说明书用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物
本申请是申请号为201280018539.9，申请日为2012年2月23日，发明名称为“用作抗糖尿病药剂的新的环状氮杂苯并咪唑衍生物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及结构式(I)的新化合物，其是AMP-蛋白激酶的活化剂，并可用于治疗、预防和抑制AMPK活化的蛋白激酶所介导的疾病。
背景技术
糖尿病的特征为：在禁食状态下或在口服葡萄糖耐量试验期间给予葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。在I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中，患者产生很少的胰岛素，或不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖使用的激素。在II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰岛细胞还产生胰岛素。II型糖尿病患者对于胰岛素在主要胰岛素敏感组织(包括肌肉、肝和脂肪组织)中刺激葡萄糖和脂类代谢的的效果具有抗性。这些患者通常具有正常的胰岛素水平，并且可能患有高胰岛素血症(血浆胰岛素水平升高)，这是由于他们需要通过分泌（secreting）高数量胰岛素而补偿降低的胰岛素效果(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2:S29-31, 2000)。胰岛素抵抗基本上不是由胰岛素受体数量减少所引起的，而是胰岛素受体结合后的缺陷所引起的，这还没有被完全理解。这种对胰岛素反应的缺乏，导致葡萄糖在肌肉中的吸收、氧化和储存时不充分的胰岛素介导的活化，和在脂肪组织中脂解以及在肝中的葡萄糖产生和分泌时不充分的胰岛素介导的抑制。最终，由于不能适当地补偿胰岛素抵抗，患者可能形成糖尿病。在人中，胰岛中的β-细胞最初通过增加胰岛素输出量来补偿胰岛素抵抗。相对于非糖尿病性的胰岛素抵抗个体，由于β-细胞质量的不适当提高(或实际降低)所引起的II型糖尿病，明显是由于β-细胞的细胞程序死亡提高所造成的(Butler等人，Diabetes 52:102-110, 2003)。
持久性的或无控制的高血糖症与增加和过早发病与致死有关。通常，异常葡萄糖体内平衡直接和间接地与肥胖症、高血压和脂质、脂蛋白与载脂蛋白代谢的改变以及其它代谢和血液动力学疾病相关。II型糖尿病患者显著地提高大血管和微血管并发症的危险，包括动脉粥样硬化，冠心病，中风，周围血管疾病，高血压，肾病，神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖症和高血压的有效治疗控制在糖尿病的临床控制和治疗方面是极其重要的。
患有胰岛素抵抗的患者常常显现一些被统称为综合征X或代谢综合征的症状。代谢综合征的患者形成动脉粥样硬化和冠心病的危险提高。
目前存在一些治疗II型糖尿病的方法，每个方法具有其本身的局限性和潜在危险。体育锻炼和降低卡路里饮食摄入常常显著地改善糖尿病的症状，并且是通常推荐的II型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的糖尿病前期症状的一线治疗方法。由于十分稳固的久坐生活方式和过量的食物消耗，尤其是含有高数量油脂和碳水化合物的食品，这种治疗的依从性通常很差。糖尿病的药物治疗主要集中在病理生理学的三个领域：(1)肝脏葡萄糖产生(双缩胍，例如，苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂，例如，罗格列酮，曲格列酮，engliazone，巴格列酮，MCC-555，萘格列酮，T-131，LY-300512，LY-818和吡格列酮)，(3)胰岛素分泌(磺酰脲，例如，甲苯磺丁脲，格列甲嗪和格列美脲(glimipiride))；(4)肠促胰岛激素模拟物(GLP-1衍生物和类似物，例如，艾塞那肽(exenatide)和liraglitide)；和(5)肠促胰岛激素降解的抑制剂(DPP-4抑制剂，例如，西他列汀)。
糖尿病的许多现行治疗法具有不希望有的副作用。苯乙双胍和二甲双胍可以引起乳酸性酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。二甲双胍比苯乙双胍的副作用危险低，并且普遍地是II型糖尿病治疗的处方。目前销售的PPARγ激动剂是在降低血浆葡萄糖和血色素A1C方面的效果很一般，并且不会极大地改善脂类代谢或脂质特性。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂可以促使胰岛素分泌，即使葡萄糖水平低的时候，导致血糖过低症，在严重的情况下，这可能是致命的。因此，必须小心地控制给予胰岛素促泌剂。因此，还需要通过新的作用机理工作而且副作用更小的糖尿病治疗法。
AMP活化的蛋白激酶(AMPK)已经被确定为碳水化合物和脂肪酸代谢的调节剂，在对环境和营养应激的响应过程中，其有助于保持能量平衡。有证据说明，AMPK的活化，通过降低葡萄糖生成和重新形成脂肪(脂肪酸和胆固醇合成)，并且通过提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，对脂质和葡萄糖代谢产生许多有益效果。抑制ACC(通过AMPK所引起的磷酸化)可导致脂肪酸合成降低和脂肪酸氧化增加，同时，抑制HMG-CoA还原酶(通过AMPK所引起的磷酸化)可导致胆固醇合成降低(Carling, D.等人，FEBS Letters 223:217(1987))。
在肝中，AMPK活化导致脂肪酸和胆固醇合成降低，抑制肝脏葡萄糖产生，增加脂肪酸氧化。已经表明，在肝和肌肉中，AMP活化的蛋白激酶通过甘油-3-磷酸酰基转移酶来调节三酰甘油合成和脂肪酸氧化(Muoio, D. M.等人，Biochem. J. 338:783(1999))。AMPK的另一种酶作用物(substrace)(肝细胞核因子-4α)，已经证明其涉及I型成年型糖尿病(Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515(2001))。相信通过AMPK活化调节的其它方法包括：在骨骼肌中刺激葡萄糖转运，以及在肝中调节脂肪酸和葡萄糖代谢的主要基因(Hardie, D. G. 和Hawley, S. A., Bioessays 23: 1112(2001), Kemp, B. E.等人，Biochem. Soc. Transactions 31:162(2003), Musi, N. 和Goodyear, L. J. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119(2002); Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896(2000); 和Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108: 1167(2001)。
在肥胖症和II型糖尿病的啮齿类动物模型中，体内研究已经证明了紧急和长期给予AMPK活化剂AICAR的下列有益效果：1)改善胰岛素抵抗糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖体内平衡；2)降低ob/ob和db/db小鼠的血糖浓度，给药8周之后，血糖降低35%；和3)在显示胰岛素抵抗综合征特征的大鼠中，代谢失调减轻，血压降低(Bergeron, R.等人，Diabetes 50:1076(2001); Song, S. M.等人，Diabetologia 45:56(2002); Halseth, A. E.等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798(2002); 和Buhl, E. S.等人，Diabetes 51: 2199(2002))。给予肥胖Zucker(fa/fa)大鼠7周AICAR的进一步研究，通过口服葡萄糖耐量试验评价表明，血浆甘油三酯和游离脂肪酸降低；HDL胆固醇增加；葡萄糖代谢正常化(Minokoshi, Y.等人，Nature 415: 339(2002))。显性负性（dominant negative）的AMPK在转基因小鼠的骨骼肌中的表达，已经证明AICAR对刺激葡萄糖转运的效果依赖于AMPK活化(Mu, J.等人，Molecular Cell 7: 1085(2001))。
最近的数据还说明，AMPK活化与抗糖尿病药物二甲双胍的葡萄糖和脂质降低效果有关。已经证明，高浓度的糖尿病药物二甲双胍可以体内活化AMPK(Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108: 1167(2001); Musi, N.等人Diabetes 51: 2074(2002))。
基于这些研究，人们期望，AMPK在肝中的体内活化可以降低肝葡萄糖排出量、改善总体葡萄糖体内平衡、降低脂肪酸和胆固醇合成、增加脂肪酸氧化。人们预期，刺激骨骼肌中的AMPK可增加葡萄糖吸收和脂肪酸氧化，同时改善葡萄糖体内平衡，改善胰岛素作用。最后，增加能量消耗应该使体重降低。另据报道，血压降低是AMPK活化的结果。
脂肪酸合成增加是许多肿瘤细胞的特征，因此，通过AMPK活化来降低脂肪酸的合成还可以用作癌症治疗。AMPK的活化还可以用于治疗脑缺血事件(Blazquez, C.等人，J. Neurochem. 73: 1674(1999))；防止反应性氧物种的伤害(Zhou, M.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279: E622(2000))；改善局部循环系统(Chen, Z.-P.,等人AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285(1999))。
人们预期，活化AMPK的化合物通过改善葡萄糖和脂类代谢和降低体重，可用于治疗II型糖尿病，肥胖症，高血压，血脂异常，癌症和代谢综合征，以及心血管疾病，例如心肌梗塞和中风。还需要适合用作人类药物的、具有药物动力学和药效特性的有效的AMPK活化剂。
苯并咪唑化合物公开在下列中：WO 2010/051206；WO 2010/051176；WO 2010/047982；WO 2010/036613；WO 93/07124；WO 95/29897；WO 98/39342；WO 98/39343；WO 00/03997；WO 00/14095；WO 01/53272；WO 01/53291；WO 02/092575；WO 02/40019；WO 03/018061；WO 05/002520；WO 05/018672；WO 06/094209；US 6,312,662；US 6,489,476；US 2005/0148643；DE 3 316 095；JP 6 298 731；EP 0 126 030；EP 0 128 862；EP 0 129 506；和EP 0 120 403。AMPK活化剂公开在下列中：WO 08/006432；WO 05/051298；WO 05/020892；US 2007/015665；US 2007/032529；US 2006/287356；和US 2005/038068。
发明内容
本发明涉及结构式I的新的苯并咪唑衍生物：
和其可药用盐。结构式I的化合物和其实施方案是AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的活化剂，并可用于治疗、预防和抑制通过AMP活化的蛋白激酶的活化所介导的疾病、障碍和病症，例如，II型糖尿病，胰岛素抵抗，高血糖症，血脂异常，脂质障碍，肥胖症，高血压，代谢综合征和动脉粥样硬化。
本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的化合物和可药用载体。本发明还涉及在需要的患者中通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防障碍、疾病和病症的方法，这些障碍、疾病和病症对AMP－活化的蛋白激酶的活化产生响应。本发明还涉及本发明化合物用于制备药物的用途，这种药物用于治疗对AMP-活化的蛋白激酶的活化产生反应的疾病、障碍和病症。本发明还涉及通过给予本发明的化合物来治疗这些疾病、障碍和病症，其中本发明的化合物与治疗有效量的已知用于治疗这些疾病、障碍和病症的另一种药剂联用。本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法。
具体实施方式
本发明涉及结构式I的新化合物：
或其可药用盐，其中：
T选自：CR3，N和N-氧化物；
U选自：CR1，N和N-氧化物；
V选自：CR2，N和N-氧化物；
W选自：CR4，N和N-氧化物，
条件是，T、U、V和W中的至少一个是N或N-氧化物；
X不存在，或选自：
(1) -CH2-，
(2) -CHF-，
(3) -CF2-，
(4) -S-，
(5) -O-，
(6) -O-CH2-，
(7) -NH-，
(8) -C(O)-，
(9) -NHC(O)-，
(10) -C(O)NH-，
(11) -NHSO2-，
(12) -SO2NH-，和
(13) -CO2-，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，NH2，C1-6烷基，CO2H，CO2C1-6烷基，COC1-6烷基，苯基和-CH2苯基，且其中每个NH是未取代的，或被1个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，CO2H，CO2C1-6烷基，COC1-6烷基，苯基和-CH2苯基；
Y选自：
(1) C3-10环烷基，
(2) C3-10环烯基，
(3) C2-10环杂烷基，
(4) C2-10环杂烯基，
(5) 芳基，和
(6) 杂芳基，
其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：
(1) 氧代，
(2) -CN，
(3) -CF3，
(4) -C1-6烷基，
(5) -(CH2)t-卤素，
(6) -(CH2)nCOC1-6烷基，
(7) -(CH2)nCO2H，
(8) -(CH2)nOCOH，
(9) -(CH2)nCO2Ri，
(10) -(CH2)nOCORi，
(11) -(CH2)nOH，
(12) -(CH2)nC(O)N(Rg)2，
(13) -(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2，
(14) -(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2，
(15) -(CH2)nNHC(O)C1-6烷基，
(16) -(CH2)nNHSO2Ri，
(17) -(CH2)nSO2C1-6烷基，
(18) -(CH2)nSO2NHRg，
(19) -(CH2)nSO2NHC(O)Ri，
(20) -(CH2)nSO2NHCO2Ri，
(21) -(CH2)nSO2NHCON(Rg)2，
(22) -(CH2)nC(O)NHSO2Ri，
(23) -(CH2)nNHC(O)N(Rg)2，
(24) -(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re，
(25) 杂芳基，
(26) -C2-10环杂烯基，和
(27) -C2-10环杂烷基，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) CN，
(4) CF3，
(5) -C1-6烷基，
(6) -C2-6烯基，
(7) -C2-6炔基，
(8) -(CH2)pC3-10环烷基，
(9) -(CH2)pC3-7环烷基-芳基，
(10) -(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基，
(11) -(CH2)pC4-10环烯基，
(12) -(CH2)pC4-7环烯基-芳基，
(13) -(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基，
(14) -(CH2)pC2-10环杂烷基，
(15) -(CH2)pC2-10环杂烯基，
(16) -(CH2)p芳基，
(17) -(CH2)p芳基-C1-8烷基，
(18) -(CH2)p芳基-C2-8烯基，
(19) -(CH2)p芳基-C2-8炔基-C1-8烷基，
(20) -(CH2)p芳基-C2-8炔基-C3-7环烷基，
(21) -(CH2)p芳基-C2-8炔基-C3-7环烯基，
(22) -(CH2)p芳基-C2-8炔基-C2-10环杂烷基，
(23) -(CH2)p芳基-C2-8炔基-C2-10环杂烯基，
(24) -(CH2)p芳基-C2-8炔基-芳基，
(25) -(CH2)p芳基-C2-8炔基-杂芳基，
(26) -(CH2)p芳基-C3-7环烷基，
(27) -(CH2)p芳基-C2-10环杂烷基，
(28) -(CH2)p芳基-C2-10环杂烯基，
(29) -(CH2)p芳基-芳基，
(30) -(CH2)p芳基-杂芳基，
(31) -(CH2)p杂芳基，
(32) -C2-6烯基-烷基，
(33) -C2-6烯基-芳基，
(34) -C2-6烯基-杂芳基，
(35) -C2-6烯基-C3-7环烷基，
(36) -C2-6烯基-C3-7环烯基，
(37) -C2-6烯基-C2-7环杂烷基，
(38) -C2-6烯基-C2-7环杂烯基，
(39) -C2-6炔基-(CH2)1-3-O-芳基，
(40) -C2-6炔基-烷基，
(41) -C2-6炔基-芳基，
(42) -C2-6炔基-杂芳基，
(43) -C2-6炔基-C3-7环烷基，
(44) -C2-6炔基-C3-7环烯基，
(45) -C2-6炔基-C2-7环杂烷基，
(46) -C2-6炔基-C2-7环杂烯基，和
(47) -C(O)NH-(CH2)0-3苯基，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，
条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自：氢，卤素，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基和-C2-6炔基；
R3和R4各自独立地选自：
(1) 氢，
(2) 卤素，
(3) -C1-6烷基，
(4) -C2-6烯基，
(5) -C2-6炔基，
(6) -C3-10环烷基，
(7) -C3-10环烯基，
(8) 芳基，
(9) 杂芳基，
(10) -CN，
(11) -CF3，
(12) -OH，
(13) -OC1-6烷基，
(14) -NH2，
(15) -NHC1-6烷基，
(16) -N(C1-6烷基)2，
(17) -SC1-6烷基，
(18) -SOC1-6烷基，
(19) -SO2C1-6烷基，
(20) -NHSO2C1-6烷基，
(21) -NHC(O)C1-6烷基，
(22) -SO2NHC1-6烷基，和
(23) -C(O)NHC1-6烷基；
R5选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，
(3) -CH2CO2H，和
(4) -CH2CO2C1-6烷基；
每个Ra独立地选自：
(1) -(CH2)m-卤素，
(2) 氧代，
(3) -(CH2)mOH，
(4) -(CH2)mN(Rj)2，
(5) -(CH2)mNO2，
(6) -(CH2)mCN，
(7) -C1-6烷基，
(8) -(CH2)mCF3，
(9) -(CH2)mOCF3，
(10) -O-(CH2)m-OC1-6烷基，
(11) -(CH2)mC(O)N(Rj)2，
(12) -(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2，
(13) -(CH2)mOC1-6烷基，
(14) -(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，
(15) -(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，
(16) -(CH2)mO-(CH2)m-芳基，
(17) -(CH2)mO-(CH2)m-杂芳基，
(18) -(CH2)mSC1-6烷基，
(19) -(CH2)mS(O)C1-6烷基，
(20) -(CH2)mSO2C1-6烷基，
(21) -(CH2)mSO2C3-7环烷基，
(22) -(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，
(23) -(CH2)mSO2-芳基，
(24) -(CH2)mSO2-杂芳基，
(25) -(CH2)mSO2NHC1-6烷基，
(26) -(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，
(27) -(CH2)mSO2NHC2-7环杂烷基，
(28) -(CH2)mSO2NH-芳基，
(29) -(CH2)mSO2NH-杂芳基，
(30) -(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，
(31) -(CH2)mNHSO2-C3-7环烷基，
(32) -(CH2)mNHSO2-C2-7环杂烷基，
(33) -(CH2)mNHSO2-芳基，
(34) -(CH2)mNHSO2NH-杂芳基，
(35) -(CH2)mN(Rj)-C1-6烷基，
(36) -(CH2)mN(Rj)--C3-7环烷基，
(37) -(CH2)mN(Rj)-C2-7环杂烷基，
(38) -(CH2)mN(Rj)-C2-7环杂烯基，
(39) -(CH2)mN(Rj)-芳基，
(40) -(CH2)mN(Rj)-杂芳基，
(41) -(CH2)mC(O)Rf，
(42) -(CH2)mC(O)N(Rj)2，
(43) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2，
(44) -(CH2)mCO2H，
(45) -(CH2)mOCOH，
(46) -(CH2)mCO2Rf，
(47) -(CH2)mOCORf，
(48) -(CH2)mC3-7环烷基，
(49) -(CH2)mC3-7环烯基，
(50) -(CH2)mC2-6环杂烷基，
(51) -(CH2)mC2-6环杂烯基，
(52) -(CH2)m芳基，和
(53) -(CH2)m杂芳基，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基；
每个Rb独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，
(3) -C3-6环烷基，
(4) -C3-6环烯基，
(5) -C2-6环杂烷基，
(6) -C2-6环杂烯基，
(7) 芳基，
(8) 杂芳基，
(9) -(CH2)t-卤素，
(10) -(CH2)s-OH，
(11) -NO2，
(12) -NH2，
(13) -NH(C1-6烷基)，
(14) -N(C1-6烷基)2，
(15) -OC1-6烷基，
(16) -(CH2)qCO2H，
(17) -(CH2)qCO2C1-6烷基，
(18) -CF3，
(19) -CN，
(20) -SO2C1-6烷基，和
(21) -(CH2)sCON(Re)2，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个卤素取代，其中每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2或3个卤素取代；
每个Rc独立地选自：
(1) 卤素，
(2) 氧代，
(3) -(CH2)rOH，
(4) -(CH2)rN(Re)2，
(5) -(CH2)rCN，
(6) -C1-6烷基，
(7) -CF3，
(8) -C1-6烷基-OH，
(9) -OCH2OC1-6烷基，
(10) -(CH2)rOC1-6烷基，
(11) -OCH2芳基，
(12) -(CH2)rSC1-6烷基，
(13) -(CH2)rC(O)Rf，
(14) -(CH2)rC(O)N(Re)2，
(15) -(CH2)rCO2H，
(16) -(CH2)rCO2Rf，
(17) -(CH2)rC3-7环烷基，
(18) -(CH2)rC2-6环杂烷基，
(19) -(CH2)r芳基，和
(20) -(CH2)r杂芳基，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基；
每个Re、Rg和Rh独立地选自：
(1) 氢，
(2) -C1-6烷基，和
(3) -O-C1-6烷基，
其中烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
每个Rj独立地选自：
(1) 氢，
(2) C1-6烷基，
(3) C3-6环烷基，
(4) -C(O)Ri，和
(5) -SO2Ri，
其中烷基和环烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
每个Rf和Ri独立地选自：
(1) C1-6烷基，
(2) C4-7环烷基，
(3) C4-7环烯基，
(4) C3-7环杂烷基，
(5) C3-7环杂烯基，
(6) 芳基，和
(7) 杂芳基，
其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基；
n是0、1、2、3或4；
m是0、1、2、3或4；
p是0、1、2或3；
q是0、1、2、3或4；
r是0、1或2；
s是0、1、2、3或4；和
t是0、1、2、3或4。
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及结构式I的新化合物：
或其可药用盐，其中：
T选自：CR3，N和N-氧化物；
U选自：CR1，N和N-氧化物；
V选自：CR2，N和N-氧化物；
W选自：CR4，N和N-氧化物，
条件是，T、U、V和W中的至少一个是N或N-氧化物；
X不存在，或选自：-CH2-，-CHF-，-CF2-，-S-，-O-，-O-CH2-，-NH-，-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-NHSO2-，-SO2NH-和-CO2-，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，NH2，C1-6烷基，CO2H，CO2C1-6烷基，COC1-6烷基，苯基和-CH2苯基，其中每个NH是未取代的，或被1个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，CO2H，CO2C1-6烷基，COC1-6烷基，苯基和-CH2苯基；
Y选自：C3-10环烷基，C3-10环烯基，C2-10环杂烷基，C2-10环杂烯基，芳基和杂芳基，其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：氧代，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)nCOC1-6烷基，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nOCOH，-(CH2)nCO2Ri，-(CH2)nOCORi，-(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nNHC(O)C1-6烷基，-(CH2)nNHSO2Ri，-(CH2)nSO2C1-6烷基，-(CH2)nSO2NHRg，-(CH2)nSO2NHC(O)Ri，-(CH2)nSO2NHCO2Ri，-(CH2)nSO2NHCON(Rg)2，-(CH2)nC(O)NHSO2Ri，-(CH2)nNHC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re，杂芳基，-C2-10环杂烯基和-C2-10环杂烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代；
每个R1和R2独立地选自：氢，卤素，CN，CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-(CH2)pC3-10环烷基，-(CH2)pC3-7环烷基-芳基，-(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基，-(CH2)pC4-10环烯基，-(CH2)pC4-7环烯基-芳基，-(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基，-(CH2)pC2-10环杂烷基，-(CH2)pC2-10环杂烯基，-(CH2)p芳基，-(CH2)p芳基-C3-7环烷基，-(CH2)p芳基-C2-7环杂烷基，-(CH2)p芳基-芳基，-(CH2)p芳基-杂芳基，-(CH2)p杂芳基，-C2-6烯基-烷基，-C2-6烯基-芳基，-C2-6烯基-杂芳基，-C2-6烯基-C3-7环烷基，-C2-6烯基-C3-7环烯基，-C2-6烯基-C2-7环杂烷基，-C2-6烯基-C2-7环杂烯基，-C2-6炔基-(CH2)1-3-O-芳基，-C2-6炔基-烷基，-C2-6炔基-芳基，-C2-6炔基-杂芳基，-C2-6炔基-C3-7环烷基，-C2-6炔基-C3-7环烯基，-C2-6炔基-C2-7环杂烷基，-C2-6炔基-C2-7环杂烯基和-C(O)NH-(CH2)0-3苯基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个烷基、烯基和炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，
条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自：氢，卤素，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基和-C2-6炔基；
R3和R4每个独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，芳基，杂芳基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基；
R5选自：氢，-C1-6烷基，-CH2CO2H和-CH2CO2C1-6烷基；
每个Ra独立地选自：卤素，氧代，-(CH2)mOH，-(CH2)mN(Rj)2，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-(CH2)mOCF3，-OCH2OC1-6烷基，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-芳基，-(CH2)mO-(CH2)m-杂芳基，-(CH2)mSC1-6烷基，-(CH2)mS(O)C1-6烷基，-(CH2)mSO2C1-6烷基，-(CH2)mSO2C3-7环烷基，-(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2-芳基，-(CH2)mSO2-杂芳基，-(CH2)mSO2NHC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mSO2NHC2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2NH-芳基，-(CH2)mSO2NH-杂芳基，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mNHSO2-C3-7环烷基，-(CH2)mNHSO2-C2-7环杂烷基，-(CH2)mNHSO2-芳基，-(CH2)mNHSO2NH-杂芳基，-(CH2)mC(O)Rf，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2，-(CH2)mCO2H，-(CH2)mOCOH，-(CH2)mCO2Rf，-(CH2)mOCORf，-(CH2)mC3-7环烷基，-(CH2)mC3-7环烯基，-(CH2)mC2-6环杂烷基，-(CH2)mC2-6环杂烯基，-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基；
每个Rb独立地选自：氢，-C1-6烷基，-C3-6环烷基，-C3-6环烯基，-C2-6环杂烷基，-C2-6环杂烯基，芳基，杂芳基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)s-OH，-NO2，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-OC1-6烷基，-(CH2)qCO2H，-(CH2)qCO2C1-6烷基，-CF3，-CN，-SO2C1-6烷基和-(CH2)sCON(Re)2，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个卤素取代，其中每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2或3个卤素取代；
每个Rc独立地选自：卤素，氧代，-(CH2)rOH，-(CH2)rN(Re)2，-(CH2)rCN，-C1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基-OH，-OCH2OC1-6烷基，-(CH2)rOC1-6烷基，-OCH2芳基，-(CH2)rSC1-6烷基，-(CH2)rC(O)Rf，-(CH2)rC(O)N(Re)2，-(CH2)rCO2H，-(CH2)rCO2Rf，-(CH2)rC3-7环烷基，-(CH2)rC2-6环杂烷基，-(CH2)r芳基和-(CH2)r杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基；
每个Re、Rg和Rh独立地选自：氢，-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
每个Rj独立地选自：氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，-C(O)Ri和-SO2Ri，其中烷基和环烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2；
每个Rf和Ri独立地选自：C1-6烷基，C4-7环烷基，C4-7环烯基，C3-7环杂烷基，C3-7环杂烯基，芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基；
n是0、1、2、3或4；m是0、1、2、3或4；p是0、1、2或3；q是0、1、2、3或4；r是0、1或2；s是0、1、2、3或4；t是0、1、2、3或4。
在本发明的另一个实施方案中，T选自：-CR3-，N和N-氧化物。在该实施方案的一个类别中，T是-CR3-。在该实施方案的另一个类别中，T选自：N和N-氧化物。在该实施方案的另一个类别中，T是N。在该实施方案的另一个类别中，T是N-氧化物。
在本发明的另一个实施方案中，U选自：-CR1-，N和N-氧化物。在该实施方案的一个类别中，U是-CR1-。在该实施方案的另一个类别中，U选自：N和N-氧化物。在该实施方案的另一个类别中，U是N。在该实施方案的另一个类别中，U选自：N-氧化物。
在本发明的另一个实施方案中，V选自：-CR2-，N和N-氧化物。在该实施方案的一个类别中，V是-CR2-。在该实施方案的另一个类别中，V选自：N和N-氧化物。在该实施方案的另一个类别中，V是N。在该实施方案的另一个类别中，V是N-氧化物。
在本发明的另一个实施方案中，W选自：-CR4-，N和N-氧化物。在该实施方案的一个类别中，W选自：-CR4-。在该实施方案的另一个类别中，W选自：N和N-氧化物。在该实施方案的另一个类别中，W是N。在该实施方案的另一个类别中，W是N-氧化物。
在本发明的另一个实施方案中，T和W中的一个是N或N-氧化物，U是CR1，V是CR2，条件是，如果W是N或N-氧化物，则R1选自氢，卤素，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基和-C2-6炔基，如果T是N或N-氧化物，则R2选自氢，卤素，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基和-C2-6炔基。
在本发明的另一个实施方案中，T和W中的一个是N或N-氧化物，U是CR1，V是CR2，条件是，如果W是N或N-氧化物，则R1是卤素，如果T是N或N-氧化物，则R2是卤素。
在本发明的另一个实施方案中，T是N或N-氧化物；U是-CR1-；V是-CR2；W是-CR4-。在该实施方案的一个类别中，T是N或N-氧化物；U是-CR1-；V是-CR2，其中R2是卤素；W是-CR4-。在该实施方案的另一个类别中，T是N；U是-CR1-；V是-CR2，其中R2是卤素；W是-CR4-。
在本发明的另一个实施方案中，T和W中的一个是N或N-氧化物，U是CR1，V是CR2，条件是，如果W是N或N-氧化物，则R1是卤素，和如果T是N或N-氧化物，则R2是氯基。
在本发明的另一个实施方案中，T是N或N-氧化物，U是CR1，V是CR2，W是CR4。在该类别的一个子类中，T是N，U是CR1，V是CR2，W是CR4。在该类别的另一个子类中，T是N，U是CR1，V是CR2，W是CR4，R2是卤素。在该类别的另一个子类中，T是N，U是CR1，V是CR2，W是CR4，R2是氯基。在该类别的另一个子类中，T是N，U是CR1，V是CR2，W是CR4，R2是氯基，R4是氢。
在本发明的又一个实施方案中，X不存在。
在本发明的另一个实施方案中，X选自：-CH2-，-CHF-，-CF2-，-S-，-O-，-O-CH2-，-NH-，-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-NHSO2-，-SO2NH-和-CO2-，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：羟基，卤素，NH2，C1-6烷基，CO2H，CO2C1-6烷基，COC1-6烷基，苯基和-CH2苯基，其中每个NH是未取代的，或被1个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，CO2H，CO2C1-6烷基，COC1-6烷基，苯基和-CH2苯基。在该实施方案的一个类别中，X不存在，或选自：-CH2-，-CHF-，-CF2-，-S-，-O-，-O-CH2-和-NH-。在该实施方案的另一个类别中，X不存在，或选自：-CH2-，-O-和-O-CH2-。在该实施方案的另一个类别中，X不存在，或选自：-O-和-O-CH2-。在该实施方案的另一个类别中，X选自：-O-和-O-CH2-。在该实施方案的另一个类别中，X是-O-。在该实施方案的另一个类别中，X是-O-CH2-。在该实施方案的另一个类别中，X不存在，或选自：-C(O)-，-NHC(O)-，-C(O)NH-，-NHSO2-，-SO2NH-和-CO2-。
在本发明的另一个实施方案中，X是-O-。
在本发明的另一个实施方案中，Y选自：C3-10环烷基，C3-10环烯基，C2-10环杂烷基，C2-10环杂烯基，芳基和杂芳基，其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，Y选自：C3-10环烷基，C2-10环杂烷基和芳基，其中环烷基、环杂烷基和芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，Y选自：C3-10环烷基，C2-10环杂烷基和苯基，其中环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，Y选自：环己基，环丁基，环丙基，环戊基，吡咯烷，哌啶，四氢呋喃，四氢吡喃和苯基，其中环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。
