22.0±0.1、23.1±0.1、23.9±0.1、25.5±0.1、26.1±0.1、26.6±0.1、29.8±0.1、和30.5±0.1处具有衍射峰。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型I，其粉末X-射线衍射数据为：
序号2θ(°)d值强度相对强度15.93114.889689.0100.027.36711.989235.034.137.94211.123477.069.2
序号2θ(°)d值强度相对强度49.4439.358465.067.6511.8407.469232.033.7613.0556.776474.068.8713.9516.343134.019.5814.2496.211116.016.9914.6436.045124.018.01015.1925.827143.020.81115.8755.578172.025.01216.2495.451189.027.51316.5665.347110.016.01417.2265.144241.035.11519.2584.605243.035.31620.9554.236217.031.51722.0434.029472.068.61823.1483.839508.073.71923.8763.724304.044.22025.5203.488672.097.62126.0693.415279.040.52226.6373.344217.031.52329.8402.992202.029.3
序号2θ(°)d值强度相对强度2430.5482.924122.017.7
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型I，具有与图1本质上相同的粉末X-射线衍射图。
在本发明的实施方案中，本发明提供的德拉沙星葡甲胺晶型I，基本上是无水的，其含水量小于1.5重量％，优选地，小于1.1重量％。
另一方面，本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型I的制备方法，该方法包括如下步骤：
(a)将德拉沙星、葡甲胺于水中，在50-60℃下搅拌2-4小时；
(b)热过滤，滤液冷却至20-30℃并保温搅拌至有固体析出，然后继续降温至0-10℃并保温析晶3-10小时；
(c)过滤，滤饼于20％-30％(V％)醇水溶液中搅洗0.5-1小时；
(d)过滤，滤饼于30-50℃下真空干燥即得产品。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型I的制备方法，其中，所述步骤(a)中德拉沙星与葡甲胺的摩尔比在1:1～1:2，优选地为1:1.1～1:1.8，更优选地为1:1.2～1:1.5。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型I的制备方法，其中，所述步骤(a)中每1g德拉沙星溶于4-5ml水中。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种德拉沙星葡甲胺晶型I的制备方法，其中，所述步骤(c)中醇为C1-C3烷醇；这里，所述C1-C3烷醇为甲醇、乙醇、或异丙醇。
与现有技术相比，上述方法制得的德拉沙星葡甲胺晶型具有99％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。
因此，本发明提供了一种德拉沙星葡甲胺晶型I稳定性好，其制备方法具有重复性好、操作简便、产物收率和纯度高，适合工业化生产等优点。
附图说明
图1为本发明德拉沙星葡甲胺晶型I的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图2为本发明德拉沙星葡甲胺晶型I的典型红外谱图。
图3为WO2006/042034A2德拉沙星葡甲胺无水晶型的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
图4为WO2006/042034A2德拉沙星葡甲胺三水合晶型的XRPD(粉末X-射线衍射)图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
在以下制备本发明德拉沙星葡甲胺晶型I时，使用的德拉沙星可以直接参考文献(Org.Process Res.Dev.2006,10,751-756)中的方法来制备并确保其色谱纯度大于98.5％，以便用于接下来晶型的制备。
本发明中，所涉及的粉末X-衍射测试仪器为：Bruker D8Advance；测试条件：采用Cu靶波长为1.54nm的Ka X-射线，波长3.0°-40°，40kV，40mA，0.02°/step，0.3sec/step。
本发明中，所涉及实验仪器为：Nicolet IS5，厂家：Thermo Scientific。用溴化钾压片，扫描范围400-4000cm-1，分辨率为4cm-1。