在该实施方案的另一个类别中，Y选自：C3-7环烷基和芳基，其中每个环烷基和芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个子类中，Y选自：环己基和苯基，其中每个环烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。
在该实施方案的另一个类别中，Y是芳基，其中每个芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个子类中，Y是苯基，其中每个苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。
在该实施方案的另一个类别中，Y选自：C3-10环烷基，其中每个环烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该类别的一个子类中，Y是环己基，其中每个环己基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Y选自：C3-7环烷基，C2-10环杂烷基和苯基，其中每个环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，Y选自：环丁基，环己基，1,4:3,6-二脱水-D-甘露糖醇，四氢吡喃和苯基，其中每个环丁基、环己基、四氢吡喃和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，Y选自：环丁基，环己基，1,4:3,6-二脱水-D-甘露糖醇，2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，四氢吡喃和苯基，其中每个环丁基、环己基、四氢吡喃和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，Y选自：环丁基，环己基，2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃，四氢吡喃和苯基，其中每个环丁基、环己基、四氢吡喃和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，Y选自：C2-10环杂烷基，其中每个环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，Y是六氢呋喃并[3,2-b]呋喃。在该实施方案的另一个类别中，Y是2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃。
在本发明的另一个实施方案中，Z选自：氧代，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)nCOC1-6烷基，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nOCOH，-(CH2)nCO2Ri，-(CH2)nOCORi，-(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nNHC(O)C1-6烷基，-(CH2)nNHSO2Ri，-(CH2)nSO2C1-6烷基，-(CH2)nSO2NHRg，-(CH2)nSO2NHC(O)Ri，-(CH2)nSO2NHCO2Ri，-(CH2)nSO2NHCON(Rg)2，-(CH2)nC(O)NHSO2Ri，-(CH2)nNHC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re，杂芳基，-C2-10环杂烯基和-C2-10环杂烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代。
在该实施方案的一个类别中，Z选自：氧代，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)nCOC1-6烷基，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nOCOH，-(CH2)nCO2Ri，-(CH2)nOCORi，-(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nNHC(O)C1-6烷基，-(CH2)nNHSO2Ri，-(CH2)nSO2C1-6烷基，-(CH2)nSO2NHRg，-(CH2)nSO2NHC(O)Ri，-(CH2)nSO2NHCO2Ri，-(CH2)nSO2NHCON(Rg)2，-(CH2)nC(O)NHSO2Ri，-(CH2)nNHC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC3-10环烷基-CO2Re，杂芳基，-C2-10环杂烯基和-C2-10环杂烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，Z选自：氧代，-CF3，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)nCOC1-6烷基，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nSO2C1-6烷基和杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，Z选自：氧代，-CF3，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)nCOC1-6烷基，-(CH2)nOCOH，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nOH，-(CH2)nC(O)N(Rg)2，-(CH2)nC(O)(CH2)nN(Rg)2，-(CH2)nOC(O)(CH2)nN(Rg)2和-(CH2)nSO2C1-6烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，Z选自：氧代，-CF3，-CH3，-CH2F，-COCH3，-CO2H，-OH，-CH2OH，-CH(CH3)OH，-C(CH3)2OH，-C(O)N(OCH3)(CH3)，-C(O)(CH2)NH2，-OC(O)CH(CH3)NH2和-SO2CH3，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，Z选自：氧代，-CF3，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nOH和-(CH2)nSO2C1-6烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代。在本发明的该实施方案的另一个类别中，Z选自：氧代，-CF3，-CH3，-CH2F，-CO2H，-OH，-CH2OH，-CH(CH3)OH，-C(CH3)2OH和-SO2CH3，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，Z选自：氧代，-CF3，-CH3，-CH2F，-CO2H，-OH，-CH2OH，-CH(CH3)OH，-C(CH3)2OH和-SO2CH3。
在该实施方案的另一个类别中，Z选自：氧代，CN，-(CH2)nCO2H，-(CH2)nCO2Ri和-(CH2)nOH。在该类别的一个子类中，Z选自：氧代，CN，-CO2H，-CO2Ri和-OH。
在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-(CH2)nCO2H和-(CH2)nCO2Ri。在该类别的一个子类中，Z选自：-CO2H和-CO2Ri。
在本发明的另一个实施方案中，Z选自：-(CH2)nCO2H和-(CH2)nOH，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，Z选自：-(CH2)nCO2H和-(CH2)nOH，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自C1-6烷基和-OH的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-(CH2)nCO2H和-(CH2)nOH。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-CO2H，-OH，-CH2OH和-C(CH3)2OH。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-CO2H，-CH2OH和-C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，Z是-CO2H。
在本发明的另一个实施方案中，Z选自：-(CH2)nOH，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，Z选自：-(CH2)nOH，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自C1-6烷基和-OH的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-(CH2)nOH。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-OH，-CH2OH和-C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，Z选自：-(CH2)t-卤素和-(CH2)nOH，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2。在该实施方案的一个类别中，Z选自：-(CH2)t-卤素和-(CH2)nOH。在该实施方案的一个类别中，Z选自：-卤素和-OH。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：氟和-OH。在该实施方案的另一个类别中，Z是卤素。在该实施方案的另一个类别中，Z是氟。在该实施方案的另一个类别中，Z是-OH。
在本发明的另一个实施方案中，Z选自：-(CH2)nCO2H，-(CH2)t-卤素和-(CH2)nOH，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，-OH和-NH2，其中每个NH是未取代的，或被1个选自Rc的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，Z选自：-(CH2)nCO2H，-(CH2)t-卤素和-(CH2)nOH，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自C1-6烷基和-OH的取代基取代。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-(CH2)nCO2H，卤素和-(CH2)nOH。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-CO2H，F，-OH，-CH2OH和-C(CH3)2OH。在该实施方案的另一个类别中，Z选自：-CO2H，F，-OH，-CH2OH和-C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1和R2独立地选自：氢，卤素，CN，CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-(CH2)pC3-10环烷基，-(CH2)pC3-7环烷基-芳基，-(CH2)pC3-7环烷基-杂芳基，-(CH2)pC4-10环烯基，-(CH2)pC4-7环烯基-芳基，-(CH2)pC4-7环烯基-杂芳基，-(CH2)pC2-10环杂烷基，-(CH2)pC2-10环杂烯基，-(CH2)p芳基，-(CH2)p芳基-C3-7环烷基，-(CH2)p芳基-C2-7环杂烷基，-(CH2)p芳基-芳基，-(CH2)p芳基-杂芳基，-(CH2)p杂芳基，-C2-6烯基-烷基，-C2-6烯基-芳基，-C2-6烯基-杂芳基，-C2-6烯基-C3-7环烷基，-C2-6烯基-C3-7环烯基，-C2-6烯基-C2-7环杂烷基，-C2-6烯基-C2-7环杂烯基，-C2-6炔基-(CH2)1-3-O-芳基，-C2-6炔基-烷基，-C2-6炔基-芳基，-C2-6炔基-杂芳基，-C2-6炔基-C3-7环烷基，-C2-6炔基-C3-7环烯基，-C2-6炔基-C2-7环杂烷基，-C2-6炔基-C2-7环杂烯基和-C(O)NH-(CH2)0-3苯基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个烷基、烯基和炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自：氢，卤素，-CN，-CF3，-C1-6烷基，-C2-6烯基和-C2-6炔基。在本发明的该实施方案的一个类别中，每个R1和R2独立地选自：卤素，-(CH2)pC4-10环烯基，-(CH2)p芳基，-(CH2)p芳基-C3-7环烷基，-(CH2)p芳基-C2-7环杂烷基，-(CH2)p芳基-芳基，-(CH2)p芳基-杂芳基，-(CH2)p杂芳基，-C2-6炔基-芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，每个R1和R2独立地选自：卤素，-C4-10环烯基，-芳基，-芳基-C3-7环烷基，-芳基-C2-7环杂烷基，-芳基-芳基，-芳基-杂芳基，-杂芳基，-C2-6炔基-芳基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，每个R1和R2独立地选自：卤素，-C4-10环烯基，-苯基，-苯基-C3-7环烷基，-苯基-C2-7环杂烷基，-苯基-杂芳基，-杂芳基，-C2-6炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，每个R1和R2独立地选自：Cl，F，环己烯基，-苯基，苯基-环丙基，苯基-哌嗪，苯基-吡咯烷，-苯基-苯基，苯基-三唑，苯基-噻唑，苯基-吡唑，苯基-噁二唑，苯基-呋喃，-吡啶，苯并二氧杂环戊烯，吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃，吲唑，苯并二噁烷，四氢异喹啉，氮杂苯并咪唑，-C2-炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自Cl和F。在本发明的该实施方案的另一个类别中，每个R1和R2独立地选自：Cl，环己烯基，-苯基，苯基-环丙基，苯基-哌嗪，苯基-吡咯烷，-苯基-苯基，苯基-三唑，苯基-噻唑，苯基-吡唑，苯基-噁二唑，苯基-呋喃，-吡啶，苯并二氧杂环戊烯，吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃，吲唑，苯并二噁烷，四氢异喹啉，-C2-炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个是Cl。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，R1独立地选自：-(CH2)pC4-10环烯基，-(CH2)p芳基，-(CH2)p芳基-C3-7环烷基，-(CH2)p芳基-C2-7环杂烷基，-(CH2)p芳基-芳基，-(CH2)p芳基-杂芳基，-(CH2)p杂芳基，-C2-6炔基-芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R1独立地选自：-C4-10环烯基，-芳基，-芳基-C3-7环烷基，-芳基-C2-7环杂烷基，-芳基-芳基，-芳基-杂芳基，-杂芳基，-C2-6炔基-芳基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R1独立地选自：-C4-10环烯基，-苯基，-苯基-C3-7环烷基，-苯基-C2-7环杂烷基，-苯基-杂芳基，-杂芳基，-C2-6炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R1独立地选自：环己烯基，-苯基，苯基-环丙基，苯基-哌嗪，苯基-吡咯烷，-苯基-苯基，苯基-三唑，苯基-噻唑，苯基-吡唑，苯基-噁二唑，苯基-呋喃，-吡啶，苯并二氧杂环戊烯，吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃，吲唑，苯并二噁烷，四氢异喹啉，-C2-炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2选自Cl和F。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R1独立地选自：环己烯基，-苯基，苯基-环丙基，苯基-哌嗪，苯基-吡咯烷，-苯基-苯基，苯基-三唑，苯基-噻唑，苯基-吡唑，苯基-噁二唑，苯基-呋喃，-吡啶，苯并二氧杂环戊烯，吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃，吲唑，苯并二噁烷，四氢异喹啉，-C2-炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2是Cl。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1和R2独立地选自：卤素，-C4-10环烯基，-苯基，-苯基-C3-7环烷基，-苯基-C2-7环杂烷基，-苯基-芳基，-苯基-杂芳基，-杂芳基和-C2-6炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素。在该实施方案的另一个类别中，每个R1和R2独立地选自：卤素，-苯基-C2-7环杂烷基和-苯基-芳基，其中每个环杂烷基、芳基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素；或其可药用盐。在该实施方案的另一个类别中，每个R1和R2独立地选自：卤素，-苯基-吡咯烷和-苯基-苯基，其中每个吡咯烷和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素；或其可药用盐。在该实施方案的另一个类别中，每个R1独立地选自：-苯基-C2-7环杂烷基和-苯基-芳基，其中每个环杂烷基、芳基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2选自卤素；或其可药用盐。在该实施方案的另一个类别中，每个R1独立地选自：-苯基-C2-7环杂烷基和-苯基-苯基，其中每个环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2选自卤素；或其可药用盐。在该实施方案的另一个类别中，每个R1独立地选自：-苯基-吡咯烷和-苯基-苯基，其中每个吡咯烷和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R2选自卤素；或其可药用盐。
在本发明的该实施方案的另一个类别中，R2独立地选自：-(CH2)pC4-10环烯基，-(CH2)p芳基，-(CH2)p芳基-C3-7环烷基，-(CH2)p芳基-C2-7环杂烷基，-(CH2)p芳基-芳基，-(CH2)p芳基-杂芳基，-(CH2)p杂芳基，-C2-6炔基-芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R1选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R2独立地选自：-C4-10环烯基，-芳基，-芳基-C3-7环烷基，-芳基-C2-7环杂烷基，-芳基-芳基，-芳基-杂芳基，-杂芳基，-C2-6炔基-芳基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R1选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R2独立地选自：-C4-10环烯基，-苯基，-苯基-C3-7环烷基，-苯基-C2-7环杂烷基，-苯基-苯基，-苯基-杂芳基，-杂芳基，-C2-6炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R1选自卤素。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R2独立地选自：环己烯基，-苯基，苯基-环丙基，苯基-哌嗪，苯基-吡咯烷，-苯基-苯基，苯基-三唑，苯基-噻唑，苯基-吡唑，苯基-噁二唑，苯基-呋喃，-吡啶，苯并二氧杂环戊烯，吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃，吲唑，苯并二噁烷，四氢异喹啉，-C2-炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R1选自Cl和F。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R2独立地选自：环己烯基，-苯基，苯基-环丙基，苯基-哌嗪，苯基-吡咯烷，-苯基-苯基，苯基-三唑，苯基-噻唑，苯基-吡唑，苯基-噁二唑，苯基-呋喃，-吡啶，苯并二氧杂环戊烯，吲哚，氮杂吲哚，苯并呋喃，吲唑，苯并二噁烷，四氢异喹啉，-C2-炔基-苯基，其中每个炔基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，R1是Cl。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：-(CH2)p芳基-C1-8烷基，-(CH2)p芳基-C2-8烯基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C1-8烷基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C3-7环烷基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C3-7环烯基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C2-10环杂烷基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C2-10环杂烯基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-芳基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-杂芳基，-(CH2)p芳基-C2-10环杂烷基，-(CH2)p芳基-C2-10环杂烯基，-(CH2)p芳基-芳基和-(CH2)p芳基-杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C1-8烷基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C3-7环烷基，-(CH2)p芳基-C2-8炔基-C2-10环杂烷基，-(CH2)p芳基-C2-10环杂烯基，-(CH2)p芳基-芳基和-(CH2)p芳基-杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个烷基、炔基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：-苯基-C2-8炔基-C1-8烷基，-苯基-C2-3炔基-C3-7环烷基，-苯基-C2-3炔基-C2-10环杂烷基，-苯基-C2-10环杂烯基，联苯和-苯基-杂芳基，其中每个烷基、炔基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、联苯和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：-苯基-C2炔基C1-5烷基，-苯基-C2-3炔基-C3-7环烷基，-苯基-C2-3炔基-C2-10环杂烷基，-苯基-C2-10环杂烯基，联苯和-苯基-杂芳基，其中每个烷基、炔基、环烷基、环杂烷基、苯基、联苯、环杂烯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：苯基-C2炔基C1-5烷基，苯基-C2-3炔基-C3-7环烷基，苯基-C2-3炔基-C2-10环杂烷基，苯基-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑，联苯，苯基-吡啶，其中每个烷基、炔基、环烷基、环杂烷基、苯基、联苯二氢吡咯并[3,4-c]吡唑和吡啶是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：苯基-C2炔基-CH(OH)CH3，苯基-C2炔基-CH2CH2OH，苯基-C2炔基-C(CH3)2OH，苯基-C2炔基-CH2OH，苯基-C2炔基-CH2CH2CH2OH，苯基-C2炔基-(CH2)4CH3，苯基-C2炔基-CH2CH2-NH-嘧啶，和苯基-C2炔基-CH2OCH2CH2OCH3，苯基-C2炔基-环戊基，苯基-C2炔基-环戊基-OH，苯基-C3炔基-环戊基，苯基-C2炔基-环己基，苯基-C3炔基-吗啉，苯基-C2炔基-哌啶，苯基-C3炔基-吡咯烷-OH，苯基-C3炔基-哌嗪-CH3，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2C(CH3)2OH，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2C(CH3)2F，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2环丙基，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2CF3和苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-SO2NH-环丙基，联苯，联苯-吡唑，联苯-吡唑-CH3，联苯-吡唑-环丙基，联苯-吡唑-CH2C(CH3)2OH，联苯-咪唑，联苯-咪唑-CH3，联苯-噁唑，联苯-噁二唑，联苯-噁二唑-CH3，联苯-噁二唑-环丙基，联苯-噁二唑-CF3，联苯-噁二唑-OH，联苯-噻唑，联苯-三唑，联苯-四唑，联苯-二氢咪唑，联苯-四氢嘧啶，苯基-吡啶，苯基-吡啶-三唑，苯基-吡啶-四唑，苯基-吡啶-吡唑和苯基-吡啶-吡唑-CH2C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1独立地选自：-苯基-C2-10环杂烯基，联苯，-苯基-杂芳基，其中每个环杂烯基、苯基、联苯和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。在该实施方案的一个类别中，每个R1独立地选自：-苯基-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑，联苯，-苯基-吡啶，其中每个苯基、二氢吡咯并[3,4-c]吡唑、联苯和吡啶是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。在该类别的一个子类中，每个R1独立地选自：苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2C(CH3)2OH，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2C(CH3)2F，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2环丙基，苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-CH2CF3和苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-SO2NH-环丙基，联苯，联苯-吡唑，联苯-吡唑-CH3，联苯-吡唑-环丙基，联苯-吡唑-CH2C(CH3)2OH，联苯-咪唑，联苯-咪唑-CH3，联苯-噁唑，联苯-噁二唑，联苯-噁二唑-CH3，联苯-噁二唑-环丙基，联苯-噁二唑-CF3，联苯-噁二唑-OH，联苯-噻唑，联苯-三唑，联苯-四唑，联苯-二氢咪唑，联苯-四氢嘧啶，苯基-吡啶，苯基-吡啶-三唑，苯基-吡啶-四唑，苯基-吡啶-吡唑和苯基-吡啶-吡唑-CH2C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，每个R1和R2独立地选自：卤素，-C4-10环烯基，-苯基，苯基-C2-8炔基-C1-8烷基，苯基-C2-3炔基-C3-7环烷基，苯基-C2-3炔基-C2-10环杂烷基，-苯基-C3-7环烷基，-苯基-C2-7环杂烷基，苯基-C2-10环杂烯基，-苯基-芳基，-苯基-杂芳基，-杂芳基和-C2-6炔基-苯基，其中每个烷基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，条件是，R1和R2中的至少一个并且只有一个选自卤素；或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，R1独立地选自：-C4-10环烯基，-苯基，苯基-C2炔基C1-5烷基，苯基-C2-3炔基-C3-7环烷基，苯基-C2-3炔基-C2-10环杂烷基，-苯基-C3-7环烷基，-苯基-C2-7环杂烷基，苯基-C2-10环杂烯基，-苯基-苯基，-苯基-杂芳基，-杂芳基和-C2-6炔基-苯基，其中每个烷基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，R1独立地选自：-苯基-C2-7环杂烷基，-苯基-C2-10环杂烯基，-苯基-苯基和-苯基-杂芳基，其中每个环杂烷基、环杂烯基、杂芳基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3和R4各自独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，芳基，杂芳基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个R3不存在，或独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，芳基，杂芳基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，每个R3独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，芳基，杂芳基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R3独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R3独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的另一个类别中，每个R3独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-CN，-CF3，-OH和-OC1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R3独立地选自：氢和-C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R3是氢。在该实施方案的另一个类别中，每个R3是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R3是氢或不存在。在该实施方案的一个类别中，R3是氢。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R3不存在。
在本发明的另一个实施方案中，每个R4不存在，或独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，芳基，杂芳基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，每个R4独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-10环烷基，-C3-10环烯基，芳基，杂芳基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R4独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基，-N(C1-6烷基)2，-SC1-6烷基，-SOC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-NHSO2C1-6烷基，-NHC(O)C1-6烷基，-SO2NHC1-6烷基和-C(O)NHC1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R4独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-CN，-CF3，-OH，-OC1-6烷基，-NH2，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的另一个类别中，每个R4独立地选自：氢，卤素，-C1-6烷基，-CN，-CF3，-OH和-OC1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R4独立地选自：氢和-C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个R4是氢。在该实施方案的另一个类别中，每个R4是-C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4是氢或不存在。在该实施方案的一个类别中，R4是氢。在本发明的该实施方案的另一个类别中，R4不存在。
在本发明的另一个实施方案中，R5选自：氢，-C1-6烷基，-CH2CO2H和-CH2CO2C1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，R5选自：氢和-C1-烷基。在该实施方案的另一个类别中，R5是氢。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-(CH2)m-卤素，氧代，-(CH2)mOH，-(CH2)mN(Rj)2，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-(CH2)mOCF3，-O-(CH2)m-OC1-6烷基，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-芳基，-(CH2)mO-(CH2)m-杂芳基，-(CH2)mSC1-6烷基，-(CH2)mS(O)C1-6烷基，-(CH2)mSO2C1-6烷基，-(CH2)mSO2C3-7环烷基，-(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2-芳基，-(CH2)mSO2-杂芳基，-(CH2)mSO2NHC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mSO2NHC2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2NH-芳基，-(CH2)mSO2NH-杂芳基，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mNHSO2-C3-7环烷基，-(CH2)mNHSO2-C2-7环杂烷基，-(CH2)mNHSO2-芳基，-(CH2)mNHSO2NH-杂芳基，-(CH2)mN(Rj)-C1-6烷基，-(CH2)mN(Rj)--C3-7环烷基，-(CH2)mN(Rj)-C2-7环杂烷基，-(CH2)mN(Rj)-C2-7环杂烯基，-(CH2)mN(Rj)-芳基，-(CH2)mN(Rj)-杂芳基，-(CH2)mC(O)Rf，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2，-(CH2)mCO2H，-(CH2)mOCOH，-(CH2)mCO2Rf，-(CH2)mOCORf，-(CH2)mC3-7环烷基，-(CH2)mC3-7环烯基，-(CH2)mC2-6环杂烷基，-(CH2)mC2-6环杂烯基，-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：卤素，氧代，-(CH2)mOH，-(CH2)mN(Rj)2，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-(CH2)mOCF3，-OCH2OC1-6烷基，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-芳基，-(CH2)mO-(CH2)m-杂芳基，-(CH2)mSC1-6烷基，-(CH2)mS(O)C1-6烷基，-(CH2)mSO2C1-6烷基，-(CH2)mSO2C3-7环烷基，-(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2-芳基，-(CH2)mSO2-杂芳基，-(CH2)mSO2NHC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mSO2NHC2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2NH-芳基，-(CH2)mSO2NH-杂芳基，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mNHSO2-C3-7环烷基，-(CH2)mNHSO2-C2-7环杂烷基，-(CH2)mNHSO2-芳基，-(CH2)mNHSO2NH-杂芳基，-(CH2)mC(O)Rf，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2，-(CH2)mCO2H，-(CH2)mOCOH，-(CH2)mCO2Rf，-(CH2)mOCORf，-(CH2)mC3-7环烷基，-(CH2)mC3-7环烯基，-(CH2)mC2-6环杂烷基，-(CH2)mC2-6环杂烯基，-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。
在该实施方案的一个类别中，每个Ra独立地选自：卤素，-(CH2)mOH，-(CH2)mN(Rj)2，-(CH2)mCN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-(CH2)mOCF3，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2C1-6烷基，-(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2NHC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mC(O)Rf，-(CH2)mCO2H，-(CH2)mCO2Rf，-(CH2)mC3-7环烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。
在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：卤素，-(CH2)mOH，-N(Rj)2，-CN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-OCF3，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，-SO2C1-6烷基，-SO2C2-7环杂烷基，-SO2NHC1-6烷基，-SO2NHC3-7环烷基，-NHSO2-C1-6烷基，-C(O)Rf，-CO2H，-CO2Rf，-C3-7环烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。
在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：卤素，-(CH2)mOH，-N(Rj)2，-CN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-OCF3，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，-SO2C1-6烷基，-SO2C2-7环杂烷基，-SO2NHC1-6烷基，-SO2NHC3-7环烷基，-NHSO2-C1-6烷基，-C(O)Rf，-CO2H，-CO2Rf，-C3-7环烷基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基和卤素，其中烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，卤素，-SO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。
在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：F，Cl，Br，-C(CH3)2OH，-OH，-CH2OH，-CH(OH)CHF2，CH(OH)CF3，-(CH2)2C(CH3)2-OH，-N(CH3)2，-CN，-CH3，-CH2CH3，-C(CH3)3-CF3，-CH2CF3-OCF3-C(O)NH-环丙基-OCH2CH3，-OCH3，-O(CH2)3-SO2CH3，OCH2CH2F，-CH2OCH3-O-环丁基，-O-环戊基，-O-氮杂环丁烷，-O-CH2-二氧戊环，-SO2CH(CH3)2，-SO2CH3-SO2-吡咯烷，-SO2-氮杂环丁烷-SO2NHCH3，-SO2NHC(CH3)3，-SO2NH-环丙基，-NHSO2-CH3，-C(O)CH(CH3)2，C(O)-吡咯烷，-C(O)-吗啉，-CO2H，-CO2-CH(CH3)2，-CO2-C(CH3)3和环丙基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基和卤素，其中烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，卤素，-SO2C1-6烷基和-C3-7环烷基。
在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：F，Cl，Br，-C(CH3)2OH，-OH，-CH2OH，-CH(OH)CHF2，CH(OH)CF3，-(CH2)2C(CH3)2-OH，-N(CH3)2，-CN，-CH3，-CH2CH3，-C(CH3)3-CF3，-CH2CF3-OCF3-C(O)NH-环丙基-OCH2CH3，-OCH3，-O(CH2)3-SO2CH3，OCH2CH2F，-CH2OCH3-O-环丁基，-O-环戊基，-O-氮杂环丁烷，-O-CH2-二氧戊环，-SO2CH(CH3)2，-SO2CH3-SO2-吡咯烷，-SO2-氮杂环丁烷-SO2NHCH3，-SO2NHC(CH3)3，-SO2NH-环丙基，-NHSO2-CH3，-C(O)CH(CH3)2，C(O)-吡咯烷，-C(O)-吗啉，-CO2H，-CO2-CH(CH3)2，-CO2-C(CH3)3和环丙基。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：卤素，氧代，-(CH2)mOH，-(CH2)mN(Rj)2，-(CH2)mNO2，-(CH2)mCN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-(CH2)mOCF3，-OCH2OC1-6烷基，-OCH2-芳基，-(CH2)mC(=N-OH)N(Rj)2，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mO-芳基，-(CH2)mSC1-6烷基，-(CH2)mS(O)C1-6烷基，-(CH2)mSO2C1-6烷基，-(CH2)mSO2C3-7环烷基，-(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2-芳基，-(CH2)mSO2-杂芳基，-(CH2)mSO2NHC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mSO2NHC2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2NH-芳基，-(CH2)mSO2NH-杂芳基，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mNHSO2-C3-7环烷基，-(CH2)mNHSO2-C2-7环杂烷基，-(CH2)mNHSO2-芳基，-(CH2)mNHSO2NH-杂芳基，-(CH2)mC(O)Rf，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2，-(CH2)mCO2H，-(CH2)mOCOH，-(CH2)mCO2Rf，-(CH2)mOCORf，-(CH2)mC3-7环烷基，-(CH2)mC3-7环烯基，-(CH2)mC2-6环杂烷基，-(CH2)mC2-6环杂烯基，-(CH2)m芳基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。
在该实施方案的一个类别中，每个Ra独立地选自：卤素，-(CH2)mOH，-(CH2)mN(Rj)2，-(CH2)mCN，-C1-6烷基，-(CH2)mCF3，-(CH2)mOC1-6烷基，-(CH2)mSO2C1-6烷基，-(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，-(CH2)mSO2NHC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mC(O)Rf和-(CH2)mCO2H，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基。
在该类别的一个子类中，每个Ra独立地选自：卤素，-(CH2)mOH，-N(Rj)2，-CN，-C1-6烷基，-CF3，-OC1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-SO2C2-7环杂烷基，-SO2NHC1-6烷基，-SO2NHC3-7环烷基，-NHSO2-C1-6烷基，-C(O)Rf和-CO2H，其中每个烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基。在该类别的另一个子类中，每个Ra独立地选自：F，Cl，-CH2OH，-OH，-N(CH3)2，-CN，-CH3，-CF3，-OCH3，-OCH2CH3，-C(OH)(CH3)2，-CH(OH)CHF2，-CH(OCH3)CH3，-SO2CH3，-SO2CH(CH3)2，-SO2-氮杂环丁烷，-SO2-吡咯烷，-SO2NH-叔丁基，-SO2NH-环丙基，-NHSO2CH3，-C(O)CH(CH3)2和-CO2H，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基。在该类别的一个子类中，每个Ra独立地选自：F，Cl，-CH2OH，-OH，-N(CH3)2，-CN，-CH3，-CF3，-OCH3，-OCH2CH3，-C(OH)(CH3)2，-CH(OH)CHF2，-CH(OCH3)CH3，-SO2CH3，-SO2CH(CH3)2，-SO2-氮杂环丁烷，-SO2-吡咯烷，-SO2NH-叔丁基，-SO2NH-环丙基，-NHSO2CH3，-C(O)CH(CH3)2和-CO2H。在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：-SO2C1-6烷基和-NHSO2-C1-6烷基，其中烷基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该类别的一个子类中，每个Ra独立地选自：-SO2CH3，-SO2CH(CH3)2和-NHSO2CH3，其中每个烷基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该类别的另一个子类中，每个Ra独立地选自：-SO2CH3，-SO2CH(CH3)2和-NHSO2CH3。在该类别的另一个子类中，每个Ra独立地选自：-SO2CH3和-NHSO2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-(CH2)mCN，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基和-(CH2)mSO2C1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，每个Ra独立地选自：-CN，-NHSO2-C1-6烷基和-SO2C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：-CN，-NHSO2CH3和-SO2C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-(CH2)mCN，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基和-(CH2)mSO2C1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，每个Ra独立地选自：-CN，-NHSO2-C1-6烷基和-SO2C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：-CN，-NHSO2CH3，-SO2CH3和-SO2CH(CH3)2。在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：-CN，-NHSO2CH3和-SO2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ra独立地选自：-(CH2)mCN和-(CH2)mSO2C1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，每个Ra独立地选自：-CN和-SO2C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Ra独立地选自：-CN和-SO2CH3。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-(CH2)m-卤素，-(CH2)mOH，-(CH2)mCF3，-O-(CH2)m-OC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mN(Rj)-杂芳基，-(CH2)mC3-7环烷基，-(CH2)mC2-6环杂烯基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-C1-6烷基，-CF3和-C3-7环烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-CH3，每个烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，-CF3，环丙基，环己基和环戊基。在该实施方案的另一个类别中，每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-CH2C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-CH2CH2F，-OH，-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH2CF3，-OCH2CH2OCH3，-SO2NH环丙基，-NH-嘧啶，-CH2环丙基，2,5-二氢-1H-咪唑，1,4,5,6-四氢嘧啶，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，四唑和噁二唑，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，其中烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-C1-6烷基，-CF3和-C3-7环烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-CH3，每个烷基、环烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，-CF3，环丙基，环己基和环戊基。在该实施方案的另一个类别中，每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-CH2C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-(CH2)mOH和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-C1-6烷基，-CF3和-C3-7环烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-CH3，每个杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，-CF3，环丙基，环己基和环戊基。在该实施方案的另一个类别中，每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-CH2C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-OH，-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，四唑和噁二唑，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-C1-6烷基，-CF3和-C3-7环烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-CH3，每个杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，-CF3，环丙基，环己基和环戊基。在该实施方案的另一个类别中，每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-CH2C(CH3)2OH。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-(CH2)m-卤素，-(CH2)mOH，-(CH2)m-N(Rj)2，-(CH2)m-CN，--(CH2)mC1-6烷基，--(CH2)mOCF3，-(CH2)mC(O)N(Rj)2，-(CH2)mO-(CH2)m-C3-7环烷基，-(CH2)mO-(CH2)m-C2-7环杂烷基，--(CH2)mSO2C1-6烷基，--(CH2)mSO2C2-7环杂烷基，--(CH2)mSO2NHC1-6烷基，--(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，--(CH2)m C(O)Rf，--(CH2)mCO2H，--(CH2)mCO2Rf，-(CH2)mCF3，-O-(CH2)m-OC1-6烷基，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-(CH2)mN(Rj)-杂芳基，-(CH2)mC3-7环烷基，-(CH2)mC2-6环杂烯基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中每个烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个Ra独立地选自：F，Cl，Br，-C(CH3)2OH，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CH(OH)CHF2，CH(OH)CF3，-(CH2)2C(CH3)2-OH，-N(CH3)2，-CN，-CH3，-CH2CH3，-C(CH3)3-CF3，-CH2CF3-OCF3-C(O)NH-环丙基-OCH2CH3，-OCH3，-O(CH2)3-SO2CH3，OCH2CH2F，-CH2OCH3-O-环丁基，-O-环戊基，-O-氮杂环丁烷，-O-CH2-二氧戊环，-SO2CH(CH3)2，-SO2CH3-SO2-吡咯烷，-SO2-氮杂环丁烷-SO2NHCH3，-SO2NHC(CH3)3，-SO2NH-环丙基，-NHSO2-CH3，-C(O)CH(CH3)2，C(O)-吡咯烷，-C(O)-吗啉，-CO2H，-CO2-CH(CH3)2，-CO2-C(CH3)3，环丙基，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，四唑和噁二唑，其中每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-(CH2)m-卤素，N(Rj)2，-CN，-C1-6烷基，-(CH2)mOH，-(CH2)mCF3，-O-(CH2)m-OC1-6烷基，-C(O)Rf，-CO2H，-(CH2)mSO2NHC3-7环烷基，-NHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mN(Rj)-杂芳基，-(CH2)mC3-7环烷基，-(CH2)mC2-6环杂烯基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-3OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-CN，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-SO2C1-6烷基，-C3-7环烷基，苯基，CH2苯基，杂芳基和CH2杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个Ra独立地选自：F，Cl，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-N(CH3)2，-CN，-CH3，-CF3，-OCH3，-OCH2CH3，-C(OH)(CH3)2，-CH(OH)CHF2，-CH(OCH3)CH3，-SO2CH3，-SO2CH(CH3)2，-SO2-氮杂环丁烷，-SO2-吡咯烷，-SO2NH-叔丁基，-SO2NH-环丙基，-NHSO2CH3，-C(O)CH(CH3)2，-CO2H，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，四唑和噁二唑，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-C1-6烷基，-CF3和-C3-7环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-(CH2)mOH，-(CH2)mCN，-(CH2)mNHSO2-C1-6烷基，-(CH2)mSO2C1-6烷基和-(CH2)m杂芳基，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-C1-6烷基，-CF3和-C3-7环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，Ra独立地选自：-OH，-CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-CN，-NHSO2CH3和-SO2CH3，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，四唑和噁二唑，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：-C1-6烷基，每个杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-(CH2)0-5OH，-C1-6烷基，-CF3和-C3-7环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：氢，-C1-6烷基，-C3-6环烷基，-C3-6环烯基，-C2-6环杂烷基，-C2-6环杂烯基，芳基，杂芳基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)s-OH，-NO2，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-OC1-6烷基，-(CH2)qCO2H，-(CH2)qCO2C1-6烷基，-CF3，-CN，-SO2C1-6烷基和-(CH2)sCON(Re)2，其中每个CH2是未取代的，或被1或2个卤素取代，其中每个烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2或3个卤素取代。
在该实施方案的一个类别中，每个Rb独立地选自：氢，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)s-OH，-NO2，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-OC1-6烷基，-(CH2)qCO2H，-(CH2)qCO2C1-6烷基，-CF3，-CN，-SO2C1-6烷基和-(CH2)sCON(Re)2，其中每个CH2是未取代的或被1或2个卤素取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个卤素取代。在该实施方案的一个类别中，每个Rb独立地选自：氢，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)s-OH，-NO2，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，-OC1-6烷基，-(CH2)qCO2H，-(CH2)qCO2C1-6烷基，-CF3，-CN，-SO2C1-6烷基和-(CH2)sCON(Re)2，其中每个CH2是未取代的或被1或2个卤素取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个卤素取代。在该实施方案的另一个类别中，每个Rb独立地选自：氢，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)s-OH，-CO2H和-CO2C1-6烷基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个卤素取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个卤素取代。在该实施方案的另一个类别中，每个Rb独立地选自：氢，-C1-6烷基，-(CH2)t-卤素，-(CH2)s-OH，-CO2H和-CO2C1-6烷基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个卤素取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个卤素取代。在该实施方案的另一个类别中，每个Rb独立地选自：氢，-CH3，-CH2F，-CH2OH，-C(CH3)2-OH，-CO2H和-CO2C(CH3)3，其中每个CH2是未取代的或被1或2个卤素取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2或3个卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rb独立地选自：氢，-C1-6烷基和-(CH2)s-OH。在该实施方案的一个类别中，每个Rb独立地选自：氢，-CH3，-OH和-CH2OH。在该实施方案的一个类别中，每个Rb独立地选自：氢，-CH3和-CH2OH。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rc独立地选自：卤素，氧代，-(CH2)rOH，-(CH2)rN(Re)2，-(CH2)rCN，-C1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基-OH，-OCH2OC1-6烷基，-(CH2)rOC1-6烷基，-OCH2芳基，-(CH2)rSC1-6烷基，-(CH2)rC(O)Rf，-(CH2)rC(O)N(Re)2，-(CH2)rCO2H，-(CH2)rCO2Rf，-(CH2)rC3-7环烷基，-(CH2)rC2-6环杂烷基，-(CH2)r芳基和-(CH2)r杂芳基，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个Rc独立地选自：卤素，氧代，-(CH2)rOH，-(CH2)rN(Re)2，-(CH2)rCN，-C1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基-OH，-OCH2OC1-6烷基，-(CH2)rOC1-6烷基，-(CH2)rSC1-6烷基，-(CH2)rC(O)Rf，-(CH2)rC(O)N(Re)2，-(CH2)rCO2H和-(CH2)rCO2Rf，其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该实施方案的一个类别中，每个Rc独立地选自：卤素，氧代，-OH，-N(Re)2，-CN，-C1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基-OH，-OC1-6烷基，-SC1-6烷基，-C(O)Rf，-C(O)N(Re)2，-CO2H和-CO2Rf，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rc独立地选自：卤素，氧代，-OH，-N(Re)2，-CN，-C1-6烷基，-CF3，-C1-6烷基-OH和-OC1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-N(Rh)2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Re、Rg和Rh独立地选自：氢，-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在本发明的该实施方案的一个类别中，每个Re、Rg和Rh独立地选自：氢，-CH3和-OCH3，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。
在本发明的另一个实施方案中，每个Re独立地选自：氢，-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在本发明的该实施方案的一个类别中，每个Re独立地选自：氢，-CH3和-OCH3，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rg独立地选自：氢，-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在本发明的该实施方案的一个类别中，每个Rg独立地选自：氢，-CH3和-OCH3，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rh独立地选自：氢，-C1-6烷基和-O-C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在本发明的该实施方案的一个类别中，每个Rh独立地选自：氢，-CH3和-OCH3，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。
在本发明的另一个实施方案中，每个Re、Rg和Rh独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的一个类别中，每个Re独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该类别的一个子类中，Re是氢。在该类别的另一个子类中，Re是C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rg独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该类别的一个子类中，Rg是氢。在该类别的另一个子类中，Rg是C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rh独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该类别的一个子类中，Rh是氢。在该类别的另一个子类中，Rh是C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rj独立地选自：氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，-C(O)Ri和-SO2Ri，其中烷基和环烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的一个类别中，每个Rj独立地选自：氢，C1-6烷基和C3-6环烷基，其中烷基和环烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的另一个类别中，每个Rj独立地选自：氢，-CH3和环丙基，其中甲基和环丙基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rj独立地选自：氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，-C(O)Ri和-SO2Ri，其中烷基和环烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的一个类别中，每个Rj独立地选自：氢，C1-6烷基，-C(O)Ri和-SO2Ri，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。
在该实施方案的另一个类别中，每个Rj独立地选自：氢和C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的另一个类别中，每个Rj独立地选自：氢和C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，Rj是氢。在该实施方案的另一个类别中，Rj是C1-6烷基，其中每个烷基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：-OH，氧代，卤素，C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NH2，-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2。在该实施方案的另一个类别中，Rj是C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rf和Ri独立地选自：C1-6烷基，C4-7环烷基，C4-7环烯基，C3-7环杂烷基，C3-7环杂烯基，芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个Rf和Ri独立地选自：C1-6烷基和C3-7环杂烷基，其中烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rf和Ri独立地选自：C1-6烷基和C3-7环杂烷基，其中烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rf和Ri独立地选自：-CH(CH3)2，-C(CH3)，吗啉，吡咯烷和哌嗪，其中每个烷基、吗啉、吡咯烷和哌嗪是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Rf独立地选自：C1-6烷基，C4-7环烷基，C4-7环烯基，C3-7环杂烷基，C3-7环杂烯基，芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个Rf独立地选自：C1-6烷基和C3-7环杂烷基，其中烷基和环杂烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rf独立地选自：C1-6烷基和C3-7环杂烷基，其中烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rf独立地选自：-CH(CH3)2，-C(CH3，吗啉，吡咯烷和哌嗪，其中每个烷基、吗啉、吡咯烷和哌嗪是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。
在本发明的另一个实施方案中，每个Ri独立地选自：C1-6烷基，C4-7环烷基，C4-7环烯基，C3-7环杂烷基，C3-7环杂烯基，芳基和杂芳基，其中烷基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的一个类别中，每个Ri独立地选自：C1-6烷基和C3-7环杂烷基，其中烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个Ri独立地选自：C1-6烷基和C3-7环杂烷基，其中烷基和环杂烷基是未取代的，或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。在该实施方案的另一个类别中，每个Ri独立地选自：-CH(CH3)2，-C(CH3，吗啉，吡咯烷和哌嗪，其中每个烷基、吗啉、吡咯烷和哌嗪是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H和-CO2C1-6烷基。
在该实施方案的另一个类别中，每个Rf和Ri独立地选自：C1-6烷基，其中烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。在该实施方案的另一个类别中，每个Rf和Ri独立地选自：C4-7环烷基，C4-7环烯基，C3-7环杂烷基，C3-7环杂烯基，芳基和杂芳基，其中环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个选自下列的取代基取代：氧代，-OH，-CN，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，卤素，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CO2H，-CO2C1-6烷基，-C3-7环烷基和杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，n是0、1、2、3或4。在该实施方案的一个类别中，n是1、2或3。在该实施方案的另一个类别中，n是0、1或2。在该实施方案的另一个类别中，n是0。在该实施方案的另一个类别中，n是1。在该实施方案的另一个类别中，n是2。
在本发明的另一个实施方案中，m是0、1、2、3或4。在该实施方案的一个类别中，m是0、1、2或3。在该实施方案的另一个类别中，m是1、2或3。在该实施方案的另一个类别中，m是0、1或2。在该实施方案的另一个类别中，m是0或1。在该实施方案的另一个类别中，m是0。在该实施方案的另一个类别中，m是1。
在本发明的另一个实施方案中，p是0、1、2或3。在该实施方案的一个类别中，p是1、2或3。在该实施方案的另一个类别中，p是0、1或2。在该实施方案的另一个类别中，p是0或2。在该实施方案的另一个类别中，p是0。在该实施方案的另一个类别中，p是1。在该实施方案的另一个类别中，p是2。
在本发明的另一个实施方案中，q是0、1、2、3或4。在该实施方案的一个类别中，q是1、2或3。在该实施方案的另一个类别中，q是0、1或2。在该实施方案的另一个类别中，q是1或2。在该实施方案的另一个类别中，q是0。在该实施方案的另一个类别中，q是1。在该实施方案的另一个类别中，q是2。
在本发明的另一个实施方案中，r是0、1或2。在该实施方案的一个类别中，r是0或1。在该实施方案的另一个类别中，r是0。在该实施方案的另一个类别中，r是1。在该实施方案的另一个类别中，r是2。
在本发明的另一个实施方案中，s是0、1、2、3或4。在该实施方案的一个类别中，s是0、1、2或3。在该实施方案的一个类别中，s是0、1或2。在该实施方案的另一个类别中，s是0或1。在该实施方案的另一个类别中，s是1或2。在该实施方案的另一个类别中，s是0或2。在该实施方案的另一个类别中，s是0。在该实施方案的另一个类别中，s是1。在该实施方案的另一个类别中，s是2。在该实施方案的另一个类别中，s是3。
在本发明的另一个实施方案中，t是0、1、2、3或4。在该实施方案的一个类别中，t是0、1、2或3。在该实施方案的一个类别中，t是0、1或2。在该实施方案的另一个类别中，t是0或1。在该实施方案的另一个类别中，t是1或2。在该实施方案的另一个类别中，t是0或2。在该实施方案的另一个类别中，t是0。在该实施方案的另一个类别中，t是1。在该实施方案的另一个类别中，t是2。在该实施方案的另一个类别中，t是3。
本发明的另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
T是N；
U是-CR1-；
V是-CR2-；
W是-CR4-；
X选自：
(1) -O-，和
(2) -O-CH2-；
Y选自：
(1) C3-10环烷基，
(2) C2-10环杂烷基，和
(3) 苯基，
其中环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：
(1) 氧代，
(2) -CF3，
(3) -C1-6烷基，
(4) -(CH2)t-卤素，
(5) -(CH2)nCO2H，
(6) -(CH2)nOH，和
(7) -(CH2)nSO2C1-6烷基，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代；
R1独立地选自：
(1) -C4-10环烯基，
(2) -苯基，
(3) 苯基-C2炔基C1-5烷基，
(4) 苯基-C2-3炔基-C3-7环烷基，
(5) 苯基-C2-3炔基-C2-10环杂烷基，
(6) -苯基-C3-7环烷基，
(7) -苯基-C2-7环杂烷基，
(8) 苯基-C2-10环杂烯基，
(9) -苯基-苯基，
(10) -苯基-杂芳基，
(11) -杂芳基，和
(12) -C2-6炔基-苯基，
其中每个烷基、炔基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、苯基和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；
R2选自卤素；
R4是氢；和
R5是氢；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
T是N；
U是-CR1-；
V是-CR2-；
W是-CR4-；
X是-O-；
Y选自C2-10环杂烷基，其中每个环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：-(CH2)t-卤素和-(CH2)nOH；