本发明中，所涉及水分测定仪器：万通915KF Ti-Touch水分仪；测试条件：采用无水甲醇，KF试剂、取样量0.5g。
实施例1 德拉沙星葡甲胺晶型I的制备
将560g德拉沙星、248g葡甲胺于2.24L水中，升温至60℃搅拌3小时。热过滤，滤液自然降温至20℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至0℃并保温搅拌析晶3小时。过滤，滤饼于450ml 20％(V％)异丙醇水溶 液中搅洗0.5小时。过滤，滤饼于30℃下真空干燥，得淡黄色固体655g，收率81％，水分0.9％，色谱纯度99.92％，XRPD图谱如图1，IR图谱如图2。
实施例2 德拉沙星葡甲胺晶型I的制备
将560g德拉沙星、372g葡甲胺于2.8L水中，升温至50℃搅拌2小时。热过滤，滤液自然降温至30℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至5℃并保温搅拌析晶6小时。过滤，滤饼于470ml 30％(V％)异丙醇水溶液中搅洗1小时。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得淡黄色固体687g，收率85％，水分0.8％，色谱纯度99.93％，XRPD图谱与图1一致，IR图谱与图2一致。
实施例3 德拉沙星葡甲胺晶型I的制备
将560g德拉沙星、496g葡甲胺于2.52L水中，升温至55℃搅拌4小时。热过滤，滤液自然降温至25℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至10℃并保温搅拌析晶10小时。过滤，滤饼于450ml 25％(V％)异丙醇水溶液中搅洗0.5小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得淡黄色固体671g，收率83％，水分1.0％，色谱纯度99.94％，XRPD图谱与图1一致，IR图谱与图2一致。
实施例4 德拉沙星葡甲胺晶型I的制备
将560g德拉沙星、248g葡甲胺于2.4L水中，升温至50℃搅拌3小时。热过滤，滤液自然降温至20℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至10℃并保温搅拌析晶8小时。过滤，滤饼于450ml 20％(V％)甲醇水溶液中搅洗0.5小时。过滤，滤饼于50℃下真空干燥，得淡黄色固体695g，收率86％，水分0.9％，色谱纯度99.95％，XRPD图谱与图1一致，IR图谱与图2一致。
实施例5 德拉沙星葡甲胺晶型I的制备
将560g德拉沙星、496g葡甲胺于2.6L水中，升温至60℃搅拌4小时。热过滤，滤液自然降温至25℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至5℃并保温搅拌析晶10小时。过滤，滤饼于460ml 30％(V％)乙醇水溶液中 搅洗0.5小时。过滤，滤饼于40℃下真空干燥，得淡黄色固体703g，收率87％，水分0.8％，色谱纯度99.94％，XRPD图谱与图1一致，IR图谱与图2一致。
对比例1 德拉沙星葡甲胺无水晶型的制备(WO2006/042034A2中实施例1的制备方法)
将50g德拉沙星、21.6g葡甲胺于75.5g水和60.2g异丙醇中，升温至45℃搅拌，降温至30℃后加入175.7g异丙醇并保温析晶。过滤，滤饼用异丙醇洗涤后于30℃下真空干燥12h后于50℃继续干燥，得淡黄色固体50g，收率69％，水分0.7％，色谱纯度98.20％，XRPD图谱如图3。
对比例2 德拉沙星葡甲胺三水合晶型的制备(WO2006/042034A2中实施例2的制备方法)
将29.6g德拉沙星、18.4g葡甲胺于133g水中，升温至60℃搅拌，降温至38℃并保温搅拌至有固体析出。继续降温至0℃析晶。过滤，滤饼用异丙醇洗涤后于50℃真空干燥，得淡黄色固体34g，收率73％，水分7.6％，色谱纯度96.90％，XRPD图谱见图4。
德拉沙星葡甲胺在水中的溶解度及溶液稳定性会对注射剂的开发产生影响。由于德拉沙星的水溶性较差，葡甲胺的水溶性较好，且德拉沙星与葡甲胺分子间作用力较弱，因而导致盐的稳定性较差，德拉沙星可能会在水溶液析出，产生固体。因此，对比实施例1-3及对比例样品的溶解度及溶液稳定性。
1.溶解度对比实验
实验方法：称取0.20g样品，研细成粉末，溶于6ml纯化水中，振荡，考察刚配置、放置0.5h的溶液状态。
对实施例1-3及对比例样品的溶解度进行考察研究，结果见表2。
表2：溶解度考察结果


结论：上述溶解度结果表明，本发明晶型I具有更好的溶解度，对注射剂的开发具有重要意义。
2.溶液稳定性对比实验
实验方法：称取40mg样品溶于25ml纯化水中，遮光密封放置，考察刚配置、放置一天、放置两天、放置三天的溶液状态。
对实施例1-3及对比例样品的溶液稳定性进行考察研究，结果见表3。
表3：溶液稳定性考察结果

结论：上述溶液稳定性结果表明，本发明晶型I具有更好的溶液稳定性，对注射剂的开发具有重要意义。