R1独立地选自：
(1) 苯基-C2-8炔基-C1-8烷基，
(2) 苯基-C2-3炔基-C3-7环烷基，
(3) 苯基-C2-3炔基-C2-10环杂烷基，
(4) 苯基-C2-10环杂烯基，
(5) 联苯，和
(6) 苯基-杂芳基，
其中每个烷基、炔基、环烷基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、联苯和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；
R2选自卤素；
R4是氢；和
R5是氢；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
T是N；
U是-CR1-；
V是-CR2-；
W是-CR4-；
X选自：
(1) -O-，和
(2) -O-CH2-；
Y选自：
(1) C3-10环烷基，
(2) C2-10环杂烷基，和
(3) 苯基，
其中环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：
(1) 氧代，
(2) -CF3，
(3) -C1-6烷基，
(4) -(CH2)t-卤素，
(5) -(CH2)nCO2H，
(6) -(CH2)nOH，和
(7) -(CH2)nSO2C1-6烷基，
其中每个CH2是未取代的或被1或2个选自C1-6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中每个NH是未取代的或被1个选自Rc的取代基取代，其中每个烷基是未取代的或被1、2、3或4个选自Rc的取代基取代；
R1独立地选自：
(1) -C4-10环烯基，
(2) -苯基，
(3) -苯基-C3-7环烷基，
(4) -苯基-C2-7环杂烷基，
(5) -苯基-苯基，
(6) -苯基-杂芳基，
(7) -杂芳基，和
(8) -C2-6炔基-苯基，
其中每个炔基是未取代的或被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素，CF3，-OH，-NH2，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中每个环烷基、环烯基、环杂烷基、苯基和杂芳基是未取代的或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；
R2选自：卤素；
R4是氢；和
R5是氢；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
T是N；
U是-CR1-；
V是-CR2-；
W是-CR4-；
X是-O-；
Y选自：
(1) C3-7环烷基，
(2) C2-10环杂烷基，和
(3) 苯基，
其中每个环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：
(1) -(CH2)nCO2H，
(2) -(CH2)t-卤素，和
(3) -(CH2)nOH，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自下列的取代基取代：C1-6烷基和-OH；或其可药用盐。
R1独立地选自：
(1) -苯基-C2-7环杂烷基，
(2) 苯基-C2-10环杂烯基，
(3) -苯基-苯基，和
(4) 苯基-杂芳基，
其中每个环杂烷基、环杂烯基、杂芳基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；
R2选自卤素；
R4是氢；和
R5是氢；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
T是N；
U是-CR1-；
V是-CR2-；
W是-CR4-；
X是-O-；
Y选自C2-10环杂烷基，其中每个环杂烷基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：-(CH2)nOH；
R1独立地选自：
(1) -苯基-C2-10环杂烯基，
(2) 联苯，和
(3) 苯基-杂芳基，
其中每个环杂烯基、苯基、联苯和杂芳基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；
R2选自卤素；
R4是氢；和
R5是氢；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案涉及结构式I的化合物，其中：
T是N；
U是-CR1-；
V是-CR2-；
W是-CR4-；
X是-O-；
Y选自：
(1) C3-7环烷基，
(2) C2-10环杂烷基，和
(3) 苯基，
其中每个环烷基、环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个选自Rb的取代基取代；
Z选自：
(1) -(CH2)nCO2H，和
(2) -(CH2)nOH，
其中每个CH2是未取代的，或被1或2个选自C1-6烷基和-OH的取代基取代；
R1选自：
(1) -苯基-C2-7环杂烷基，和
(2) -苯基-苯基，
其中每个环杂烷基和苯基是未取代的，或被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代；
R2选自：卤素；
R4是氢；和
R5是氢；
或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ia的化合物：
或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ib的化合物：
或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Ic的化合物：
或其可药用盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及结构式Id的化合物：
或其可药用盐。
结构式I的化合物包括结构式Ia、Ib、Ic和Id的化合物和其可药用盐、水合物和溶剂化物。
例如(但不限于)，用作AMP-蛋白激酶的活化剂的本发明化合物的例子是下列化合物：
，
,
,
,
,
,
,
,
;
,
,
,和
;
和其可药用盐。
“烷基”以及具有前缀“烷”的其它基团，例如烷氧基、烷酰基，是指至多10个碳的碳链，其可以是直链或支链或其组合形式。烷基的例子包括：甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲和叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，等等。
“烯基”是指至多10个碳的碳链，其含有至少一个碳-碳双键，并且其可以是直链或支链或其组合形式。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，等等。在本发明的一个实施方案中，烯基是乙烯基。
“炔基”是指至多10个碳的碳链，其含有至少一个碳-碳三键，并且其可以是直链或支链或其组合形式。在一个实施方案中，C2-8炔基是指含有一个碳-碳三键的2至8个碳的碳链。炔基的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等等。在本发明的一个实施方案中，炔基是乙炔基。在另一个实施方案中，炔基是炔丙基。
“环烷基”是指单或双环或桥接饱和的碳环，每个具有3至14个碳原子。环烷基的例子包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和十氢萘基，等等。在本发明的一个实施方案中，环烷基选自环戊基和环己基。在本发明的另一个实施方案中，环烷基选自环丙基，环戊基和环己基。
“环烯基”是指非芳香性的单或双环或桥接的碳环，每个具有3至14个碳原子，并且含有至少一个双键。环烷基的例子包括：环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基(cyclooxtenyl)，十氢萘基，二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基，等等。
“环杂烷基”是指非芳香性的单或双环或桥接的饱和碳环，每个具有2至14个碳原子，并且含有1、2、3、4或5个选自N、NH、O和S的杂原子。在一个实施方案中，C2-10环杂烷基是指非芳族的单或双环或桥接的饱和碳环，具有2至10个碳原子，并且含有1、2、3、4或5个选自N、NH、O和S的杂原子。环杂烷基的例子包括：四氢呋喃基，氮杂环丁烷基，全氢氮杂基，二氢呋喃基，二噁烷基，噁烷基，吗啉基，1,4-二硫杂环己烷基，哌嗪基，哌啶基，1,3-二氧戊环基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡喃基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，氧杂硫杂环戊烷基，二硫杂环戊基，1,3-二硫杂环己烷基，氧杂硫杂环己烷基，硫吗啉基，二氧化异噻唑烷基，氮杂环庚基，二氮杂二环[3.2.1]-辛烷（diazobicyclo[3.2.1]-octane）和六氢吲唑基。环杂烷基环可以在环碳和/或环氮上被取代。在本发明的一个实施方案中，环杂烷基选自：哌啶，吡咯烷，噁唑烷，1,3-噁唑烷-2,4-二酮，四氢噻唑，1,3-四氢噻唑-2,4-二酮，咪唑烷和乙内酰脲，等等。在本发明的另一个实施方案中，环杂烷基选自：吗啉，吡咯烷，哌嗪和哌啶。在本发明的另一个实施方案中，环杂烷基是吡咯烷。
在另一个实施方案中，C2-10环杂烷基是非芳族的双环饱和碳环，具有2至10个碳原子，并且含有1或2个选自O的杂原子。在本发明的另一个实施方案中，环杂烷基是二脱水-甘露糖醇。在本发明的另一个实施方案中，环杂烷基是1,4:3,6-二脱水-甘露糖醇。在本发明的另一个实施方案中，环杂烷基是1,4:3,6-二脱水-D-甘露糖醇。在本发明的另一个实施方案中，环杂烷基是六氢呋喃并[3,2-b]呋喃。在该实施方案的一个类别中，环杂烷基是2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃。
“环杂烯基”是指非芳香性的单或双环或桥接环，每个具有2至14个碳原子，并且含有至少一个双键，还含有1、2、3、4或5个选自N、NH、O和S的杂原子。环杂烯基的例子包括：1,2,4-噁二唑-5-酮，1,2,4-噻二唑-5-酮，1,2,4-三唑-3-酮和1,2,3,6-四氢吡啶，二氢-1,3,4-噁二唑和[1,6]-二氢吡啶等等。在本发明的一个实施方案中，环杂烯基是二氢-1,3,4-噁二唑。在本发明的另一个实施方案中，环杂烯基是[1,6]-二氢吡啶。
在另一个实施方案中，C2-10环杂烯基是非芳族的双环碳环，具有2至10个碳原子，并且含有1、2或3个选自N和NH的杂原子。在该实施方案的一个类别中，环杂烯基是二氢吡咯并[3,4-c]吡唑。在该实施方案的另一个类别中，环杂烯基是4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑。
在另一个实施方案中，C2-6环杂烯基是非芳族的双环碳环，具有2至6个碳原子，并且含有1或2个选自N和NH的杂原子。在该实施方案的一个类别中，环杂烯基是二氢咪唑或四氢嘧啶。在该实施方案的另一个类别中，环杂烯基是2,5-二氢-1H-咪唑或1,4,5,6-四氢嘧啶。在该实施方案的另一个类别中，环杂烯基是二氢咪唑。在该实施方案的另一个类别中，环杂烯基是2,5-二氢-1H-咪唑。在该实施方案的另一个类别中，环杂烯基是四氢嘧啶。在该实施方案的另一个类别中，环杂烯基是1,4,5,6-四氢嘧啶。
“芳基”是指含有5-14个碳原子的单环、双环或三环系统，其中至少一个环是芳香环。由此，芳基包括其中芳香环与非芳香环(例如，环烷基或环烯基环)稠合的环系。芳基的例子包括：苯基，萘，联苯，茚满和5,6,7,8-四氢化萘，等等。在本发明的一个实施方案中，芳基是苯基，萘，联苯，茚满和5,6,7,8-四氢化萘。在本发明的另一个实施方案中，芳基是苯基，萘，茚满和5,6,7,8-四氢化萘。在该实施方案的一个类别中，芳基是苯基和萘。在该实施方案的另一个类别中，芳基是苯基。在该实施方案的另一个类别中，芳基是萘。
“杂芳基”是指含有5-14个碳原子并且含有1、2、3、4或5个选自N、NH、O和S的杂原子的单环、双环或三环系统，其中至少一个含有杂原子的环是芳香环。由此，杂芳基包括其中含有杂原子的芳香环与非芳香环(例如，环烷基、环烯基、环杂烷基或环杂烯基环)稠合的环系，还包括其中芳基环与含有杂原子的非芳香环(例如，环杂烷基或环杂烯基环)稠合的环系。杂芳基的例子包括：吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噻唑，噻吩，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，吲哚，吲唑，咔唑，苯并三唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并噻吩，苯并异噁唑，噁唑，呋喃，苯并噁唑，异噁唑，二氢吲哚，异二氢吲哚，四唑，咪唑，噁二唑，噻二唑，三唑，苯并噻唑，苯并吡唑，咪唑并吡啶，苯并二氧杂环戊烯，二氢吡啶，二氢吡咯并吡啶，二氢苯并噁嗪，苯并二氧杂环戊烯，苯并二噁英，吡咯并吡啶，三唑并吡啶，二氢吡啶并噁嗪，二氢苯并噁嗪，二氢吲哚，二氢异吲哚，二氢苯并咪唑，二氢喹啉，四氢异喹啉，四氢环戊并吲哚，四氢喹喔啉和四氢吡啶。在本发明的一个实施方案中，杂芳基选自：咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，噻唑，噻吩，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，吲哚，吲唑，咔唑，苯并三唑，苯并呋喃，苯并噻唑，苯并[b]噻吩，苯并[d]异噁唑，3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪，苯并[1,3]二噁茂，苯并[1,4]二噁英，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，1,6-二氢-吡啶，[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶，3,4二氢吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪，2,3-二氢-1H-吲哚，2,3-二氢-1H-异吲哚，2,3-二氢苯并咪唑，1,2-二氢喹啉，1,2,3,4-四氢异喹啉，1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚，1,2,3,4-四氢喹喔啉和1,2,3,6-四氢吡啶。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是四唑。在另一个实施方案中，杂芳基选自：吡唑，吡啶，嘧啶，异噁唑，咪唑，噁唑，三唑，四唑，噁二唑，噻唑，噻二唑和苯并噁唑。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基是四唑。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在本发明的一个实施方案中，卤素选自氟、氯和溴。在本发明的另一个实施方案中，卤素选自氟和氯。在本发明的另一个实施方案中，卤素是氟。在本发明的另一个实施方案中，卤素是氯。
当任何变量(例如，R1、Ra，等等)在任何组成部分或在式I中出现一次以上时，它在每次出现时的定义与其它出现时的定义无关。此外，取代基和/或变量可以组合，只要是这种组合产生稳定化合物。在取代基选项中穿过键的波浪线表示连接点。
在整个本公开使用的标准命名条件下，首先描述指定侧链的末端部分，而后描述与连接点相邻的官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相当于：
在选择本发明化合物的过程中，本领域普通技术人员可以认识到，各种取代基，即R1、R2等等，按照化学结构连接性和稳定性的众所周知的原则来选择。
术语“取代的”应视为包括指定取代基的多取代度。如果公开或要求了多重取代基部分，取代的化合物可以独立地被一个或多个所公开或所要求的取代基部分单独或多取代。独立地取代是指(两个或多个)取代基可以相同或不同。
式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并可以由此以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式存在。本发明包括式I化合物的所有这种异构形式。
本文描述的一些化合物含有烯族双键，除非另外明确说明，否则包括E和Z几何异构体。
互变异构体的定义为：质子从化合物的一个原子快速转移至化合物的另一个原子的化合物。本文描述的一些化合物可以存在具有不同的氢连结点的互变异构体。这种实例可以是酮和它的烯醇型，被称为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体以及其混合物为式I化合物所包括。
在通式I的化合物中，原子可以显示它们的天然同位素丰度，或可以将一个或多个原子人工地富集为具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中主要存在的原子量或质量数的具体同位素。本发明包括结构式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的各种同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作生物样品表征的标准的化合物。不用通过本领域技术人员熟知的传统方法或通过与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法进行过度实验，就可以使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，制备在结构式I范围内的同位素富集的化合物。
利用例如分级结晶(用合适溶剂，例如MeOH或乙酸乙酯或其混合物)，可以将式I的化合物分离成对映体的非对映异构体对。利用常规方法，例如利用光学活性的胺作为拆解试剂或手性HPLC柱，可以将由此获得的对映体对分离成单一立体异构体。
或者，可以使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂，由立体有择合成来获得通式I化合物的任何对映体。
此外，本发明化合物的一些结晶形式可以以多晶型物形态存在，并且它们包括在本发明范围内。另外，本发明的一些化合物可以与水或常见的有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物包括在本发明范围内。
通常优选，给予对映体纯制剂形式的本发明化合物。可以利用许多常规方法中的任一种，将消旋混合物分离为它们的单一对映异构体。这些方法包括手性色谱，用手性助剂衍生化，而后色谱或结晶分离，和将非对映体盐分级结晶。
术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。术语“可药用盐”进一步包括所有可接受的盐，例如，乙酸盐，三氟乙酸盐，乳糖酸盐，苯磺酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，苹果酸盐，碳酸氢盐，马来酸盐，硫酸氢盐，苦杏仁酸盐，酒石酸氢盐，甲磺酸盐，硼酸盐，甲基溴化物，溴化物，甲基硝酸盐，依地酸钙盐，甲基硫酸盐，右旋樟脑磺酸盐，粘酸盐，碳酸盐，萘磺酸盐，氯化物，硝酸盐，克拉维酸盐，N-葡甲胺，柠檬酸盐，铵盐，二盐酸盐，油酸盐，依地酸盐，草酸盐，乙二磺酸盐，双羟萘酸盐，丙酸酯十二烷基硫酸盐（estolate），棕榈酸盐，乙磺酸盐，泛酸盐，富马酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐，葡庚糖酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，葡糖酸盐，水杨酸盐，谷氨酸盐，硬脂酸盐，对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐，硫酸盐，己基间苯二酚盐，碱式乙酸盐，哈胺(hydrabamine)，琥珀酸盐，氢溴酸盐，丹宁酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，羟基萘酸盐，茶氯酸盐，碘化物，甲苯磺酸盐，硫代硫酸盐，三乙基碘，乳酸盐，panoate，戊酸盐，等等，它们可以用作改变溶解度或水解特征的剂型，或可以在持续释放或前体药物制剂中使用。
可以理解，本文中使用的式I化合物还包括可药用盐。
本发明的化合物是AMP-活化的蛋白激酶的活化剂。本发明的治疗方法包括下列方法：通过给予需要这种治疗的患者无毒的、治疗有效量的、激活AMPK活化的蛋白激酶的本发明化合物，使AMPK活化的蛋白激酶活化并治疗AMPK活化的蛋白激酶所介导疾病的方法。
AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是由催化量的α亚型和调控的β和γ亚型组成的杂三聚酶。有两种编码α和β亚型(α1、α2、β1和 β2)的异构型的基因和三种编码γ亚型(γ1、γ2和 γ3)的异构型的基因，它们产生12种可能的杂三聚组合。α2异构型主要存在于骨胳和心肌AMPK中；α1和 α2异构型存在于肝脏AMPK中；而异构型AMPK主要存在于胰岛β-细胞中。尤其是，结构式I的化合物是AMP激活的蛋白激酶的至少一种杂三聚异构型的活化剂。
“活化剂”是提高完全磷酸化的AMPK的活性(下游底物的磷酸化)或提高AMPK的磷酸化的化合物。
本发明的化合物有效用于治疗和预防对AMP激活的蛋白激酶的活化产生反应的疾病、障碍和病症，包括但不局限于：II型糖尿病，胰岛素抵抗，高血糖症，肥胖症，高胰岛素血症，葡萄糖耐受不良，动脉粥样硬化，代谢综合征，高血压，高肝葡萄糖排出量，高血糖浓度，非酒精性脂肪肝炎，防止缺血和再灌注损伤和脂质障碍，例如，血脂异常，血浆甘油三酯的水平升高，游离脂肪酸的水平升高，胆固醇的水平升高，低密度脂蛋白(LDL)的水平升高和高密度脂蛋白(HDL)的水平降低。该化合物还可用于治疗癌症、缺氧和糖皮质激素引起的细胞程序死亡。
通过给予需要治疗的患者治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐，可以治疗一或多种下列疾病：(1)非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病)；(2)高血糖症；(3)代谢综合征；(4)肥胖症；(5)高胆固醇血症；(6)高甘油三酯血症(富含甘油三酯的脂蛋白的水平升高)；(7)混合性或糖尿病性的血脂异常；(8)HDL胆固醇降低；(9)LDL胆固醇升高；(10)动脉粥样硬化；和(11)高血压。
此外，式I的化合物可以用于制备能够治疗一或多种上述疾病的药物。
通过给予需要治疗的患者治疗有效量的该化合物，该化合物的用途的一个实施方案涉及治疗一或多种下列疾病：(1)II型糖尿病；(2)高血糖症；(3)代谢综合征；(4)肥胖症；(5)高胆固醇血症；和(6)高血压。
该化合物还可以用于制备治疗一或多种上述疾病的药物。
预期该化合物可有效降低糖尿病患者和具有葡糖耐量削弱和/或糖尿病前期病症的非糖尿病患者的葡萄糖和脂质。该化合物通过调节这些患者常常出现的摇摆的血清葡萄糖水平，可以改善高胰岛素血症，这种病症常常出现在糖尿病或糖尿病前期的患者中出现。该化合物还可以有效治疗或降低胰岛素抵抗。该化合物可以有效治疗或预防妊娠期的糖尿病。
本文所描述的化合物、组合物、方法和药物还可以有效降低与代谢综合征相关的有害的后遗症的危险，降低形成动脉粥样硬化的危险，延迟动脉粥样硬化的发病和/或降低动脉粥样硬化的后遗症的危险。动脉粥样硬化的后遗症包括：心绞痛，跛行，心脏病，中风，等等。通过使高血糖症保持在控制之下，该化合物还可以有效延迟或预防血管再狭窄和糖尿病性视网膜病。
本发明的化合物还可以用于改善或恢复β-细胞功能，使得它们可以用于治疗I型糖尿病或延迟或防止II型糖尿病患者对胰岛素疗法的需要。
本发明化合物的其它可能的治疗结果包括但不局限于：1)减少脂肪酸合成；2)增加脂肪酸氧化和生酮作用；3)减少胆固醇合成、脂肪形成和甘油三酯合成；4)降低血糖水平和浓度；5)提高葡萄糖体内平衡；6)使葡萄糖代谢正常化；7)降低血压；8)增加HDL；9)降低血浆甘油三酯；10)减少游离脂肪酸；11)减少肝葡萄糖排出量；12)提高胰岛素作用；13)降低血压；14)提高胰岛素敏感性；15)抑制肝葡萄糖排出；15)抑制脂肪重新形成；16)刺激肌肉葡萄糖吸收；17)通过胰腺b细胞调节胰岛素分泌；和16)降低体重。
该化合物通常可以有效治疗一或多种下列疾病：(1)II型糖尿病(亦称非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM)，(2)高血糖症，(3)葡糖耐量削弱，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖症，(6)脂质障碍，(7)血脂异常，(8)高脂质血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高胆固醇血症，(11)HDL水平低，(12)LDL水平高，(13)动脉粥样硬化和其后遗症，(14)血管再狭窄，(15)腹部肥胖症，(16)视网膜病，(17)代谢综合征，(18)高血压，和(19)胰岛素抵抗。
本发明的一个方面提供了治疗和控制混合或糖尿病性的血脂异常、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、HDL水平低、LDL水平高、高脂质血症和/或高甘油三酯血症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者治疗有效量的式I化合物。该化合物可以单独使用，或优选可以与胆固醇生物合成抑制剂一起使用，尤其是HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，辛伐他汀，罗苏伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，雷伐它汀(rivastatin)，伊伐他汀，或ZD-4522。优选，该化合物还可以与其它脂质降低药物联用，例如，胆固醇吸收抑制剂(例如，植物醇酯，植物甾醇苷，例如替奎安(Tiqueside)，和氮杂环丁酮，例如依泽替米贝)，ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布(avasimibe))，CETP抑制剂(例如，安塞曲匹(anacetrapib)，托彻普(torcetrapib)和公开申请WO2005/100298、WO2006/014413和WO2006/014357所描述的那些)，烟酸（niacin）和烟酸（niacin）受体激动剂，胆汁酸螯合剂，微粒体甘油三酯转运抑制剂和胆汁酸再摄取抑制剂。这些联合治疗法可以有效治疗或控制一或多种选自下列的相关病症：高胆固醇血症，动脉粥样硬化，高脂质血症，高甘油三酯血症，血脂异常，高LDL和低HDL。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防II型糖尿病的方法和药物。本发明通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗II型糖尿病的其它药剂，还涉及治疗、控制或预防II型糖尿病的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防与糖尿病相关的障碍的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合给予本发明的化合物和药物组合物来治疗和预防糖尿病前期患者的糖尿病的方法和药物。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防肥胖症的方法和药物。本发明还涉及通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗肥胖症的其它药剂来治疗、控制或预防肥胖症的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防与肥胖症相关的障碍的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合给予本发明的化合物和药物组合物来治疗和预防超重患者的肥胖症的方法和药物。该化合物还用于治疗与肥胖症相关的障碍，或与过量食物摄入相关的进食障碍，以及与此相关的并发症，包括左心室肥厚，以及治疗或防止其它哺乳动物(包括犬和猫)的肥胖症。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防高血糖症的方法和药物。本发明还涉及通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗高血糖症的其它药剂来治疗、控制或预防高血糖症的方法和药物。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防胰岛素抵抗的方法和药物。本发明还涉及通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗胰岛素抵抗的其它药剂来治疗、控制或预防胰岛素抵抗的方法和药物。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防脂质障碍的方法和药物。本发明还涉及通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗脂质障碍的其它药剂来治疗、控制或预防脂质障碍的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合方法给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防血脂异常相关障碍和脂质障碍相关的病症的方法和药物。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法和药物。本发明还涉及通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗动脉粥样硬化的其它药剂来治疗、控制或预防动脉粥样硬化的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合方法给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防与动脉粥样硬化相关的障碍的方法和药物。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防高血压的方法和药物。本发明还涉及通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗高血压的其它药剂来治疗、控制或预防高血压的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防与高血压相关的障碍的方法和药物。本发明还涉及通过单独或联合方法给予本发明的化合物和药物组合物来治疗和预防高血压前期（pre-hypertensive）患者的高血压的方法和药物。
本发明还涉及通过给予本发明的化合物和药物组合物来治疗、控制或预防代谢综合征的方法和药物。本发明还涉及通过联合给予本发明的化合物与治疗有效量的、已知用于治疗代谢综合征的其它药剂来治疗、控制或预防代谢综合征的方法和药物。
在使用重组人类AMPK复合物的酶激活试验中(参见生物实施例1)，相比于其中T是CR3、U是CR1-、V是CR2、W是CR4的化合物，本发明的化合物，其中T、U、V和W中的至少一个是N或N-氧化物，具有意想不到的提高效能的益处。
另外，相比于其中T是CR3、U是CR1-、V是CR2、W是CR4的化合物，本发明的化合物，其中T、U、V和W中的至少一个是N或N-氧化物，具有意想不到的降低与人血浆蛋白结合的益处。体内药理学活性与未结合血浆蛋白的药物的浓度有关。由于血浆蛋白浓度高，它们控制在血浆和与血浆平衡的腔隙中未与血浆蛋白结合的药物的浓度，由此，有效地降低体内药物效能(参见Trainor, G.L.(2007), Expert Opin. Drug Discov. 2(1), 51-64)。未结合血浆蛋白的药物浓度高，导致体内药理学活性提高。本发明的化合物，由于它们的高效能和在血浆中的未结合部分较高，预期它们在血浆接触减少时能够显现葡萄糖降低效果。
本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM，亦称I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，亦称II型糖尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病是绝对缺乏胰岛素的结果，胰岛素是调节葡糖利用的激素。II型糖尿病或不依赖胰岛素的糖尿病(即非胰岛素依赖性糖尿病)，常常在正常或甚至胰岛素水平升高的条件下发生，并且似乎是组织不能适当地对胰岛素进行应答的结果。大部分II型糖尿病患者也是肥胖的。本发明的组合物可用于治疗I型和II型糖尿病。术语“与肥胖症相关的糖尿病”是指由肥胖症所引起或起因于肥胖症的糖尿病。该组合物对于治疗II型糖尿病是特别有效的。本发明的组合物也可用于治疗和/或预防妊娠期的糖尿病。
糖尿病的特点在于：空腹血糖水平大于或等于126 mg/dl。糖尿病患者具有大于或等于126 mg/dl的空腹血糖水平。糖尿病前期患者（pre diabetic subject）是患有糖尿病前期（prediabetes）的人。糖尿病前期的特点在于削弱的空腹血糖(FPG)水平，大于或等于110 mg/dl和小于126 mg/dl；或削弱的葡糖耐量；或胰岛素抵抗。糖尿病前期患者是患有空腹血糖受损(空腹血糖(FPG)水平大于或等于110 mg/dl和小于126 mg/dl)、或葡糖耐量削弱(2小时血浆葡糖水平>140 mg/dl和<200 mg/dl)、或胰岛素抵抗的患者，导致形成糖尿病的危险增加。
糖尿病的治疗是指为了治疗糖尿病患者而给予本发明的化合物或组合物。治疗的一种结果可以降低患有高葡糖水平的患者的葡糖水平。治疗的另一个结果可以降低患有高胰岛素水平的患者的胰岛素水平。治疗的另一个结果可以降低患有高血浆甘油三酯的患者的血浆甘油三酯。治疗的另一个结果可以降低患有高LDL胆固醇含量的患者的LDL胆固醇。治疗的另一个结果可以提高HDL胆固醇含量低的患者的HDL胆固醇。治疗的另一个结果可以提高胰岛素敏感性。治疗的另一个结果可以提高葡萄糖耐受不良的患者的葡糖耐量。治疗的又一个结果可以降低患有胰岛素抵抗提高或胰岛素水平升高的患者的胰岛素抵抗。预防糖尿病，尤其是与肥胖症有关的糖尿病，是指给予本发明的化合物或组合物，在需要其的患者中防止糖尿病的发病。需要预防糖尿病的患者是超重或肥胖的糖尿病前期（prediabetic）患者。
应该理解，术语“糖尿病相关的病症”是指与糖尿病相关、由其所引起或由其产生的病症。糖尿病相关病症的例子包括：视网膜损伤、肾病和神经损伤。
本文使用的术语“动脉粥样硬化”包括：药物相关领域实践的医生所认识和了解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病(亦称冠状动脉病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和周围血管疾病都是动脉粥样硬化的临床表现，并因此为术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”所涵盖。可以给予由治疗有效量的抗肥胖药剂与治疗有效量的抗高血压药剂组成的联用药，从而预防或降低可能存在的冠心病状况、脑血管状况或间歇性跛行的出现或复发的危险。冠心病状况包括CHD死亡、心肌梗塞(即，心脏病发作)和冠状动脉的再血管化过程。脑血管状况包括缺血性或出血性中风(亦称脑血管意外)和暂时性缺血性发作。间歇性跛行是周围血管疾病的临床表现。本文使用的术语“动脉粥样硬化疾病”包括冠心病状况、脑血管状况和间歇性跛行。以前经历一或多种非致命性动脉粥样硬化疾病状况的人是这种状况可能复发的那些人。应该理解，术语“动脉粥样硬化相关的病症”是指与动脉粥样硬化相关、由其所引起或由其产生的病症。
本文使用的术语“高血压”包括：还不了解病因或一个以上病因导致的特发性或原发性高血压，例如，心脏和血管都发生变化；和已知病因的继发性高血压。继发性高血压的原因包括但不局限于：肥胖症；肾病；激素病症；使用某些药物，例如，口服避孕药、皮质类甾醇、环孢菌素，等等。术语“高血压”包括：收缩压和舒张压水平升高(>140 mmHg/>90 mmHg)的高血压，和只有收缩压升高至大于或等于140 mm Hg，而舒张压低于90 mm Hg的孤立的收缩期高血压。正常血压可以定义为：收缩压低于120 mmHg，舒张压低于80 mmHg。高血压患者是患有高血压的患者。高血压前期（pre-hypertensive）患者是血压在120 mmHg/80 mmHg和139 mmHg/89 mmHg之间的患者。治疗的一个结果是降低高血压患者的血压。高血压的治疗是指为了治疗高血压患者的高血压而给予本发明的化合物和组合物。治疗与高血压相关的病症是指为了治疗与高血压相关病症而给予本发明的化合物或组合物。预防高血压或高血压相关病症是指给予高血压前期（pre-hypertensive）患者本发明的组合物，从而预防高血压或高血压相关病症的发病。本文中的高血压相关病症与高血压有关、由高血压所引起或起因于高血压。高血压相关病症的例子包括但不局限于：心脏病（heart disease），心力衰竭，心脏病发作（heart attack），肾衰竭和中风。
血脂异常和脂质病症是脂类代谢的病症，包括以一或多种脂质(即胆固醇和甘油三酯)和/或载脂蛋白(即，载脂蛋白A、B、C和E)和/或脂蛋白(即，由脂质和载脂蛋白形成的大分子复合物，它们使脂质在血液中循环，例如LDL、VLDL和IDL)的异常浓度为特征的各种病症。高脂质血症与异常高水平的脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯有关。治疗血脂异常是指给予血脂异常患者本发明的组合物。预防血脂异常是指给予血脂异常前期（pre-dyslipidemic）患者本发明的组合物。血脂异常前期患者是指具有高于正常脂质水平但还没有达到血脂异常的患者。
应该理解，术语“血脂异常相关的病症”和“脂质病症相关的病症”应理解为与血脂异常或脂质病症相关、由其所引起或由其产生的病症。血脂异常相关的病症和脂质病症相关的病症的例子包括但不局限于：高脂质血症，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高密度脂蛋白（HDL）水平低，血浆低密度脂蛋白(LDL)水平高，动脉粥样硬化和其后遗症，冠状动脉或颈动脉疾病，心脏病发作和中风。
本文使用的术语“肥胖症”是存在过量体脂肪的病症。肥胖症的工作定义基于体重指数(BMI)，其是以体重除以身高米数的平方的形式计算的(kg/m2)。“肥胖症”是指其他方面健康的患者的体重指数(BMI)大于或等于30 kg/m2的病症，或具有至少一种共存病状的患者的BMI大于或等于27 kg/m2的病症。“肥胖症患者”是体重指数(BMI)大于或等于30 kg/m2的其他方面健康的患者，或是BMI大于或等于27 kg/m2、具有至少一种共存病状的患者。超重患者是处于肥胖症危险之中的患者。“处于肥胖症危险之中的患者”是BMI为25 kg/m2至低于30 kg/m2的其他方面健康的患者，或是BMI为25 kg/m2至低于27 kg/m2、具有至少一种共存病状的患者。
在亚洲人中，在较低体重指数(BMI)的人中出现增加的与肥胖症有关的危险。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”是指下述的病症：具有至少一种肥胖症引起的或与肥胖症相关的共存病状（该病状需要体重减轻或通过减轻体重会得到改善）的患者具有的BMI大于或等于25 kg/m2。在亚洲国家，包括日本，“肥胖患者”是指下述的患者：具有至少一种肥胖症引起的或与肥胖症相关的共存病状（该病状需要体重减轻或通过减轻体重会得到改善）和具有的BMI大于或等于25 kg/m2。在亚洲-太平洋地区，“处于肥胖症危险之中的患者”是BMI大于23 kg/m2至小于25 kg/m2的患者。
本文使用的术语“肥胖症”是指包括上述所有肥胖症的定义。
肥胖症引起的或肥胖症相关的共存病状包括但不局限于：糖尿病，II型非胰岛素依赖型糖尿病，与肥胖症相关的糖尿病，葡糖耐量削弱，空腹血糖受损，胰岛素抵抗综合征，血脂异常，高血压，与肥胖症相关的高血压，血尿酸过多，痛风，冠状动脉病，心肌梗塞，心绞痛，睡眠无呼吸综合征，匹克威克综合征，脂肪肝；脑梗塞，脑血栓形成，暂时性缺血性发作，整形外科的病症，关节畸形，腰痛，月经病和不孕。尤其是，共存病状包括：高血压症，高脂质血症，血脂异常，葡萄糖耐受不良，心血管疾病，睡眠呼吸暂停及其它肥胖症相关的病症。
治疗肥胖症和肥胖症相关病症是指给予本发明的化合物，以降低或保持肥胖患者的体重。相对于在临近给予本发明化合物之前的患者的体重，治疗的一个结果可以降低肥胖患者的体重。治疗的另一个结果可以防止先前由于节食、锻炼或药物治疗而损失体重的体重恢复。治疗的另一个结果可以降低肥胖症相关疾病的出现和/或严重程度。该治疗可以在需要其的患者中适当地导致患者的食品或热量摄入减少，包括减少食物摄入总量，或减少饮食的具体组成部分的摄入，例如减少碳水化合物或脂肪的摄入；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢速率的降低；和降低重量。治疗也可以导致代谢率的变化，例如增加代谢率，而不是降低代谢率，或附加于抑制代谢率的降低；和/或使通常起因于体重减轻的代谢阻力最小。
预防肥胖症和肥胖症相关病症是指给予本发明的化合物，以降低或保持处于肥胖症危险之中的患者的体重。相对于在临近给予本发明化合物之前的患者的体重，预防的一个结果可以降低处于肥胖症危险之中的患者的体重。预防的另一个结果可以防止先前由于节食、锻炼或药物预防而损失体重的体重恢复。如果在处于肥胖症危险之中患者的肥胖症发病之前给予治疗，预防的另一个结果可以防止肥胖症发生。如果在处于肥胖症危险之中患者的肥胖症发病之前给予治疗，预防的另一个结果可以降低肥胖症相关病症的出现和/或严重程度。此外，如果在已经肥胖的患者中开始治疗，这种治疗可以防止肥胖症相关病症的出现、进展或严重程度，肥胖症相关病症是例如但不局限于：动脉硬化，II型糖尿病，多囊卵巢疾病，心血管疾病，骨关节炎，皮肤病，高血压症，胰岛素抵抗，高胆固醇血症，高甘油三酯血症和胆结石。
本文中的肥胖症相关病症与肥胖症有关、由肥胖症所引起或起因于肥胖症。肥胖症相关的病症的例子包括：进食过量和贪食症，高血压症，糖尿病，血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗，血脂异常，高脂质血症，子宫内膜、乳房、前列腺和结肠癌，骨关节炎，梗阻性的睡眠呼吸暂停，胆石症，胆结石，心脏病，异常心脏周期性变动和心率失调，心肌梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合征，Frohlich's综合征，GH缺乏的患者，正常变异矮身材，Turner's综合征，以及显示代谢活动降低或静止能量消耗降低(总的不含脂肪物质的百分比)的其它病理性病症，例如，急性淋巴母细胞性白血病的儿童。肥胖症相关病症的进一步例子是：代谢综合征，亦称综合征X，胰岛素抵抗综合征，性和生殖功能紊乱，例如不孕、男性性腺机能减退和女性多毛症，胃肠活动性病症，例如，肥胖症相关的胃-食管回流，呼吸障碍，例如肥胖症-换气不足综合征(匹克威克综合征)，心血管病症，炎症，例如，血管系统的系统性炎症，动脉硬化，高胆固醇血症，高尿酸血症，下背疼痛，胆囊疾病，痛风和肾癌。本发明的化合物还可用于降低肥胖症的继发性结果的危险，例如降低左心室肥厚的危险。
式I的化合物还可用于治疗或预防猫和狗的肥胖症和肥胖症相关病症。因此，术语“哺乳动物”包括陪伴动物，例如，猫和狗。
术语“代谢综合征”，亦称综合征X，在下列中进行了定义：Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III, or ATP III), National Institutes of Health, 2001, NIH Publication No. 01-3670. E.S. Ford et al., JAMA, vol. 287(3), Jan. 16, 2002, pp 356-359。简要地说，如果人具有三种或更多种的下列症状，可以将该人定义为具有代谢综合征：腹位肥胖，高甘油三酯血症，HDL胆固醇降低，高血压和高空腹血糖。这些的标准定义在ATP-III中。治疗代谢综合征是指给予代谢综合征患者本发明的组合物。预防代谢综合征是指给予具有定义代谢综合征的两种症状的患者本发明的组合物。具有定义代谢综合征的两种症状的患者是已经形成定义代谢综合征的两种症状、但还没有形成定义代谢综合征的三种或更多种症状的患者。
左心室肥厚(LVH)是基于左心室质量指数(LVMI)和相对胞壁厚度(RWT)来确定的。左心室质量指数定义为：左心室质量(克)除以体表面积(平方米)。相对胞壁厚度定义为：2 x 后壁厚度（posterior wall thickness）/左室舒张末期内径。正常LVMI值典型地是85，正常RWT大约为0.36。男性LVH患者的LVMI大于131 g/m2；女性LVH患者的LVMI大于100 g/m2。LVMI值升高的患者是LVMI在85 g/m2和131 g/m2之间的男性患者，或LVMI在85 g/m2和100 g/m2之间的女性患者。
治疗心脏肥大或左心室肥厚是指给予心脏肥大或左心室肥厚的患者本发明的组合物。预防心脏肥大或左心室肥厚是指为了降低或保持LVMI值升高的患者的LVMI、或防止LVMI值正常的患者的LVMI升高而给予本发明的组合物。
治疗心脏肥大或左心室肥厚的一个结果可以是降低心室质量。治疗心脏肥大或左心室肥厚的另一个结果可以是降低心室质量的增长率。治疗心脏肥大或左心室肥厚的另一个结果可以是降低心室壁厚。治疗心脏肥大或左心室肥厚的另一个结果可以是降低心室壁厚的增长率。
应该理解，术语“给药”和/或“给予”化合物是指给需要治疗的个体或哺乳动物提供本发明的化合物或本发明化合物的前体药物。
为了实践本治疗方法而给予结构式I的化合物是通过给予需要这种治疗或预防的哺乳动物有效量的结构式I的化合物来进行的。按照本发明方法的预防性给药的必要性是通过使用众所周知的危险因素来确定的。总之，单一化合物的有效量是由负责病例的医师或兽医在最终分析中确定的，但取决于下列因素，例如，所治疗的确切疾病，患者患有的疾病及其它疾病或病症的严重程度，患者可能同时需要的其它药物和治疗选择的给药途径，及医师判断中的其它因素。
本发明化合物在这些疾病或病症中的用途可以用文献报道的动物疾病模型来说明。
当然，式I化合物的预防或治疗剂量的大小随所治疗病症的性质和严重程度、具体式I化合物和其给药途径而变化。其还可以按照个体患者的年龄、重量和响应来改变。通常，日剂量范围在大约每kg哺乳动物体重0.001 mg至大约100 mg范围内，优选每kg 0.01 mg至大约50 mg，最优选每kg 0.1至10 mg，以单一或分开剂量形式。另一方面，在某些情况下，使用超过这些限制的剂量可能是必需的。
对于静脉内给药所使用组合物的用途，合适剂量范围是每千克体重每天大约0.001 mg至大约100 mg的式I化合物，在一个实施方案中，合适剂量范围是每千克体重每天大约0.01 mg至大约50 mg的式I化合物，在另一个实施方案中，合适的剂量范围是每千克体重每天0.1 mg至10 mg式I化合物。
在口服使用组合物的情况下，合适剂量范围是，例如，每天大约0.01 mg至大约1000 mg式I的化合物。在一个实施方案中，该范围是每天大约0.1 mg至大约10 mg。对于口服给药，优选以片剂形式提供组合物，片剂含有0.01至1,000 mg活性组分，优选，给予所治疗患者0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、12.5、15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000毫克活性组分，用于症状的剂量调节。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式I的化合物和可药用载体。药物组合物中的术语“组合物”是想要涵盖包含活性组分和构成载体的惰性成份(可药用赋形剂)的产品，以及由任何两种或多种组分的联用、复合或聚集直接或间接地得到的任何产品、或由一或多种组分解离得到的任何产品、或由一或多种组分的其它类型反应或相互作用得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括由式I化合物、其它活性组分和可药用赋形剂混合来制备的任何组合物。
为了给哺乳动物(尤其是人或陪伴动物，例如，狗或猫)提供有效剂量的本发明的化合物，可以使用任何合适给药途径。例如，可以使用口服、直肠、局部、肠胃外、眼睛、肺部和鼻部给药途径，等等。剂型包括片剂，锭剂，分散体，混悬剂，溶液剂，胶囊剂，乳膏剂，软膏剂，气雾剂，等等。
本发明的药物组合物包含式I化合物或其可药用盐作为活性组分，并且也可以含有可药用载体和任选的其它治疗剂组分。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。组合物包括适合于口腔、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌注和静脉内)、眼睛(眼用)、肺部(吸入气雾剂)或鼻部给药的组合物，尽管在任何给定病例中的最合适途径取决于所治疗病症的性质和严重程度和活性组分的性质。可以方便地将它们制成单位剂型，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
对于吸入给药，本发明的化合物可以方便地以气雾剂喷射形式用加压的包装或雾化器来递送，或以粉末形式递送，可以配制粉末，并且可以借助于粉末吸入装置来吸入粉末组合物。对于吸入剂，优选的递送系统是定量吸入(MDI)气雾剂(可以在合适发射剂(例如氟碳或烃)中将其配制为式I化合物的悬浮液或溶液)和干粉吸入(DPI)气雾剂(可以将其配制为式I化合物的干粉，可以有或者没有其它的赋形剂)。
式I化合物的合适的局部制剂包括：透皮装置、气雾剂、乳膏剂、液剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、扑粉，等等。含有本发明化合物的局部药物组合物通常包括大约0.005%至5%重量的活性化合物，其与可药用赋形剂混合。可用于给予本发明化合物的透皮皮肤贴剂包括该领域普通技术人员已知的那些皮肤贴剂。
在实际使用中，按照常规药学配合技术，式I化合物可以作为活性组分组合在与药学载体的密切混合物中。载体可以采用多种形式，这取决于希望给予的制剂形式，例如，口服或肠胃外(包括静脉内)给药。在制备口服剂型组合物过程中，在口服液体药剂的情况下，例如悬浮液、酏剂和溶液，可以使用任何常见的药学介质，例如水，乙二醇，油类，醇，调味剂，防腐剂，着色剂，等等；或在口服固体制剂例如粉末、胶囊和片剂的情况下，可以使用载体例如淀粉，糖，微晶纤维素，稀释剂，成粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等，固体口服制剂比液体药剂优先选用。由于片剂和胶囊容易给予，它们代表最有利的口服剂量单位形式，在这样的情况下，显而易见地使用固体药学载体。如果需要的话，可以利用标准的含水或非水技术涂渍片剂。
除了上面列出的普通剂型之外，还可以利用控制释放方法和/或描述在下列中的那些递送装置来给予式I的化合物：美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200和4,008,719。
适合于口服给药的本发明的药物组合物可以以离散单位形式提供，例如，各自含有预定数量活性组分的胶囊剂(包括定时释放和持续释放制剂)、丸剂、扁囊剂、粉剂、颗粒剂或片剂，以粉剂或颗粒剂形式或在水性液、非水液体中的溶液剂或混悬剂形式、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂形式提供，包括酏剂、酊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。可以利用任何药学方法制备这种组合物，但所有的方法都包括将活性组分与构成一或多种必需组分的载体组合的步骤。通常，组合物是如下制备的：使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合，而后，如果需要的话，使产品成型为所需要的外观。例如，片剂可以通过任选与一或多种助剂进行压缩或模制来制备。压制片可以通过在合适机械中压缩来制备，自由流动形式的活性组分例如粉末或颗粒任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂混合。模制片可以如下制备：在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物进行模压。优选，每个片剂、扁囊剂或胶囊剂含有大约0.01至1,000 mg剂量的活性组分，尤其是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、25、30、40、50、75、100、125、150、175、180、200、225、250、500、750和1,000毫克活性成分，给予所治疗的患者，用于调节症状。
本发明化合物的其它合适的给药方法包括：注射、静脉输注或输液、腹膜内、皮下、肌内、鼻内和局部给药(有或者没有堵塞（occlusion）)。
例如，本发明是含有任何上述化合物和可药用载体的药物组合物。同样，例如，本发明是通过任何上述化合物和可药用载体混合所制备的药物组合物。本发明的一个实例是制备药物组合物的方法，包括：将任何上述化合物与可药用载体混合。
可以给予单一日剂量，或可以将总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量给予。此外，基于选择给予的单一化合物的特性，可以较小频率给予该剂量，例如，每周一次、每周两次、每月一次，等等。当然，对于给药频率更低的情况，单位剂量相应地更大。
当通过鼻内途径、透皮途径、直肠或阴道栓剂或通过连续静脉内溶液剂给药时，在整个给药方案中，给药剂量当然是连续的，而不是断断续续的。
下列是式I化合物的代表性药学剂型的例子：
注射混悬剂(I.M.) mg/mL
式I的化合物 10
甲基纤维素 5.0
Tween 80 0.5
苯甲醇 9.0
苯扎氯铵 1.0
注射用水，达到1 mL的总体积
片剂 mg/片
式I的化合物 25
微晶纤维素 415
聚维酮 14.0
预胶凝淀粉 43.5
硬脂酸镁 2.5
500
胶囊剂 mg/胶囊
式I的化合物 25
乳糖粉末 573.5
硬脂酸镁 1.5
600
气雾剂 每筒
式I的化合物 24 mg
卵磷脂，NF Liq. Conc. 1.2 mg
三氯氟甲烷, NF 4.025 g
二氯二氟甲烷, NF 12.15 g 。
式I化合物可以与其它药物联用，这种其它药物可用于治疗/预防/抑制或改善可用式I化合物治疗的疾病、障碍或病症。这种其它药物可以通过一定途径和以其通常使用的数量、与式I化合物同时或顺序给予。当与一或多种其它药物同时使用式I化合物时，优选除了式I化合物之外还含有这种其它药物的药物组合物。相应地，本发明的药物组合物包括除了式I化合物之外还含有一或多种其它活性组分的那些药物组合物。可以与式I化合物联用的其它活性组分的例子包括但不局限于：其它抗糖尿病药剂，抗血脂异常药剂和抗高血压药剂，抗肥胖药剂和减食欲剂，它们可以单独给予，或在相同的药物组合物中给予。
本发明还提供了治疗或预防AMPK激活的蛋白激酶(AMPK)所介导的疾病的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者或处于形成AMPK介导的疾病的危险之中的患者一定数量的AMPK活化剂和一定数量的一或多种活性组分，使得他们一起提供有效缓解。
在本发明的进一步方面，提供了药物组合物，其包含AMPK活化剂和一或多种活性组分并且和至少一种可药用载体或赋形剂一起。
由此，按照本发明的进一步方面，提供了AMPK活化剂和一或多种活性组分用于制备药物的用途，这种药物用于治疗或预防AMPK介导的疾病。因此，在本发明的进一步方面或另一个方面，提供了包含AMPK活化剂和一或多种活性组分的产品，作为治疗或预防AMPK介导的疾病的同时、单独或顺序使用的联合制剂。例如，这种联合制剂可以是成对包装的形式。
应理解，为了治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血压、代谢综合征、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化，和其相关病症，本发明的化合物可以与有效治疗这些病症的其它药剂结合使用。
本发明还提供了治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血压、代谢综合征、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化，和其相关病症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者一定数量的本发明化合物和一定数量的有效对抗这些病症的另一药剂，使得他们一起提供有效缓解。
本发明还提供了治疗或预防糖尿病、肥胖症、高血压、代谢综合征、血脂异常、癌症、动脉粥样硬化，和其相关病症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的患者一定数量的本发明化合物和一定数量的用于治疗这些具体病症的另一药剂，使得他们一起提供有效缓解。
与本发明的化合物联用的合适的药剂包括但不局限于：
(a)抗糖尿病药剂，例如(1)PPARγ激动剂，例如格列酮类(例如环格列酮；达格列酮；恩格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮(ACTOS)；罗格列酮(AVANDIA)；曲格列酮；利格列酮，BRL49653；CLX-0921；5-BTZD，GW-0207，LG-100641，R483和LY-300512，等等，和公开在WO97/10813、97/27857、97/28115、97/28137、97/27847、03/000685和03/027112中的化合物，和SPPARMS(选择性的PPARγ调节剂)，例如T131(Amgen)，FK614(Fujisawa)，萘格列酮和metaglidasen；(2)双缩胍，例如丁福明；二甲双胍；和苯乙双胍，等等；(3)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如，ISIS 113715，A-401674，A-364504，IDD-3，IDD 2846，KP-40046，KR61639，MC52445，MC52453，C7，OC-060062，OC-86839，OC29796，TTP-277BC1，和公开在WO 04/041799、04/050646、02/26707、02/26743、04/092146、03/048140、04/089918、03/002569、04/065387、04/127570和US 2004/167183中的那些药剂；(4)磺酰脲例如醋酸己脲；氯磺丙脲；氯磺丙脲；格列本脲；格列甲嗪；优降糖；格列美脲；格列齐特；格列太特；格列喹酮；格列索脲；甲磺吖庚脲；和甲苯磺丁脲，等等；(5) 氯茴苯酸类，例如瑞格列奈，metiglinide(GLUFAST)和那格列萘，等等；(6)α葡糖苷水解酶抑制剂，例如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列醇；帕地霉素(pradimicin)-Q；柳氮定(salbostatin)；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945；和MOR 14，等等；(7)α-淀粉酶抑制剂，例如tendamistat，萃他丁(trestatin)和Al-3688，等等；(8)胰岛素促泌剂，例如利诺格列(linogliride)，那格列萘，米格列奈(GLUFAST)，ID1101 A-4166，等等；(9)脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍和乙莫克舍，等等；(10)A2拮抗剂，例如咪格列唑(midaglizole)；伊格列哚(isaglidole)；德格列哚；咪唑克生；earoxan；和氟洛克生，等等；(11)胰岛素或胰岛素模拟物，例如，biota，LP-100，novarapid，地特胰岛素，赖脯胰岛素，甘精胰岛素，胰岛素锌混悬液(长效和超长效)；Lys-Pro胰岛素，GLP-1(17-36)，GLP-1(73-7)(胰岛素促生肽(insulintropin))；GLP-1(7-36)-NH2)艾塞那肽(exenatide)/Exendin-4，艾塞那肽(Exenatide)LAR，Linaglutide，AVE0010，CJC 1131，BIM51077，CS 872，THO318，BAY-694326，GP010，ALBUGON(与白蛋白融合的GLP-1)，HGX-007(Epac激动剂)，S-23521和公开在WO 04/022004、WO 04/37859中的化合物，等等；(12)非噻唑烷二酮，例如JT-501和法格列他扎(GW-2570/GI-262579)，等等；(13)PPARα/γ双重激动剂，例如AVE 0847，CLX-0940，GW-1536，GW1929，GW-2433，KRP-297，L-796449，LBM 642，LR-90，LY510919，MK-0767，ONO 5129，SB 219994，TAK-559，TAK-654，677954(GlaxoSmithkline)，E-3030(Eisai)，LY510929(Lilly)，AK109(Asahi)，DRF2655(Dr. Reddy)，DRF8351(Dr. Reddy)，MC3002(Maxocore)，TY51501(ToaEiyo)，法格列他扎，那格列扎(naveglitazar)，莫格他唑(muraglitazar)，培格列扎(peliglitazar)，替赛格列他(tesaglitazar)(GALIDA)，瑞格列扎(reglitazar)(JT-501)，西格列羧(chiglitazar)，和公开在WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO 00/23415、WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、WO 03/033450、WO 03/033453中的那些；和(14)胰岛素，胰岛素模拟物及其它胰岛素敏化药物；(15)VPAC2受体激动剂；(16) GLK调节剂，例如PSN105，RO 281675，RO 274375，和公开在WO 03/015774、WO 03/000262、WO 03/055482、WO 04/046139、WO 04/045614、WO 04/063179、WO 04/063194、WO 04/050645中的那些，等等；(17)类视黄醇调节剂，例如，公开在WO 03/000249中的那些；(18)GSK 3beta/GSK 3抑制剂，例如，4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶，CT21022，CT20026，CT-98023，SB-216763，SB410111，SB-675236，CP-70949，XD4241，和公开在WO 03/037869、03/03877、03/037891、03/024447、05/000192、05/019218中的那些，等等；(19)糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制剂，例如，AVE 5688，PSN 357，GPi-879，公开在WO 03/037864、WO 03/091213、WO 04/092158、WO 05/013975、WO 05/013981、US 2004/0220229和JP 2004-196702中的那些，等等；(20)ATP消耗促进剂，例如，公开在WO 03/007990中的那些；(21)PPARγ激动剂和二甲双胍的固定联用形式，例如AVANDAMET；(22)PPAR pan激动剂，例如GSK 677954；(23)GPR40(G蛋白偶联受体40)，还称为SNORF 55，例如BG 700，和公开在WO 04/041266、04/022551、03/099793这种的那些；(24)GPR119(G蛋白偶联受体119，还称为RUP3；SNORF 25)，例如RUP3，HGPRBMY26，PFI 007，SNORF 25；(25)腺苷受体2B拮抗剂，例如ATL-618，ATl-802，E3080，等等；(26)肉毒碱棕榈酰转移酶抑制剂，例如ST 1327和ST 1326，等等；(27)果糖1,6-二磷酸酶抑制剂，例如CS-917，MB7803，等等；(28)胰高血糖素拮抗剂，例如AT77077，BAY 694326，GW 4123X，NN2501，和公开在WO 03/064404、WO 05/00781、US 2004/0209928、US 2004/029943中的那些，等等；(30)葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂；(31)磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；(32)丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)活化剂；(33)RXR激动剂，例如MC1036，CS00018，JNJ 10166806，和公开在WO 04/089916、US 6759546中的那些，等等；(34)SGLT抑制剂，例如AVE 2268，KGT 1251，T1095/RWJ 394718；(35)BLX-1002；(36)麦芽糖酶抑制剂；(37)胰高血糖素受体激动剂；(38)葡糖激酶活化剂；39)GIP-1；40)胰岛素促泌剂；41)GPR-40激动剂，例如TAK-875，5-[4-[[(1R)-4-[6-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物，5-(4-((3-(2,6-二甲基-4-(3-(甲磺酰基)丙氧基)苯基)苯基)甲氧基)苯基)异，5-(4-((3-(2-甲基-6-(3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)-2-甲基苯基)甲氧基)苯基)异噻唑-3-醇1-氧化物和5-[4-[[3-[4-(3-氨基丙氧基)-2,6-二甲基苯基]苯基]甲氧基]苯基]异噻唑-3-醇1-氧化物)，和公开在WO 11/078371中的那些。
(b) 抗血脂异常药剂，例如(1)胆汁酸螯合剂，例如，考来烯胺，colesevelem，考来替泊，交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid?；L Cholest?；和Questran?，等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀，伊伐他汀，匹伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，雷伐它汀(rivastatin)，辛伐他汀，罗苏伐他汀(ZD-4522)，及其它他汀类(statin)，尤其是辛伐他汀；(3)HMG-CoA合酶抑制剂；(4)胆固醇吸收抑制剂，例如FMVP4(Forbes Medi-Tech)，KT6-971(Kotobuki Pharmaceutical)，FM-VA12(Forbes Medi-Tech)，FM-VP-24(Forbes Medi-Tech)，植物醇酯，β-谷甾醇，植物甾醇苷，例如替奎安(tiqueside)；和氮杂环丁酮，例如，依泽替米贝，和公开在WO 04/005247中的那些，等等；(5)脂酰辅酶A-胆固醇转酰酶(ACAT)抑制剂，例如阿伐麦布(avasimibe)，依鲁麦布(eflucimibe)，帕替麦布(pactimibe)(KY505)，SMP 797(Sumitomo)，SM32504(Sumitomo)，和公开在WO 03/091216中的那些，等等；(6)CETP抑制剂，例如安塞曲匹(anacetrapib)，JTT 705(Japan Tobacco)，托彻普(torcetrapib)，CP 532,632，BAY63-2149(Bayer)，SC 591，SC 795，等等；(7)角鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗氧化剂，例如普罗布考，等等；(9)PPARα激动剂，例如苄氯贝特()，苯扎贝特，环丙贝特，氯贝特，依托贝特，非诺贝特，gemcabene和吉非贝齐(gemfibrozil)，GW 7647，BM 170744(Kowa)，LY518674(Lilly)，GW590735(GlaxoSmithkline)，KRP-101(Kyorin)，DRF10945(Dr. Reddy)，NS-220/R1593(Nippon Shinyaku/Roche，ST1929(Sigma Tau)MC3001/MC3004(Max Core Pharmaceuticals，gemcabene calcium，其它纤维酸衍生物，例如Atromid?，Lopid?和Tricor?，和公开在US 6,548,538中的那些，等等；(10)FXR受体调节剂，例如GW 4064(GlaxoSmithkline)，SR 103912，QRX401，LN-6691(Lion Bioscience)，和公开在WO 02/064125、WO 04/045511中的那些，等等；(11)LXR受体调节剂，例如GW3965(GlaxoSmithkline)，T9013137和XTCO179628(X-Ceptor Therapeutics/Sanyo)，和公开在WO 03/031408、WO 03/063796、WO 04/072041中的那些，等等；(12)脂蛋白合成抑制剂，例如烟酸（niacin）；(13)肾素血管紧张素系统抑制剂；(14)PPARδ部分激动剂，例如，公开在WO 03/024395中的那些；(15)胆汁酸再吸收抑制剂，例如BARI 1453，SC435，PHA384640，S8921，AZD7706，等等；和胆汁酸螯合剂，例如考来维仑(colesevelam)(WELCHOL/CHOLESTAGEL)，考来替泊，考来烯胺和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物，(16)PPARδ激动剂，例如GW 501516(Ligand，GSK)，GW 590735，GW-0742(GlaxoSmithkline)，T659(Amgen/Tularik)，LY934(Lilly)，NNC610050(Novo Nordisk)，和公开在WO97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、WO 02/46154、WO 02/46176、WO 02/076957、WO 03/016291、WO 03/033493、WO 03/035603、WO 03/072100、WO 03/097607、WO 04/005253、WO 04/007439和JP10237049中的那些，等等；(17)甘油三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯转运(MTTP)抑制剂，例如英普他派(implitapide)，LAB687，JTT130(Japan Tobacco)，CP346086，和公开在WO 03/072532中的那些，等等；(19)转录调节剂；(20)鲨烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(22)血小板聚集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸（niacin）受体激动剂，包括HM74A受体激动剂；(25)PPAR调节剂，例如，公开在WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、WO 02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453中的那些；(26)WO 03/039535公开的烟酸（niacin）结合的铬；(27)公开在WO 03/040114中的取代酸衍生物；(28)输注的HDL，例如LUV/ETC-588(Pfizer)，APO-A1 Milano/ETC216(Pfizer)，ETC-642(Pfizer)，ISIS301012，D4F(Bruin Pharma)，合成的三聚ApoA1，靶向泡沫细胞的Bioral Apo A1，等等；(29)IBAT抑制剂，例如BARI143/HMR145A/HMR1453(Sanofi-Aventis，PHA384640E(Pfizer)，S8921(Shionogi)AZD7806(AstrZeneca)，AK105(Asah Kasei)，等等；(30)Lp-PLA2抑制剂，例如SB480848(GlaxoSmithkline)，659032(GlaxoSmithkline)，677116(GlaxoSmithkline)，等等；(31)影响lipic组合物的其它药剂，包括ETC1001/ESP31015(Pfizer)，ESP-55016(Pfizer)，AGI1067(AtheroGenics)，AC3056(Amylin)，AZD4619(AstrZeneca)；和
(c) 抗高血压药剂，例如(1)利尿剂，例如噻嗪，包括氯噻酮，氯噻嗪，二氯苯磺胺，双氢氟噻嗪，吲达帕胺和双氢氯噻嗪；髓袢利尿剂，例如布美他尼，依他尼酸，利尿磺胺和托拉塞米(torsemide)；钾贫乏药剂，例如阿米洛利和三氨蝶啶；和醛甾酮拮抗剂，例如螺内酯，依普利酮(epirenone)，等等；(2)β-肾上腺素能阻断剂，例如醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔，贝凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，塞利洛尔，艾司洛尔，茚诺洛尔，美托洛尔，萘羟心安，奈比洛尔(nebivolol)，喷布洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔，甲磺胺心定，特他洛尔(tertatolol)，替利洛尔(tilisolol)和噻吗心安，等等；(3) 钙通道阻断剂，例如氨氯地平，阿雷地平，阿折地平，巴尼地平，贝尼地平，苄普地尔，西尼地平(cinaldipine)，氯维地平，地尔硫，依福地平，非洛地平，加洛帕米，伊拉地平，拉西地平，来米地平(lemildipine)，乐卡地平，尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，马尼地平，普拉地平(pranidipine)和维拉帕米，等等；(4)血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利；卡托普利；西拉普利；地拉普利；依那普利；福辛普利；咪达普利；赖诺普利(losinopril)；莫昔普利(Moexipril)；喹那普利；喹普利拉(quinaprilat)；雷米普利；培哚普利；培哚普利(perindropril)；quanipril；螺普利；tenocapril；群多普利和佐芬普利（zofenopril)，等等；(5)中性内肽酶抑制剂，例如奥帕曲拉(omapatrilat)，坎沙曲(cadoxatril)，依卡曲尔，fosidotril，山帕曲拉(sampatrilat)，AVE7688，ER4030，等等；(6)内皮肽拮抗剂，例如替唑生坦(tezosentan)，A308165和YM62899，等等；(7)血管扩张剂，例如肼苯哒嗪，可乐定，米诺地尔和烟醇，烟酸或其盐，等等；(8)血管紧张素II受体拮抗剂，例如坎地沙坦，依普罗沙坦，伊贝沙坦，氯沙坦，普拉沙坦(pratosartan)，他索沙坦，替米沙坦，丙戊沙坦和EXP-3137，FI6828K和RNH6270，等等；(9)α/β肾上腺素能阻断剂，例如尼普洛尔，阿罗洛尔，等等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪，呱胺甲尿啶，哌唑嗪，布那唑嗪，曲马唑嗪，多沙唑嗪，萘派地尔，吲哚拉明，WHIP 164和XEN010，等等；(11)α2激动剂，例如洛非西定(lofexidine)，噻美尼定(tiamenidine)，莫索尼定(moxonidine)利美尼定(rilmenidine)和guanobenz，等等；(12)醛甾酮抑制剂，等等；(13)血管生成素(angiopoietin)-2-粘合剂，例如，公开在WO 03/030833中的那些；和
(d) 抗肥胖症药剂，例如(1)5HT(血清素)转运体抑制剂，例如帕罗西汀，氟西汀，芬氟拉明，氟伏沙明，舍曲林和丙咪嗪，和公开在WO 03/00663中的那些，以及血清素/去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如西布曲明(MERIDIA/REDUCTIL)和多巴胺吸收抑制剂/去甲肾上腺素吸收抑制剂，例如radafaxine盐酸盐，353162(GlaxoSmithkline)，等等；(2) NE(去甲肾上腺素)转运体抑制剂，例如GW 320659，地昔帕明(despiramine)，他舒普仑(talsupram)和诺米芬新；(3)CB1(大麻素-1受体)拮抗剂/反向激动剂，例如它拉那班(taranabant)，利莫那班(ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo)，SR-147778(Sanofi Synthelabo)，AVE1625(Sanofi-Aventis)，BAY 65-2520(Bayer)，SLV 319(Solvay)，SLV326(Solvay)，CP945598(Pfizer)，E-6776(Esteve)，O1691(ORganix)，ORG14481(ORganon)，VER24343(Vernalis)，NESS0327(Univ of Sassari/Univ of Cagliari)，和公开在下列中的那些：美国专利4,973,587，5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,532,237，5,624,941，6,028,084和6,509367；和WO 96/33159，WO97/29079，WO98/31227，WO 98/33765，WO98/37061，WO98/41519，WO98/43635，WO98/43636，WO99/02499，WO00/10967，WO00/10968，WO 01/09120，WO 01/58869，WO 01/64632，WO 01/64633，WO 01/64634，WO 01/70700，WO 01/96330，WO 02/076949，WO 03/006007，WO 03/007887，WO 03/020217，WO 03/026647，WO 03/026648，WO 03/027069，WO 03/027076，WO 03/027114，WO 03/037332，WO 03/040107，WO 04/096763，WO 04/111039，WO 04/111033，WO 04/111034，WO 04/111038，WO 04/013120，WO 05/000301，WO 05/016286，WO 05/066126和EP-658546，等等；(4)生长素释放肽激动剂/拮抗剂，例如BVT81-97(BioVitrum)，RC1291(Rejuvenon)，SRD-04677(Sumitomo)，未酰化的生长素释放肽(TheraTechnologies)，和公开在WO 01/87335、WO 02/08250、WO 05/012331中的那些，等等；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂，例如噻普酰胺(thioperamide)，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲酸酯)，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)和A331440，和公开在WO 02/15905中的那些；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55:349-55(2000))，含有哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska,D.等人,Pharmazie,56:927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse, A.等人, Arch. Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister, S.等人, Pharmazie,55:83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse, A.等人, J. Med. Chem.43:3335-43(2000))和组胺H3受体调节剂，例如，公开在WO 03/024928和WO 03/024929中的那些；(6)黑色素-浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T-226296(Takeda)，T71(Takeda/Amgen)，AMGN-608450，AMGN-503796(Amgen)，856464(GlaxoSmithkline)，A224940(Abbott)，A798(Abbott)，ATC0175/AR224349(Arena Pharmaceuticals)，GW803430(GlaxoSmithkine)，NBI-1A(Neurocrine Biosciences)，NGX-1(Neurogen)，SNP-7941(Synaptic)，SNAP9847(Synaptic)，T-226293(Schering Plough)，TPI-1361-17(Saitama Medical School/University of California Irvine)，和公开在下列中的那些：WO 01/21169，WO 01/82925，WO 01/87834，WO 02/051809，WO 02/06245，WO 02/076929，WO 02/076947，WO 02/04433，WO 02/51809，WO 02/083134，WO 02/094799，WO 03/004027，WO 03/13574，WO 03/15769，WO 03/028641，WO 03/035624，WO 03/033476，WO 03/033480，WO 04/004611，WO 04/004726，WO 04/011438，WO 04/028459，WO 04/034702，WO 04/039764，WO 04/052848，WO 04/087680；和日本专利申请JP 13226269，JP 1437059，JP 2004315511，等等；(7)MCH2R(黑色素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂，例如BMS205749，BIBP3226，J-115814，BIBO 3304，LY-357897，CP-671906和GI-264879A；和公开在下列中的那些：美国专利6,001,836；WO 96/14307，WO 01/23387，WO 99/51600，WO 01/85690，WO 01/85098，WO 01/85173和WO 01/89528；(9)NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂，例如152,804，S2367(Shionogi)，E-6999(Esteve)，GW-569180A，GW-594884A(GlaxoSmithkline)，GW-587081X，GW-548118X；FR 235,208；FR226928，FR 240662，FR252384；1229U91，GI-264879A，CGP71683A，C-75(Fasgen)LY-377897，LY366377，PD-160170，SR-120562A，SR-120819A，S2367(Shionogi)，JCF-104和H409/22；和公开在下列中的那些化合物：美国专利6,140,354，6,191,160，6,258,837，6,313,298，6,326,375，6,329,395，6,335,345，6,337,332，6,329,395和6,340,683；EP-01010691，EP-01044970和FR252384；PCT专利申请公开WO 97/19682，WO 97/20820，WO 97/20821，WO 97/20822，WO 97/20823，WO 98/27063，WO 00/107409，WO 00/185714，WO 00/185730，WO 00/64880，WO 00/68197，WO 00/69849，WO 01/09120，WO 01/14376，WO 01/85714，WO 01/85730，WO 01/07409，WO 01/02379，WO 01/02379，WO 01/23388，WO 01/23389，WO 01/44201，WO 01/62737，WO 01/62738，WO 01/09120，WO 02/20488，WO 02/22592，WO 02/48152，WO 02/49648，WO 02/051806，WO 02/094789，WO 03/009845，WO 03/014083，WO 03/022849，WO 03/028726，WO 05/014592，WO 05/01493；Norman等人, J. Med. Chem.43:4288-4312(2000)；(10) 瘦素，例如，重组体人类瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组体甲硫氨酰基人类瘦素(Amgen)；(11)瘦素衍生物，例如，公开在下列中的那些：专利5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；WO 96/23513；WO 96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO 96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520；(12)阿片样物质拮抗剂，例如纳美芬(nalmefene)(Revex ?)，3-甲氧基纳曲酮，纳洛酮和纳曲酮；和公开在WO 00/21509中的那些；(13)食欲素拮抗剂，例如SB-334867-A(GlaxoSmithkline)；和公开在下列中的那些：WO 01/96302，01/68609，02/44172，02/51232，02/51838，02/089800，02/090355，03/023561，03/032991，03/037847，04/004733，04/026866，04/041791，04/085403，等等；(14) BRS3(韩蛙皮素受体亚型3)激动剂；(15)CCK-1激动剂(缩胆囊肽-A)激动剂，例如AR-R 15849，GI 181771，JMV-180，A-71378，A-71623，PD170292，PD 149164，SR146131，SR125180，butabindide和公开在US 5,739,106中的那些；(16)CNTF(睫状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)，SR146131(Sanofi Synthelabo)，butabindide；PD 170,292和PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF衍生物，例如阿索开(Regeneron)，和公开在WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813中的那些；(18)GHS(生长激素促泌受体)激动剂，例如NN703，海沙瑞林(hexarelin)，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L-163,255和公开在美国专利US 6358951、美国专利申请2002/049196和2002/022637和WO 01/56592和WO 02/32888中的那些；(19)5HT2c(血清素受体2c)激动剂，例如APD3546/AR10A(Arena Pharmaceuticals)，ATH88651(Athersys)，ATH88740(Athersys)，BVT933(Biovitrum/GSK)，DPCA37215(BMS)，IK264; LY448100(Lilly)，PNU 22394；WAY 470(Wyeth)，WAY629(Wyeth)，WAY161503(Biovitrum)，R-1065，VR1065(Vernalis/Roche)YM 348；和公开在下列中的那些：美国专利US 3,914,250；PCT专利申请公开01/66548，02/36596，02/48124，02/10169，02/44152；02/51844，02/40456，02/40457，03/057698，05/000849，等等；(20)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；(21)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)，CHIR915(Chiron)；ME-10142(Melacure)，ME-10145(Melacure)，HS-131(Melacure)，NBI72432(Neurocrine Biosciences)，NNC 70-619(Novo Nordisk)，TTP2435(Transtech)和公开在下列中的那些：PCT专利申请公开WO 99/64002，00/74679，01/991752，01/0125192，01/52880，01/74844，01/70708，01/70337，01/91752，01/010842，02/059095，02/059107，02/059108，02/059117，02/062766，02/069095，02/12166，02/11715，02/12178，02/15909，02/38544，02/068387，02/068388，02/067869，02/081430，03/06604，03/007949，03/009847，03/009850，03/013509，03/031410，03/094918，04/028453，04/048345，04/050610，04/075823，04/083208，04/089951，05/000339和EP 1460069和US 2005049269和JP2005042839，等等；(22)单胺再摄取抑制剂，例如西布曲明(Meridia ?/Reductil?)和其盐，和公开在下列中的那些化合物：美国专利US 4,746,680、4,806,570和5,436,272，美国专利专利申请公开2002/0006964和WO 01/27068和WO 01/62341；(23)血清素再摄取抑制剂，例如右芬氟拉明，氟西汀，和公开在美国专利US 6,365,633和WO 01/27060和WO 01/162341中的那些；(24)GLP-1(胰高血糖素样肽1)激动剂；(25)托吡酯(Topimax?)；(26)phytopharm化合物57(CP 644,673)；(27)ACC2(乙酰辅酶羧化酶-2)抑制剂；(28)β3(β肾上腺素能受体3)激动剂，例如rafebeRgron/AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL-316,243，SB 418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL-35135A，CGP12177A，BTA-243，GRC1087(Glenmark Pharmaceuticals)GW 427353(盐酸索拉贝隆(solabegron))，曲卡君(Trecadrine)，Zeneca D7114，N-5984(Nisshin Kyorin)，LY-377604(Lilly)，KT07924(Kissei)，SR 59119A，和公开在下列中的那些：美国专利US 5,705,515、US 5,451,677；和WO 94/18161，WO 95/29159，WO 97/46556，WO 98/04526 WO 98/32753，WO 01/74782，WO 02/32897，WO 03/014113，WO 03/016276，WO 03/016307，WO 03/024948，WO 03/024953，WO 03/037881，WO 04/108674，等等；(29)DGAT1(二脂酰甘油酰基转移酶1)抑制剂；(30)DGAT2(二脂酰甘油酰基转移酶2)抑制剂；(31)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝菌素和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱，已酮可可豆碱，敏喘宁，西地那非，氨力农，米利酮，西洛酰胺，洛利普利(rolipram)和西洛司特(cilomilast)，以及描述在WO 03/037432、WO 03/037899中的那些；(33)甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(KaroBioBMS)，和公开在WO 02/15845和日本专利申请JP 2000256190中的那些；(34)UCP-1(未耦合蛋白1)、2或3活化剂，例如植烷酸，4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸；和公开在WO 99/00123中的那些；(35)酰基-雌激素，例如，公开在下列中的油酰基雌酮：del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9:202-9(2001)；(36)糖皮质激素受体拮抗剂，例如CP472555(Pfizer)，KB 3305，和公开在WO 04/000869、WO 04/075864中的那些，等等；(37)11β HSD-1(11-β羟基甾体脱氢酶1型)抑制剂，例如BVT 3498(AMG 331)， BVT 2733，3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙硫基)-4H-1,2,4-三唑，3-(1-金刚烷基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑，3-金刚烷基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a-十氢-1,2,4-三唑并[4,3-a][11]轮烯，和公开在下列中的那些化合物：WO 01/90091，01/90090，01/90092，02/072084，04/011410，04/033427，04/041264，04/027047，04/056744，04/065351，04/089415，04/037251，等等；(38)SCD-1(硬脂酰基-辅酶A脱氢酶-1)抑制剂；(39)二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，例如异亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)，缬氨酸pyrrolidide，西他列汀(Januvia)，沙格列汀(saxagliptin)，阿洛利停(alogliptin)，NVP-DPP728，LAF237(维格列汀(vildagliptin))，P93/01，TSL 225，TMC-2A/2B/2C，FE 999011，P9310/K364，VIP 0177，SDZ 274-444，GSK 823093，E 3024，SYR 322，TS021，SSR 162369，GRC 8200，K579，NN7201，CR 14023，PHX 1004，PHX 1149，PT-630，SK-0403；和公开在下列中的那些化合物：WO 02/083128，WO 02/062764，WO 02/14271，WO 03/000180，WO 03/000181，WO 03/000250，WO 03/002530，WO 03/002531，WO 03/002553，WO 03/002593，WO 03/004498，WO 03/004496，WO 03/005766，WO 03/017936，WO 03/024942，WO 03/024965，WO 03/033524，WO 03/055881，WO 03/057144，WO 03/037327，WO 04/041795，WO 04/071454，WO 04/0214870，WO 04/041273，WO 04/041820，WO 04/050658，WO 04/046106，WO 04/067509，WO 04/048532，WO 04/099185，WO 04/108730，WO 05/009956，WO 04/09806，WO 05/023762，US 2005/043292和EP 1 258 476；(40)脂肪酶抑制剂，例如，四氢利泼斯汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他/XENICAL)，ATL962(Alizyme/Takeda)，GT389255(Genzyme/Peptimmune)Triton WR1339，RHC80267，利普司他汀(lipstatin)，茶皂素(teasaponin)和磷酸二乙基伞形酮，FL-386，WAY-121898，Bay-N-3176，缬氨内酯(valilactone)，esteracin，厄比内酯(ebelactone)A，厄比内酯(ebelactone)B和RHC 80267，和公开在下列中的那些：WO 01/77094，WO 04/111004，美国专利4,598,089，4,452,813，5,512,565，5,391,571，5,602,151，4,405,644，4,189,438和4,242,453，等等；(41)脂肪酸转运体抑制剂；(42)二羧酸酯转运体抑制剂；(43)葡萄糖转运体抑制剂；和(44)磷酸盐转运体抑制剂；(45)减食欲剂双环化合物，例如1426(Aventis)和1954(Aventis)，和公开在下列中的那些化合物：WO 00/18749，WO 01/32638，WO 01/62746，WO 01/62747和WO 03/015769；(46)肽YY和PYY激动剂，例如PYY336(Nastech/Merck)，AC162352(IC Innovations/Curis/Amylin)，TM30335/TM30338(7TM Pharma)，PYY336(Emisphere Tehcnologies)，PEG化的肽YY3-36，公开在WO 03/026591、04/089279中的那些，等等；(47)脂类代谢调节剂，例如山楂酸，高根二醇，熊果酸熊果醇，桦木酸，桦木醇，等等，和公开在WO 03/011267中的化合物；(48)转录因子调节剂，例如，公开在WO 03/026576中的那些；(49)Mc5r(黑皮质素5受体)调节剂，例如，公开在下列中的那些：WO 97/19952，WO 00/15826，WO 00/15790，US 20030092041，等等；(50)脑衍生的neutotropic因子(BDNF)，(51)Mc1r(黑皮质素1受体调节剂，例如LK-184(Proctor & Gamble)，等等；(52)5HT6拮抗剂，例如BVT74316(BioVitrum)，BVT5182c(BioVitrum)，E-6795(Esteve)，E-6814(Esteve)，SB399885(GlaxoSmithkline)，SB271046(GlaxoSmithkline)，RO-046790(Roche)，等等；(53)脂肪酸转运蛋白4(FATP4)；(54)乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，例如CP640186，CP610431，CP640188(Pfizer)；(55)C端生长激素片段，例如AOD9604(Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals)，等等；(56)胃泌酸调节素(oxyntomodulin)；(57)神经肽FF受体拮抗剂，例如，公开在WO 04/083218中的那些，等等；(58)糊精激动剂，例如Symlin/普兰林肽/AC137(Amylin)；(59)Hoodia和trichocaulon萃取液；(60)BVT74713及其它肠脂质食欲抑制剂；(61)多巴胺激动剂，例如安非他酮(WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline)；(62)唑尼沙胺(ZONEGRAN/Dainippon/Elan)，等等；和
(e) 适合与本发明的化合物联用的减食欲剂包括但不局限于：阿米雷司，胺非氯醛(amphechloral)，苯丙胺，苄非他明，对氯苯丁胺，氯苄雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，环己异丙甲胺，右芬氟拉明，右旋苯丙胺，安非拉酮，二苯甲哌啶乙醇，N-乙基安非他明，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，呋甲苯丙胺，左旋苯丙胺，左法哌酯，氯苯咪吲哚，美芬雷司，甲苯比妥，脱氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，苯二甲吗啉，苯甲吗啉，苯丁胺，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明；和其可药用盐。尤其合适的减食欲剂是卤代苯丙胺衍生物，包括对氯苯丁胺，氯福雷司，氯特胺，右芬氟拉明，芬氟拉明，匹西雷司和西布曲明；和其可药用盐。与本发明的化合物联用的具体卤代苯丙胺衍生物包括：芬氟拉明和右芬氟拉明，和其可药用盐。
可以与本发明化合物组合使用的具体化合物包括：辛伐他汀，美伐他汀，依泽替米贝，阿托伐他汀，西他列汀(sitagliptin)，二甲双胍，西布曲明，奥利司他，Qnexa，托吡酯，纳曲酮，bupriopion，苯丁胺，和氯沙坦，氯沙坦与双氢氯噻嗪。与本发明化合物联用的具体CB1拮抗剂/反向激动剂包括：描述在WO03/077847中的那些，包括：N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-2-(4-三氟甲基-2-嘧啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]-2-(5-三氟甲基-2-吡啶基氧基)-2-甲基丙酰胺，和其可药用盐；以及在WO05/000809中的那些，其包括下列：3-{1-[双(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-亚基}-3-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲基丙腈，1-{1-[1-(4-氯苯基)戊基]氮杂环丁烷-3-基}-1-(3,5-二氟苯基)-2-甲基丙-2-醇.3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-羟基-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((4-氯苯基){3-[1-(3,5-二氟苯基)-2,2-二甲丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苄腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-氰基苯基)(4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代苄腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，和5-((4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)噻吩-3-腈，和其药学可接受的盐；以及：3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氯苯基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氟苯基]-2-氟-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)(4-氰基苯基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氰基苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(S)-(4-氯苯基)(3-{(1S)-2-氟-1-[3-氟-5-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈，5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1H-四唑，5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-1-甲基-1H-四唑，5-(3-{1-[1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-基]-2-氟-2-甲基丙基}-5-氟苯基)-2-甲基-2H-四唑，3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(4-氯苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，3-[(4-氰基苯基)(3-{2-氟-1-[3-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-2-甲基丙基}氮杂环丁烷-1-基)甲基]苄腈，5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-溴-5-氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}(4-氯苯基)甲基]苯基}-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基](4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代苄腈，3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基](4-氰基苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}-2-氟-2-甲基丙基)-5-氟代苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氰基苯基)[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈，3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-氯苯基)[3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]甲基}氮杂环丁烷-3-基)-2-氟-2-甲基丙基]-5-氟代苄腈，5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，5-[3-((S)-(4-氯苯基){3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}甲基)苯基]-1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮，4-{(S)-{3-[(1S)-1-(3,5-二氟苯基)-2-氟-2-甲基丙基]氮杂环丁烷-1-基}[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]甲基}-苄腈，和其可药用盐。
与本发明的化合物联用的具体NPY5拮抗剂包括：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃基-1(3H),4'-哌啶]-1'-甲酰胺，3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3,2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃基-1(3H),4'-哌啶]-1'-甲酰胺，N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺-[异苯并呋喃基-1(3H),4'-哌啶]-1'-甲酰胺，反式-3'-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1,1'(3'H)-异苯并呋喃基]-4-甲酰胺，反式-3'-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1,1'(3'H)-异苯并呋喃基]-4-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧杂螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，反式-N-[1-(3,5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧杂螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧杂螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(2-苯基-1,2,3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H),1'-环己烷]-4'-甲酰胺，和其可药用盐和酯。
与本发明的化合物联用的具体ACC-1/2抑制剂包括：1'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；(5-{1'-[(4,8-二甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧杂螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}-2H-四唑-2-基)甲基新戊酸酯；5-{1'-[(8-环丙基-4-甲氧基喹啉-2-基)羰基]-4-氧杂螺[色满-2,4'-哌啶]-6-基}烟酸；1'-(8-甲氧基-4-吗啉-4-基-2-萘酰)-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；和1'-[(4-乙氧基-8-乙基喹啉-2-基)羰基]-6-(1H-四唑-5-基)螺[色满-2,4'-哌啶]-4-酮；和其可药用盐和酯。
与本发明的化合物联用的具体MCH1R拮抗剂包括：1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-4-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(4-氟苄基)氧基]-1-{4-[(1-异丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，1-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基]-4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]-1-{4-[(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}吡啶-2(1H)-酮，和4-[(5-氯代吡啶-2-基)甲氧基]-1-(4-{[(2S)-1-乙基氮杂环丁烷-2-基]甲氧基}苯基)吡啶-2(1H)-酮，或其可药用盐。
与本发明的化合物联用的具体DP-IV抑制剂选自：Januvia，7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪。尤其是，优选，式I的化合物与7-[(3R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酰基]-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪和其可药用盐联用。
与本发明化合物组合使用的具体H3(组胺H3)拮抗剂/反向激动剂包括：描述在WO05/077905中的那些，包括：3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[2,3-d]-嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，2-乙基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2,5-二甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-5-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-5-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-7-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-甲氧基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-8-氟-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，3-{4-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基哌啶-4-基)氧基]苯基}-6-氟-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮，3-{4-[(1-环丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-2-乙基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮，2,5-二甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮，5-氟-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基}-4(3H)-喹唑啉酮，5-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，7-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(3S)-3-甲基哌啶-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，5-氟-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，6-甲氧基-2-甲基-3-(4-{3-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]丙氧基}苯基)-4(3H)-喹唑啉酮，和其可药用盐。
与本发明的化合物联用的具体CCK1R激动剂包括：3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(2-氟-4-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；3-(4-{[1-(3-乙氧苯基)-2-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；和3-(4-{[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}-1-哌嗪基)-1-萘酸；和其可药用盐。
与本发明的化合物联用的具体MC4R激动剂包括：1) (5S)-1'-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]； 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-叔丁基-3-(2,3,4-三氟苯基)-哌啶-4-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]；3) 2-(1'-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]-5-基)-2-甲基丙腈；4) 1'-{[(3S,4R)-1-叔丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]；5) N-[(3R,4R)-3-({3-氯-2-甲基-5-[1-甲基-1-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙基]-1'H,5H-螺[呋喃并-[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-基}羰基)-4-(2,4-二氟苯基)-环戊基]-N-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺；6) 2-[3-氯-1'-({(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-4-[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]-环戊基}-羰基)-2-甲基-5H-螺[呋喃并[3,4-b]吡啶-7,4'-哌啶]-5-基]-2-甲基-丙烷-腈；和其可药用盐。
合适的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂可以优选与本发明的AMP-激酶活化剂一起使用。在本发明中使用的NK-1受体拮抗剂在本领域进行了充分描述。在本发明中使用的具体神经激肽-1受体拮抗剂包括：(±)-(2R3R,2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶-3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3,5-双(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H,4H-1,2,4-三唑并)甲基)吗啉；阿瑞匹坦(aperpitant)；CJ17493；GW597599；GW679769；R673；RO67319；R1124；R1204；SSR146977；SSR240600；T-2328；和T2763；或其可药用盐。
术语“治疗有效量”是指结构式I化合物的数量，该数量可以引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应，包括所治疗病症的症状减轻。本发明的新治疗方法针对本领域技术人员已知的病症。术语“哺乳动物”包括人和陪伴动物，例如，狗和猫。
式I化合物与第二个活性组分的重量比可以改变，并且取决于每个组分的有效剂量。通常，使用各自的有效剂量。由此，例如，当式I化合物与DPIV抑制剂联用时，式I化合物与DPIV抑制剂的重量比通常在大约1000:1至大约1:1000的范围，优选，大约200:1至大约1:200。式I化合物和其它活性组分的组合物通常也在上述范围之内，但在各自情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。
本发明的结构式I的化合物可以按照下列反应路线、中间体和实施例的方法、使用合适的原料制备，并且通过下列具体实施例进一步举例说明。此外，通过使用本公开描述的方法，本领域普通技术人员可以容易地制备本文所要求的本发明的其它化合物。然而，不应该将实施例中举例说明的化合物理解为形成本发明所认为的唯一物种。实施例进一步举例说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解，可使用下列制备方法的条件和工艺的已知变通方法来制备这些化合物。通常以可药用盐形式分离本发明化合物，例如，先前上文描述的那些形式。对于胺和羧酸官能团，可以使用保护基，以便于所需要的反应，并且将不希望有的反应减到最少，这可用文献较好地证明。除去保护基所要求的条件可在标准教科书中找到，例如Greene, T, 和Wuts, P. G. M., Protective Groups in ORganic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991。CBZ和BOC是有机合成中通常使用的保护基，本领域技术人员知道它们的除去条件。所有的温度是摄氏温度，除非另作说明。质谱(MS)是用电子-喷雾离子-质谱测定的。
在制备本发明化合物的说明书中使用的缩写：ACN是乙腈；AcOH是乙酸；C是碳；CV是柱体积；DAST是(二乙基氨基)三氟化硫；DBU是1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DIBAL-H是二异丁基氢化铝；DCM是二氯甲烷；DIPEA是二异丙基乙基胺；DMA是二甲基缩醛；DME是1,2-二甲氧基乙烷；DMF是二甲基甲酰胺；DMSO是二甲亚砜；dppf DCM复合物是1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁二氯甲烷复合物；Et2O是二乙醚；EtOAc是乙酸乙酯；dppf是1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁；EtOH是乙醇；Et3N是三乙基胺；h是小时；HPLC是高压液相色谱；ISCO Rf是通过中压液相层析测定的Rf(使用aTeledyne ISCO RediSep?柱)；异甘露糖醇是1,4:3,6-二-脱水-甘露糖醇；KOAc是乙酸钾；L是升；LC/MS和LC-MS是液相色谱/质谱；KOTMS是三甲基硅酸钾；LAH是氢化铝锂；M是(体积)摩尔浓度；ml和mL是毫升；Me是甲基，MeCN是乙腈；MeI是甲基碘；MeMgBr是甲基溴化镁；MeOH是甲醇；MgBr是溴化镁；min是分钟；mmol是毫摩尔；m-CPBA是间氯代过苯甲酸；MTBE是甲基叔丁基醚；N是正；NaOAc是乙酸钠；NBS是N-溴琥珀酰胺；NIS是N-碘代琥珀酰胺；PPh3是三苯基膦；PhSiH是苯基硅烷；wt%是重量百分数；psi是磅/平方英寸；RT和rt是室温；Rt是保留时间；Rochelles盐是酒石酸钾钠；SEM是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；SEMCl是2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基氯；TBAF是四丁基氟化铵；TMS是三甲基甲硅烷基；TFA是三氟乙酸；THF是四氢呋喃。
在密封的反应管中，在指明的保持不变的固定温度下，用单模操作Biotage Emrys Optimizer进行微波(MW)反应，进行指定的反应时间。用Teledyne ISCO RediSep?正相柱(预先填充35-60微米硅胶)进行中压液相色谱(MPLC)纯化。LC-MS系统包括Applied Biosystems API150EX MS，以正离子模式操作，流速0.1 mL/min，其带有Shimadzu UV检测器，流速0.1 mL/min。除非具体说明，否则，LC条件是：溶剂A=0.03% TFA/乙腈；溶剂B=0.05% TFA/水；流速=10 mL/min；柱：Chromolith Performance RP-18e，100×4.6 mm；梯度程序：min(%B)：0(95)，1.6(5)，2.6(5)，2.7(95)，3.0(95)。除非具体说明，否则，在DMSO-d6中、在300或500 MHz下获得1H NMR，用单位δ记录谱图，CD2HS(O)CD3(δ2.504)作为参考线内标。由Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NJ进行C、H、N微量分析。
下列反应路线举例说明了可用于合成本发明所描述的结构式I的化合物的方法。所有的取代基如上所述，除非另外注明。可以使用基于有机合成文献已知的合成转化的一些策略，制备通式I的标题化合物。
常规反应路线
中间体1
6-氯-5-碘代-2-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
步骤A：5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺
向5-氯-3-硝基吡啶-2-胺(16 g，92 mmol)的AcOH(70 mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(14.8 g 111 mmol)。将该混合物搅拌过夜在80℃下3小时，冷却至室温，用MeOH(30 mL)稀释，过滤。用AcOH、水洗涤固体残余物，而后干燥，得到目标产物白色固体，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C5H3Cl2N3O2的计算值：208.0，实测值：m/e: 208.07(M+H)+(Rt 1.48/5 min)。
步骤B：5-氯-6-碘代-3-硝基吡啶-2-胺
向5,6-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(15 g，72.1 mmol)的AcOH(70 mL)溶液中加入碘化钠(43.2 g 149.9 mmol)。将该混合物在90℃下搅拌2小时，冷却至室温，用水(70 mL)稀释，过滤。用水洗涤固体残余物，而后真空干燥，得到目标产物浅黄色固体，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C5H3ClIN3O2的计算值：299.45，实测值：m/e: 299.94(M+H)+(Rt 2.18/5 min)。
步骤C：5-氯-6-碘代吡啶-2,3-二胺
向5-氯-6-碘代-3-硝基吡啶-2-胺(18.9 g，63.1 mmol)的EtOH(100 mL)悬浮液中加入氯化锡(II)二水合物(57 g，252 mmol)。将该混合物在70℃下加热0.5小时。将该反应物加热至室温，用150 mL水和60 g KF的浆液处理，搅拌0.5小时。然后将该混合物在乙酸乙酯(300 mL)和水(300 mL)之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，通过100 g硅胶垫过滤。浓缩滤液，真空干燥，得到类白色固体，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C5H5ClIN3的计算值：269.47，实测值：m/e: 269.99(M+H)+(Rt 1.35/5 min)。
步骤D：6-氯-5-碘代-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮
将DMAP(15.4 g，126 mmol)加入到5-氯-6-碘代吡啶-2,3-二胺(17 g，63.1 mmol)的THF(200 mL)溶液中。然后，在氮气氛围中，通过加入漏斗滴加入硫光气(4.9 mL，63.1 mmol)，并在室温下搅拌1小时。然后，将该混合物在乙酸乙酯(500 mL)和2N HCl(100 mL)之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到目标产物白色粉末，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C6H3ClIN3S的计算值：311.5，实测值：m/e: 311.91(M+H)+(Rt 1.69/5 min)。
步骤E：6-氯-5-碘代-2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-氯-5-碘代-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(11.0 g，35.3 mmol)和KOH(2.38 g，42.4 mmol)的乙醇(200 mL)悬浮液在室温下搅拌0.5小时。然后加入碘甲烷(2.2 mL，35.3 mmol)，并将该反应在室温下搅拌1小时。真空除去乙醇，并将得到的残余物在乙酸乙酯(250 mL)和2N HCl(50 mL)之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，通过100 g硅胶垫过滤，浓缩，得到目标产物白色固体。LC-MS: C7H5ClIN3S的计算值：325.56，实测值：m/e: 325.88(M+H)+(Rt 2.05/5 min)。
步骤F：6-氯-5-碘代-2-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将过氧硫酸氢钾复合盐(Oxone，20.8 g，33.8 mmol)加入到6-氯-5-碘代-2-(甲基硫基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(5.0 g，15.4 mmol)的乙腈(100 mL)/水(100 mL)悬浮液中，并将该反应在室温下搅拌18小时。通过玻璃砂漏斗过滤该悬浮液，并将滤液在乙酸乙酯和饱和硫酸氢钠之间分配。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，浓缩，得到标题化合物白色固体，其不用进一步纯化就在后面的步骤中使用。溶解性妨碍纯化，将其原样使用。LC-MS: C7H5ClN3O2S的计算值：357.56，实测值：m/e: 357.07(M+H)+(Rt 1.36/4 min)1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 8.44(1 H, s), 3.53(3 H, s)。
中间体2
6-氯-5-碘代-2-(甲磺酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-咪唑并[4,5-b]吡啶
在0℃，在氮气氛中，将SEM-Cl(2.48 mL，14 mmol)加入到中间体1(5.0 g，14 mmol)和三乙胺(2.92 mL，21 mmol)的THF(100 mL)溶液中。用30分钟将该反应加热到室温。将该反应在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 100G SNAP柱，使用线性梯度：0-20% EtOAc/己烷，而后20-100% EtOAc/己烷；得到标题化合物透明油。LC-MS: C13H19ClN3O3SSi的计算值：487.8，实测值：m/e: 428.9(M+H)+(Rt 2.54/4 min)。
中间体3
5-[(6-氯-5-碘代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯甲酸甲酯
在氮气氛围下，在室温下，将碳酸铯(2.67 g，8.2 mmol)加入到中间体2(1.6 g，3.28 mmol)和5-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(0.82 g，4.92 mmol)的DMA(10 mL)溶液中。将该反应搅拌15分钟，然后在乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 100G SNAP柱，使用线性梯度：0－100% EtOAc/己烷，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C21H25ClN3O4Si的计算值：573.89，实测值：m/e: 573.93(M+H)+(Rt 2.92/4 min)。
中间体4
反式-4-[(6-氯-5-碘代-1-{丙-2-烯-1-基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯
在室温下，将氢化钠(475 mg，19.8 mmol)加入到中间体1(5.9 g，16.5 mmol)和烯丙基溴(1.7 mL，19.8 mmol)的DMF溶液中。将该反应在室温下搅拌16小时。然后用4-羟基环己烷甲酸乙酯(10.64 mL，66 mmol)和DBU(9.95 mL，66 mmol)顺序处理该反应物。将该反应在EtOAc和10%柠檬酸水溶液之间分配。用水、盐水洗涤EtOAc层，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 100G SNAP柱，使用梯度：0-20% EtOAc/己烷，得到标题化合物无色油，真空干燥过夜之后，其固化。LC-MS: C18H21ClN3O3的计算值：489.7，实测值：m/e: 489.9(M+H)+(Rt 2.75/4 min)。
中间体5
反式-4-{[(5-(4-溴苯基)-6-氯-1-{丙-2-烯-1-基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯
在室温下，在氮气氛围下，将1,1'-双(二苯基膦基二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(183 mg，0.22 mmol)加入到中间体4(550 mg，1.12 mmol)、4-溴苯基硼酸(271 mg，1.35 mmol)和碳酸铯(1.1 g，3.37 mmol)的DMSO(5 mL)溶液中。将该反应加热至90℃，保持3小时，然后在EtOAc和10%柠檬酸水溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 50G SNAP柱，使用线性梯度：0-100% EtOAc/己烷，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C24H25BrClN3O3的计算值：518.8，实测值：m/e: 520.3(M+H)+(Rt 1.4/2 min)。
中间体6
5-(联苯-4-基)-6-氯-2-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将中间体1(50 g，140 mmol)、4-联苯硼酸(33.2 g，168 mmol)和磷酸三钾(89 g，212.3 mmol)溶于THF(500 mL)和水(50 mL)中，然后用氮气吹扫20分钟。将乙酸钯(3.14g，14.0 mmol)和正丁基二金刚烷基膦(Catacxium A，10g，28 mmol)的THF(30 mL)溶液用氮气吹扫20分钟，而后加入到中间体1、联苯硼酸和碱的混合物中。将该反应加热至45℃，保持18小时。将额外等份的乙酸钯(3.14g，14.0 mmol)和正丁基二金刚烷基膦(Catacxium A，10g，28 mmol)的THF(30 mL)溶液用氮气吹扫20分钟，并加入到该反应混合物中。在45℃经过24小时之后，将该反应冷却至室温，并用EtOAc和盐水稀释。浓缩有机层，并与THF/MTBE一起研磨，提供标题化合物褐色固体。LC-MS: C19H14ClN3O2S的计算值：383.05; 实测值：m/e: 383.9(M+H)+ (Rt 2.01/4 min)。
反应路线1
实施例1
5-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸。
步骤A. 在室温下，在氮气氛围下，将1,1'-双(二苯基膦基二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(142 mg，0.17 mmol)加入到中间体3(200 mg，0.35 mmol)、4-联苯硼酸(104 mg，0.52 mmol)和氢氧化锂(20 mg，0.87 mmol)的二噁烷(1.8 mL)/水(0.2 mL)溶液中。将该反应加热至80℃，保持20分钟，然后在乙酸乙酯和10%柠檬酸水溶液之间分配。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 10G SNAP柱，使用线性梯度：0-100% EtOAc/己烷，得到5-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯白色固体。LC-MS: C33H34ClN3O4Si的计算值：600.18，实测值：m/e: 600.93(M+H)+(Rt 3.2/4 min)。
步骤B. 将5-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯(140 mg，0.23 mmol)和饱和硫酸氢钾(0.27 mL)的甲酸(2.7 mL，70.4 mmol)溶液在80℃下搅拌1小时。将该反应在EtOAc和盐水之间分配。分离有机层，浓缩，得到5-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1-H咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯白色固体，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C27H20ClN3O3的计算值：469.89，实测值：m/e: 470.2(M+H)+(Rt 2.3/4 min)。
步骤C. 将2N KOH(1.1 mL，2.2 mmol)加入到5-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1-H咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯甲酸甲酯(104 mg，0.22 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中，并将该反应在80℃下搅拌2小时。将该反应在EtOAc和10%柠檬酸水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 10G SNAP柱，使用梯度：0-100% EtOAc/己烷，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C26H18ClN3O3的计算值：455.89，实测值：m/e: 456.2(M+H)+(Rt 2.0/4 min)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 8.00(1H, s), 7.82(1H,m)7.79-7.69(7H, m), 7.48(2 H, m), 7.38(2 H,m), 2.56(3 H, s)。
反应路线2
实施例29
反式-4-{[(5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸
步骤A. 反式-4-{[(5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯
在室温下，在氮气氛中，将1,1'-双(二苯基膦基二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.0 g，1.22 mmol)加入到中间体4(3.0 g，6.13 mmol)、4-联苯硼酸(1.46 g，7.35 mmol)和碳酸铯(1.99 g，18.4 mmol)的DMSO(50 mL)溶液中。将该反应加热至90℃，保持2小时。将该反应保持在氮气氛围中，然后加入苯基硅烷(2.27 mL，18.4 mmol)，并将该反应在90℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc(200 mL)稀释该反应，并倒入10%柠檬酸水溶液(200 mL)中。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 100G SNAP柱，使用线性梯度：0-100%乙酸乙酯/己烷，得到反式-4-{[(5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯结晶白色固体。LC-MS: C27H26ClN3O3的计算值：475.9，实测值：m/e: 476.4(M+H)+(Rt 1.5/2 min)。
步骤B. 将三甲基硅酸钾(1.48 g，11.5 mmol)加入到反式-4-{[(5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯(2.5 g，5.25 mmol)的THF(10 mL)溶液中，并将该反应在室温下搅拌16小时。然后在EtOAc和10%柠檬酸水溶液之间分配该反应混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，浓缩，用THF(40 mL)冲洗。浓缩合并的有机层，而后与乙腈(50 mL)一起研磨，得到标题化合物类白色固体。LC-MS: C25H22ClN3O3的计算值：447.9，实测值：m/e: 448.4(M+H)+(Rt 1.15/2 min)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 7.91(1 H, s), 7.78-7.71(6 H, m), 7.49(2 H, t, J=7.60 Hz), 7.39(1 H, t, J=7.38 Hz), 5.02-4.95(1 H, m), 2.35-2.27(1 H, m), 2.24(2 H, m), 1.99(2 H, m), 1.57-1.46(4 H, m)。
反应路线3
实施例74
反式-4-[(6-氯-5-{3-氰基-4-[(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基]苯基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基]环己烷甲酸
步骤A. 将中间体4溶于DMSO(3.7 mL)和碳酸铯(1996 mg，6.13 mmol)中，然后加入3-氰基-4-氟苯基硼酸(674 mg，4.08 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(149 mg，0.204 mmol)。将该反应加热至80℃并搅拌4小时。用柠檬酸(3 mL，10% w/v)淬灭该反应。收集有机层，真空浓缩，而后通过快速色谱纯化(40g柱，0-50% EtOAc/己烷)，得到反式-4-{[6-氯-5-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯褐色固体。
步骤B. 向反式-4-{[6-氯-5-(3-氰基-4-氟苯基)-1-(丙-2-烯-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯(980 mg，2.029 mmol)的DMSO(4 mL)溶液中加入1,1'-双(二苯基膦基二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(148 mg，0.203 mmol)，而后加入苯基硅烷(220 mg，2.029 mmol)。将该反应加热至90℃，保持1小时。然后冷却该反应，用柠檬酸(10% w/v，5 mL)淬灭，而后用EtOAc(2 x 10 mL)提取。收集有机层，干燥，而后真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物(40g柱，流速：40 mL/min，0-100% EtOAc/己烷)，得到反式-4-{[6-氯-5-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}-环己烷甲酸乙酯黄色泡沫体。
步骤C. 向反式-4-{[6-氯-5-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环己烷甲酸乙酯(30 mg，0.075 mmol)的DMSO(400μl)溶液中加入碳酸铯(48.9 mg，0.150 mmol)和3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(2.55 mg，0.150 mmol)。将该反应加热至90℃，历时4小时。冷却该反应，然后用柠檬酸淬灭，并用EtOAc提取。加入LiOH(100μl，0.200 mmol)，并将该反应搅拌过夜。然后用柠檬酸(2 mL，10% w/v)淬灭该反应，用EtOAc(2x5 mL)提取。将有机层合并，真空浓缩，得到粗品残余物，将其通过反相HPLC纯化，得到标题化合物白色粉末。LC-MS: C24H24ClN5O4的计算值：481.2，实测值：m/e: 482.1(M+H)+(Rt 0.8/2 min)。
反应路线4
实施例79
反式-4-({6-氯-5-[4'-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}氧基)环己烷甲酸
步骤A. 在室温下，在氮气氛中，将1,1'-双(二苯基膦基二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(260 mg，0.32 mmol)加入到中间体5(550 mg，1.06 mmol)、4-(甲磺酰基)苯基硼酸(233 mg，1.17 mmol)和2M磷酸三钾(1.59 mL，3.18 mmol)的二噁烷(6 mL)溶液中。将该反应加热至80℃，保持4小时。然后加入苯基硅烷(688 mg，6.36 mmol)，并将反应在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc(200 mL)稀释该反应，并倒入10%柠檬酸水溶液(200 mL)中。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用BiotageTM 50G SNAP柱，用0-100% EtOAc/己烷洗脱，得到反式-4-({ 6-氯-5-[4'-(甲磺酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}氧基)环己烷甲酸乙酯浅黄色油。LC-MS: C28H28ClN3O5S 的计算值：554.05，实测值：m/e: 555.04(M+H)+(Rt 2.2/4 min)。
步骤B. 将三甲基硅酸钾(278 mg，2.16 mmol)加入到反式-4-({ 6-氯-5-[4'-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}氧基)环己烷甲酸乙酯(240 mg，0.43 mmol)的四氢呋喃(3 mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌16小时。在EtOAc和10%柠檬酸水溶液之间分配该反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。将得到的粗品与乙腈(10 mL)一起研磨，提供标题化合物类白色固体。LC-MS: C26H24ClN3O5S的计算值：526.0，实测值：m/e: 526.3(M+H)+(Rt 0.8/2 min)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 8.03-7.99(5 H, m), 7.86(2 H, d, J=8.16 Hz), 7.79(2 H, d, J=8.12 Hz), 5.01-4.97(1 H, m), 2.30(1 H, m), 2.24(3 H, d, J=10.17 Hz), 2.00(3 H, m), 1.58-1.49(4 H, m)。
反应路线5
实施例111
(3-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环丁烷-1,1-二基)二甲醇
在氮气氛围中，在环境温度下，向2,2'-(3-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基}环丁烷-1,1-二基)双乙酸二乙基酯(实施例73的酯前体物，590 mg，1.14 mmol)的无水THF(13.0 mL)搅拌溶液中加入一份氢化铝锂(215 mg，5.67 mmol)。该混合物放热，将其在环境温度下搅拌45分钟。用无水THF(20 mL)稀释该混合物，并冷却至5℃。逐滴加入饱和氯化铵水溶液，直到气体逸出停止为止。然后用饱和的罗谢尔盐（Rochelle）水溶液(50 mL)稀释该混合物，并搅拌2小时。用乙酸乙酯(3 x 150 mL)提取该混合物。将有机层合并，用饱和的罗谢尔盐（Rochelle）水溶液(3 x 70 mL)和盐水(100 mL)洗涤。通过薄的CeliteTM垫过滤有机层，并减压浓缩。将得到的白色固体在50℃下高真空干燥1小时，提供标题化合物。LC-MS : C24H22ClN3O3的计算值：435.13，实测值：m/e: 436.19(M+H)+(Rt 2.0/4.0 min)。1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 7.90(1H, s), 7.77-7.72(6H, m), 7.49(2H, t, J=7.6 Hz), 7.39(1H, 6, J=7.2 Hz), 5.27(1H, t, 7.1 Hz), 4.74(1H, t, 5.4 Hz), 4.67(1H, t, 5.5 Hz), 3.41(2H, d, 5.3 Hz), 3.34(2H, d, 5.3 Hz), 2.30(2H, m), 2.07(2H, m)。
反应路线6
实施例130
2-[顺式-3-({6-氯-5-[4'-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}氧基)环丁基]丙-2-醇
在0℃，向顺式-3-({6-氯-5-[4'-(甲磺酰基)-联苯-4-基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}氧基)环丁烷甲酸乙酯(实施例110的前体物，19 mg，0.036 mmol)的0.5 mL无水THF溶液中加入100 μL的MeMgBr溶液(3.0M，在THF中，0.3 mmol)。将得到的澄清溶液在0℃下搅拌46分钟，而后加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭。然后将该混合物在EtOAc和水之间分配。将水溶液部分用EtOAc反萃取一次。将合并的有机提取物进一步用饱和氯化铵水溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。在BiotageTM 10 g SNAP柱上，将得到的粗品色谱分离，使用0-20% EtOAc/己烷的线性梯度。将目标级分合并，提供目标产物白色泡沫体。LC-MS: C26H26ClN3O4S的计算值：511.13，实测值：m/e: 512.2(M+H)+ (Rt 1.97/4 min)。1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 11.21(s, 1 H), 8.04(d, J=8.0 Hz, 2 H); 7.92(s, 1 H); 7.87-7.80(m, 4 H); 7.71(d, J=7.9 Hz, 2 H); 5.20(s, 1 H); 3.12(s, 3 H); 2.46(s, 2 H); 2.11(s, 2 H); 1.94(m, 1 H); 1.11(s, 6 H)。
反应路线7
实施例137
步骤A：反式-4-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1H咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-氧基}环己烷甲醛
在氮气氛围中，在-78℃，向实施例29的酯前体物(200 mg，0.420 mmol)的THF(10ml)溶液中加入DIBAL-H(在甲苯中，0.364 mL，0.546 mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加入额外的DIBAL-H(0.840 mL，1.261 mmol)。将该反应搅拌过夜(-78℃至-20℃)，而后在-78℃加入几滴饱和NH4Cl，进行淬灭。形成沉淀，并通过CeliteTM过滤除去。减压浓缩滤液，将得到的残余物用硅胶Biotage 25S柱色谱纯化，用EtOAc/异己烷(梯度：20%至65%)洗脱，得到标题化合物白色固体。LC-MS : C25H22ClN3O2的计算值：431.914，实测值：m/e: 432.14(M+H)+(Rt 3.54/5.5 min)。
步骤B：1-(反式-4-{[5-(联苯-4-基)-6-氯-1H咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-氧基}环己基乙醇
在氮气氛围中，在0℃，向步骤A的产物(70 mg，0.162 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入甲基溴化镁(在醚中，0.108 mL，0.324 mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌2小时。在0℃，加入几滴饱和NH4Cl，淬灭该反应。形成沉淀，并通过CeliteTM过滤除去。减压浓缩滤液，并将得到的残余物用制备TLC纯化，用EtOAc/异己烷(6:4)洗脱，得到标题化合物的两个异构体的1:1混合物。LC-MS : C26H26ClN3O2的计算值：447.957，实测值：m/e: 448.21(M+H)+(Rt 3.59/5.5 min)。1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.78(1H, s), 7.68-7.75(6H, m), 7.46(2H, t, J=7.5 Hz), 7.36(1H, t, J=7.5 Hz), 4.96(1H, m), 3.54(1H, qn, J=6.0 Hz), 2.05(1 H, m), 1.86(1 H, m), 1.55(2 H, m), 1.21-1.40(3 H, m), 1.17(3 H, d, J=6 Hz)。
反应路线8
实施例139
步骤A：5-(联苯-4-基)-6-氯-2-{[反式-4-(氟甲基)环己基]氧基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在-78℃，向醇(55.6 mg，0.128 mmol)的CH2Cl2(10 mL)搅拌溶液中加入DAST(0.085 mL，0.641 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。从溶液中沉淀出粗品，过滤分离。用柱色谱纯化粗品，使用EtOAc/己烷(1/1)洗脱，得到标题化合物的白色固体。LC-MS : C25H23ClFN3O的计算值： 435.921，实测值：m/e: 436.15(M+H)+(Rt 3.86/5.5 min)。1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.78(1H, s), 7.67-7.77(6H, m), 7.46(2H, t, J=7.5 Hz), 7.36(1H, t, J=7.5 Hz), 4.99(1H, m), 4.33(1H, d, 6.0 Hz), 4.23(1H, d, 6.0 Hz), 2.35(2 H, m), 1.93(2 H, m), 1.58(2 H, m), 1.21-1.42(3 H, m)。
反应路线9
实施例140
(2R,3S,5R)-5-[[6-氯-5-(4-苯基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2-(羟甲基)四氢吡喃-3-醇
步骤A：2-[[6-氯-2-甲磺酰基-5-(4-苯基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
向中间体6(4g，10.42 mmol)的THF(21 mL)0℃溶液中加入三乙胺(1.89 mL，13.5 mmol)和SEM-Cl(2.03 mL，11.4 mmol)。将该反应加热至室温，搅拌15分钟，然后用EtOAc和水稀释。用EtOAc(x 2)提取水层，并将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的粗品用柱色谱纯化，使用BiotageTM 100g柱，用5%至50% EtOAc/己烷梯度洗脱。收集包含产物的级分，真空浓缩，提供目标产物白色固体。LC-MS : C25H28ClN3O3SSi的计算值：513.13，实测值：m/e: 514.16(M+H)+; (Rt 1.4/2.0 min)。
步骤B：2-[[2-[[(4aR,7R,8aS)-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-基]氧基]-6-氯-5-(4-苯基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将1,5-脱水-4,6-O-亚苄基-3-脱氧-D-葡糖醇(266 mg，1.125 mmol，Carbosynth，CAS编号：152613-20-2)、步骤A的2-[[6-氯-2-甲磺酰基-5-(4-苯基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(386 mg，0.75 mmol)和碳酸铯(489 mg，1.5 mmol)溶于DMF(1.5 mL)中。在室温下，将该反应混合物搅拌3小时，然后用水和EtOAc稀释。分离水层，用EtOAc(x 1)提取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的粗品用柱色谱纯化，使用BiotageTM 25g柱，用20%至80% EtOAc：己烷梯度洗脱。收集包含产物的级分，真空浓缩，提供目标产物白色泡沫体。LC-MS : C37H40ClN3O5Si的计算值：669.24，实测值：m/e: 670.34(M+H)+;(Rt 1.4/2.0 min)。
步骤C：(2R,3S,5R)-5-[[6-氯-5-(4-苯基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2-(羟甲基)四氢吡喃-3-醇
将步骤B的2-[[2-[[(4aR,7R,8aS)-2-苯基-4,4a,6,7,8,8a-六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二噁英-7-基]氧基]-6-氯-5-(4-苯基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(190mg，0.283 mmol)溶于4M HCl/二噁烷(4 mL，16 mmol)中。将该反应在室温下搅拌3小时，加入额外的4M HCl/二噁烷(2 mL，8 mmol)。将该反应额外搅拌一个小时，然后用EtOAc稀释，用3M NaOH和饱和NaHCO3中和。分离水层，用EtOAc(x 2)提取，将合并的提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将得到的粗品用柱色谱纯化，使用BiotageTM 25g柱，用10%至100% EtOAc/己烷洗脱，然后用0%至5% MeOH/CH2Cl2洗脱。收集包含目标产物的级分，并真空浓缩。将得到的泡沫体从MeCN/水冷冻干燥出来，提供标题化合物白色固体。LC-MS : C24H22ClN3O4的计算值：451.13，实测值：m/e: 452.13(M+H); (Rt 2.9/5.5 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.82(S, 1H), 7.74--7.68(m, 6H), 7.46(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.36(t, J=7.5 Hz, 1H), 5.12(七重峰, J=5.5 Hz, 1H), 4.34(ddd, J=10.5, 5.0, 1.5 Hz, 1H), 3.88(dd, J=12.0, 2.0 Hz, 1H), 3.67-3.59(m, 2H), 3.37(t, J=10 Hz, 1H), 3.18-3.15(m, 1H), 2.76-2.74(m, 1H), 1.69(q, J=11.0 Hz, 1H)。
反应路线10
实施例159
1,4:3,6-二脱水-2-O-[5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-D-甘露糖醇
步骤A：1,4:3,6-二脱水-2-O-[5-(联苯-4-基)-6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-5-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-D-甘露糖醇和1，4:3，6-二脱水-2-O-[5-(联苯-4-基)-6-氯-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-D-甘露糖醇的混合物
将2-[[6-氯-2-甲磺酰基-5-(4-苯基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(实施例147的步骤A，2023 mg，3.93 mmol)、1,4:3,6-二脱水-2-O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-D-甘露糖醇(2049 mg，7.87 mmol，WuXi PharmaTech Co., Ltd.)和DBU(1.186 mL，7.87 mmol)在DMA(30 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后，用EtOAc提取该粗品混合物，并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将得到的残余物用硅胶BiotageTM 40M柱色谱纯化，用5%至100% EtOAc：己烷梯度洗脱。收集包含产物的级分，真空浓缩，提供目标产物白色固体。LC-MS : C36H48ClN3O5Si2的计算值：693.28，实测值：m/e: 694.05(M+H)+;(Rt 3.17/4.0 min)，C30H34ClN3O5Si的计算值：579.20，实测值：m/e: 579.97(M+H)+;(Rt 2.59/4.0 min)。
步骤B：1,4:3,6-二脱水-2-O-[5-(联苯-4-基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]-D-甘露糖醇
将步骤A的产物(2160mg，1.695 mmol)溶于甲酸(27 mL)中，并加入饱和硫酸氢钾水溶液(3 mL，1.695 mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，然后冷却至0℃，并用NaOH(50/50%重量)碱化至pH=12。将该混合物用THF(10 mL)稀释，并在室温下搅拌45分钟。然后，将得到的混合物用2N HCl酸化至pH=7，并用EtOAc提取。将合并的有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品。用硅胶BiotageTM 40M柱色谱纯化粗品，用CH2Cl2/EtOH/NH4=95/4/1洗脱(梯度从5%至9%)，得到粗品，将其用CH2Cl2/MeOH重结晶，得到标题化合物白色固体。LC-MS : C24H20ClN3O4的计算值：449.11，实测值：m/e: 449.96(M+H); (Rt 3.2/5.5 min); 1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6): 7.91(S, 1H), 7.70--7.80(m, 6H), 7.48(t, J=7.5 Hz, 2H), 7.38(t, J=7.5 Hz, 1H), 5.47(qt, J=6.0 Hz, 1H), 5.05-4.90(m, br,1H), 4.82(t, J=5.0Hz, 1H), 4.35(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.20-4.00(m, 2H), 3.90(m, 1H), 3.77(t, J=7.5Hz, 1H), 3.42(t, J=8.5Hz, 1H)。
中间体7
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴苯基)-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：5-(4-溴苯基)-6-氯-2-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将钯四(PalladiumTetrakis，1.63 g，1.411 mmol)加入到中间体1(10.08 g，28.2 mmol)、4-溴苯基硼酸(6.23 g，31.0 mmol)和磷酸钾(18.44 g，87 mmol)的二噁烷(150 mL)和水(30 mL)的搅拌浑浊溶液中。将该反应混合物脱气(3x)，并使其处于氮气氛围中，而后加热至100℃。17小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后减压蒸发。将得到的残余物用甲苯(2 x 60 mL)提取，得到产物褐色/白色固体，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C13H9BrClN3O2S的计算值：384.93, 386.93，实测值：m/e: 385.81, 387.84(M+H)+(Rt 1.15/2 min)。
步骤B：2-[[5-(4-溴苯基)-6-氯-2-甲磺酰基-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将N,N-二异丙基乙胺(15 mL，86 mmol)加入到前述步骤未纯化的5-(4-溴苯基)-6-氯-2-(甲磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的THF(150 mL)搅拌悬浮液中。将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃，而后用9分钟慢慢地加入SEM-Cl(10 mL，56.4 mmol)。加入完成之后十分钟，从冰浴中移开该反应混合物，并升温至室温。16小时之后，加入水(200 mL)，分配该反应混合物。用EtOAc(3x200 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色/褐色固体。将固体快速色谱分离，使用两个165 g二氧化硅RediSep Rf?柱，使用0-30% EtOAc/己烷梯度以及在30% EtOAc/己烷保持，得到目标产物黄色固体。LC-MS: C19H23BrClN3O3SSi的计算值：515.01, 517.01，实测值：m/e: 515.85, 517.86(M+H)+(Rt 1.33/2 min)。
步骤C：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴苯基)-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将DBU(4.2 mL，27.9 mmol)加入到异甘露糖醇(4.11 g，28.1 mmol)的DMF(60 mL)搅拌溶液中。该反应混合物是黄色溶液，将其在室温下搅拌。用54分钟将2-[[5-(4-溴苯基)-6-氯-2-甲磺酰基-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(4.78 g，9.25 mmol)的DMF(34 mL)悬浮液逐滴加入到该反应混合物中。1.5小时之后，将该反应混合物在EtOAc(500 mL)和水(200 mL)之间分配。用水(4 x 100 mL)和盐水(1 x 100 mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色泡沫体。对泡沫体进行快速色谱分离，使用120 g二氧化硅RediSep Rf?柱，使用0-70% EtOAc/己烷梯度以及在70% EtOAc/己烷保持，得到标题化合物白色泡沫体。LC-MS: C24H29BrClN3O5Si的计算值：581.07, 583.07，实测值：m/e: 582.20, 584.23(M+H)+(Rt 1.32/2 min)。
中间体8
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.5137 g，0.629 mmol)加入到中间体7(3.1823 g，5.46 mmol)、双(戊酰)二硼(4.09 g，16.11 mmol)和乙酸钾(2.79 g，28.4 mmol)的二噁烷(50 mL)搅拌悬浮液中。将该反应混合物脱气(3x)，并使其处于氮气氛围中，而后加热至80℃。2小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(200 mL)、水(200 mL)和足够的盐水之间分配，使乳液受到破坏。用EtOAc(3x100 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到暗褐色残余物。对残余物进行快速色谱分离，使用120 g二氧化硅RediSep Rf?柱，使用0-70% EtOAc/己烷梯度以及在70% EtOAc/己烷保持，得到标题化合物白色泡沫体。LC-MS: C30H41BClN3O7Si的计算值：629.25，实测值：m/e: 630.46(M+H)+(Rt 1.34/2 min)。
中间体9
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-2-吡啶基)苯基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将钯四(PalladiumTetrakis，189.5 mg，0.164 mmol)加入到中间体8(0.98 g，1.556 mmol)、2,5-二溴代吡啶(375.5 mg，1.585 mmol)和碳酸钠(669.9 mg，6.32 mmol)的1,4-二噁烷(80 mL)和水(20 mL)的浑浊搅拌溶液中。将该反应混合物脱气(3x)，并使其处于氮气氛围中，而后加热至80℃。2小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(150 mL)和水(150 mL)之间分配。用EtOAc(3x75 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到琥珀色泡沫体。对泡沫体进行快速色谱分离，使用80 g二氧化硅RediSep Rf?柱，使用0-80% EtOAc/己烷梯度以及在80% EtOAc/己烷保持，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C29H32BrClN4O5Si的计算值：658.1, 660.1，实测值：m/e: 659.36, 661.33(M+H)+(Rt 1.33/2 min)。
中间体10
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(6-溴-3-吡啶基)苯基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将钯四(PalladiumTetrakis，134.9 mg，0.117 mmol)加入到中间体8(625.8 mg，0.993 mmol)、2-溴-5-碘代吡啶(313.1 mg，1.103 mmol)和磷酸钾(631.3 mg，2.97 mmol)的1,4-二噁烷(8 mL)和水(2 mL)的浑浊搅拌溶液中。将该反应混合物脱气(3x)，并使其处于氮气氛围中，而后加热至80℃。7.5小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(150 mL)和水(150 mL)之间分配。用EtOAc(3x75 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到琥珀色泡沫体。对泡沫体进行快速色谱分离，使用40 g二氧化硅RediSep Rf?柱，使用0-80% EtOAc/己烷梯度以及在80% EtOAc/己烷保持，从乙醇和苯中冷冻干燥出来之后，得到标题化合物类白色固体。LC-MS: C29H32BrClN4O5Si的计算值：658.1, 660.1，实测值：m/e: 659.30, 661.33(M+H)+(Rt 1.31/2 min)。
中间体11
4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]苄腈
步骤A：4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]苄腈
将LiOH(0.22 mL，0.660 mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(24.1 mg，0.030 mmol)加入到中间体7(153.1 mg，0.263 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(126.4 mg，0.552 mmol)的1,4-二噁烷(2.1 mL)和水(0.31 mL)的搅拌溶液中。将该反应混合物脱气(3x)，并使其处于氮气氛围中，而后加热至80℃。16小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(40 mL)和水(40 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到褐色残余物。用快速色谱纯化该物质，使用4 g二氧化硅RediSep Rf?柱和下列条件：0-60% EtOAc/己烷梯度，保持60% EtOAc/己烷，60%-70% EtOAc/己烷梯度，保持70% EtOAc/己烷。将目标级分合并，减压蒸发，从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到目标化合物黄色固体。LC-MS: C31H33ClN4O5Si的计算值： 604.19，实测值：m/e: 605.21(M+H)+(Rt 1.31/2 min)。
步骤B：4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]苄腈
在搅拌下，将4-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]苄腈(49.4 mg，0.082 mmol)、甲酸(1.0 mL，26.1 mmol)和饱和KHSO4水溶液(0.06 mL)的混合物加热至40℃。6.5小时之后，将该反应混合物冷却至室温，放入冰箱中过夜，而后在冰浴中冷却至0℃。加入5N NaOH(5.2 mL，26 mmol)，将pH值调节至pH14。将THF(2 mL)加入到该反应混合物中，将其从冰浴中移开，升温至室温。在室温下搅拌45分钟之后，加入2N HCl，将pH值调节至7。在EtOAc(30 mL)和水(30 mL)之间分配该反应混合物。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到浅黄色固体。用反相HPLC(C-18)纯化，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗，从乙醇和苯中冷冻干燥出来之后，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C25H19ClN4O4的计算值： 474.11，实测值：m/e: 475.12(M+H)+(Rt 1.15/2 min)。
中间体12
1-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基丙-2-醇
步骤A：2-(1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯
使2-(1H-吡唑-4-基)乙酸(970 mg，7.69 mmol)在氮气氛围下放入无水甲醇(80 mL)中。将该混合物超声处理，直到固体完全溶解为止。用30分钟向此溶液中逐滴加入2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷(3.85 mL，7.69 mmol)溶液。加入稍微过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷，直到黄色持久为止。将该混合物在室温下搅拌20分钟，而后减压浓缩。将得到的橙色油色谱分离，使用Biotage 25g硅胶柱，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱(10个柱体积，保持10个柱体积的5%甲醇)。将产物级分合并，并减压浓缩，得到目标化合物透明的无色油。1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 7.54(2H, s), 3.70(3H, s), 3.55(2H, s)。
步骤B：2-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-醇
使2-(1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(700 mg，4.99 mmol)在氮气氛围下放入无水THF(100 mL)中。将该混合物冷却至0℃，并用5分钟逐滴加入3.0M MeMgBr溶液(15.38 mL，46.10 mmol)。将该混合物升温至室温。16小时之后，将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100 mL)中。用EtOAc(4 x 100 mL)提取该混合物。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将得到的橙色油色谱分离，使用Biotage 25g硅胶柱，用0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱(15个柱体积，保持5个柱体积的10%甲醇)。将产物级分合并，并减压浓缩，提供目标产物白色固体。1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 7.40(2H, s), 2.63(2H, s), 1.21(6H, s)。
步骤C：1-(1-(4-溴苯基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基丙-2-醇
使2-甲基-1-(1H-吡唑-4-基)丙-2-醇(21 mg，0.15 mmol)、乙酸铜(II)(27 mg，0.15 mmol)和4-溴苯基硼酸(30 mg，0.15 mmol)在氮气氛围下放入1,2-二氯乙烷(1 mL)中。加入4A分子筛(～20 mg)和吡啶(36μl，36 mg，0.45 mmol)。将该混合物在50℃下搅拌9小时，同时对空气开放。将该混合物冷却至室温，通过CeliteTM过滤，用甲醇冲洗，并减压浓缩。将得到的橙色油色谱分离，使用Biotage 50g(2 x 25g，串联)硅胶柱，用0-5%甲醇/二氯甲烷(30个柱体积)洗脱。将目标产物级分合并，并减压浓缩，提供无色油(25 mg，54%)。LC-MS: C13H15BrN20的计算值：295.17，实测值：m/e: 296.87(M+H)+(Rt 1.75/4 min). .1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 7.77(1H, s), 7.58(1H, s), 7.55(4H, s), 2.67(2H, s), 1.26(6H, s)。
实施例163
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-(4-吡唑-1-基苯基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(4-吡唑-1-基苯基)苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(4-吡唑-1-基苯基)硼酸(127 mg，0.675 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(45.9 mg，0.056 mmol)和LiOH(0.469 mL，1.407 mmol)加入到中间体7(328 mg，0.563 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)和水(0.8 mL)的搅拌混合物中。使该反应混合物处于氮气氛围中，而后加热至90℃。2小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(50 mL)和饱和氯化铵水溶液(50 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 50 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用硅胶BiotageTM 25S柱，使用0-80% EtOAc/己烷梯度，得到目标化合物浅黄色固体。LC-MS: C33H36ClN5O5Si的计算值：645.22，实测值：m/e: 646.48(M+H)+(Rt 1.32/2 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-(4-吡唑-1-基苯基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将甲酸(3 mL，78 mmol)、饱和KHSO4水溶液(0.33 mL，0.289 mmol)和(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(4-吡唑-1-基苯基)苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(187 mg，0.289 mmol)混合。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃。加入NaOH(3120 mg，78 mmol)/水(5 mL)，将该反应混合物的pH值调节至大于11。将THF(5 mL)加入到该反应混合物中，然后将其从冰浴中移开，并升温至室温。30分钟之后，加入浓HCl，将该反应混合物的pH值调节至6。在EtOAc(100 mL)和水(50 mL)之间分配该反应混合物。用EtOAc(2 x 100 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。将得到的残余物用反相制备HPLC(C-18)纯化，使用19 x 100 mm SunfireTM柱，用10%-90%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用90%乙腈/水+0.05% TFA冲洗。将目标级分合并，减压蒸发，从乙腈和水中冷冻干燥出来，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C27H22ClN5O4的计算值：515.14，实测值：m/e: 515.92(M+H)+(Rt 1.16/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 8.30(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.87(m, 4H), 7.85(s, 1H), 7.79(m, 4H), 7.77(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.58(t, J=2 Hz, 1H), 5.56(qt, J=5 Hz, 1H), 4.99(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.49(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.28-4.31(m, 1H), 4.19(dd, J=5.5 Hz, 10.5 Hz, 1H), 4.12(dd, J=4.5 Hz, 10 Hz, 1H), 3.92(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.62(t, J=8.8 Hz, 1H)。
如上所述，在用于制备实施例163的1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物的偶合反应期间，异甘露糖醇起始原料是未保护的(R=H)或TBS保护的(R=OTBS)。在反应期间，观察到TBS基团基本上被解脱（deblock），得到未保护的醇。
实施例164
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[4-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[5-(4-溴苯基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将甲酸(4.5 mL，117 mmol)、饱和KHSO4水溶液(0.5 mL，0.940 mmol)和中间体7(548 mg，0.940 mmol)的混合物在60℃加热过夜。将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃。加入NaOH(4680 mg，117 mmol)/水(10 mL)，将该反应混合物的pH值调节至pH大于11。将THF(10 mL)加入到该反应混合物中，将其从冰浴中移开，升温至室温。30分钟之后，加入浓HCl，将该反应混合物的pH值调节至6。用EtOAc(3 x 80 mL)提取该反应混合物。合并有机层，用盐水(1 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用硅胶BiotageTM 25M柱，使用0-10% MeOH/DCM梯度，得到目标产物白色固体。LC-MS: C18H15BrClN3O4的计算值：450.99, 452.99，实测值：m/e: 452.00, 454.02(M+H)+(Rt 1.14/2 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[4-(1-甲基咪唑-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将1-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑(26.4 mg，0.093 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(6.33 mg，7.75 μmol)和LiOH(0.065 mL，0.194 mmol)加入到(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[5-(4-溴苯基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(35.1 mg，0.078 mmol)的1,4-二噁烷(3 mL)和水(0.8 mL)的搅拌混合物中。使该反应混合物处于氮气氛围中，并加热到90℃。2小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(30 mL)和饱和NH4Cl(30 mL)之间分配。用EtOAc(1 x 30 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 40 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。将得到的残余物用制备薄层色谱纯化，使用500微米20 cm x 20 cm硅胶板，使用10% MeOH/DCM展开。用反相制备HPLC(C-18)进一步纯化从板中分离的物质，使用19 x 100 mm SunfireTM柱，用10%-90%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用90%乙腈/水+0.05% TFA冲洗。将目标级分合并，减压浓缩，从乙腈和水中冷冻干燥出来，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C28H24ClN5O4的计算值：529.15，实测值：m/e: 530.28(M+H)+(Rt 1.00/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 8.04(d, J=8 Hz, 2H), 7.81-7.88(m, 7H), 7.69(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.66(d, J=2.0 Hz, 1H), 5.55(qt, J=5.5 Hz, 1H), 4.97(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.28-4.29(m, 1H), 4.17(dd, J=5.8 Hz, 10.3 Hz, 1H), 4.11(dd, J=4.5 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.90(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.62(t, J=8.5 Hz, 1H)。
使用WO 2011/028455所描述的方法和本领域技术人员已知方法的变体，制备用于实施例171-178的偶合反应的取代的二氢吡咯并[3,4-c]吡唑起始原料。实施例173使用区域异构体1-(环丙基甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑和2-(环丙基甲基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑的混合物作为起始原料。实施例177源自于起始原料2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑。实施例176使用N-乙基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-磺酰胺作为起始原料；N-乙基-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-磺酰胺的磺酰胺在反应条件下水解，得到实施例176。
实施例171
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.8 mg，0.0041 mmol)和1-苯基-2-(二-叔丁基膦基)-1H-吡咯(3.0 mg，0.010 mmol)在二噁烷(0.2 mL)中的混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌30分钟。将1-(5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基)-2-甲基-丙-2-醇；2,2,2-三氟乙酸(68.7 mg，0.233 mmol)、2M K3PO4水溶液(0.2 mL，0.4 mmol)和中间体7(72.0 mg，0.124 mmol)的二噁烷(1.2 mL)溶液加入到上述催化剂中，并将该混合物用氮气覆盖，放入110℃油浴中20小时。将得到的混合物加入到乙酸乙酯(30 mL)和水(20 mL)中，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液(1 x 10 mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到油。将残余物溶于乙酸乙酯中，置于制备二氧化硅板(1 x 1000u)上，将板展开，并用乙酸乙酯洗脱UV活性带，蒸发，得到油。LC-MS: C33H43ClN6O6Si的计算值：682.27，实测值：m/e: 683.57(M+H)+(Rt 1.25/2.0 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(48.8 mg，0.07 mmol)、甲酸(1.5 mL)和饱和KHSO4水溶液(0.2 mL)的混合物在环境温度下搅拌40分钟，而后放入冰箱中。18小时之后，将该反应混合物在EtOAc(50 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 10 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。将残余物溶于MeOH(1 mL)中，用15分钟加入7滴3N NaOH水溶液。将该混合物用反相HPLC(C-18)纯化，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-80%乙腈/水梯度洗脱，冷冻干燥之后，得到标题化合物浅黄色固体。LC-MS: C27H29ClN6O5的计算值：552.19，实测值：m/e: 553.44(M+H)+(Rt 1.09/2.0 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.96(s, 1H), 7.62(d, 1H), 7.52(s, 1H), 6.81(d, 1H), 5.59(m,1H), 4.98(dd,1H), 4.48(dd,1H), 4.30(m, 1H), 4.16(m, 2H), 4.14(s, 2H), 3.91(dd, 1H), 3.60(dd, 1H)和1.20(s, 6H)。
实施例179
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-(6-吡唑-1-基-3-吡啶基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(6-吡唑-1-基-3-吡啶基)苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将5-溴-2-吡唑-1-基-吡啶(0.879 g，3.92 mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.267 g，0.327 mmol)和LiOH(2.72 mL，8.17 mmol)加入到中间体8(2.06 g，3.27 mmol)的1,4-二噁烷(9 mL)和水(2.4 mL)的搅拌混合物中。使该反应混合物处于氮气氛围中，而后加热到90℃。4小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在饱和氯化铵水溶液(200 mL)和EtOAc(150 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 150 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用硅胶BiotageTM 40M柱，使用0-80% EtOAc/己烷梯度，得到目标产物浅黄色固体。LC-MS: C32H35ClN6O5Si的计算值：646.21，实测值：m/e: 647.53(M+H)+(Rt 1.32/2 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-(6-吡唑-1-基-3-吡啶基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将甲酸(6 mL，156 mmol)、饱和KHSO4水溶液(0.66 mL，2.58 mmol)和(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(6-吡唑-1-基-3-吡啶基)苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(1.67 g，2.58 mmol)的混合物在60℃搅拌过夜，而后在冰浴中冷却至0℃。加入NaOH(6.24g，156 mmol)/水(5 mL)，将该反应混合物的pH值调节至大于11。将THF(10 mL)加入到该反应混合物中，将其从冰浴中移开，升温至室温。30分钟之后，加入浓HCl，将该反应混合物的pH值调节至6。分离该双相混合物。将有机层和得到的白色沉淀减压浓缩，再溶解在DMSO中，过滤，而后用反相制备HPLC(C-18)纯化，使用19 x 100 mm SunfireTM柱，用10%-90%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用90%乙腈/水+0.05% TFA冲洗。将目标级分合并，减压蒸发。将得到的残余物用MeOH洗涤，从乙腈和水中冷冻干燥出来，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C26H21ClN6O4的计算值：516.13，实测值：m/e: 517.22(M+H)+(Rt 1.16/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 8.80(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.67(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.30(dd, J=2.8 Hz, 8.5 Hz, 1H), 8.06(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81-7.83(m, 6H), 6.84(t, J=2.3 Hz, 1H), 5.56(qt, J=5.5 Hz, 1H), 4.99(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.49(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.28-4.32(m, 1H), 4.19(dd, J=6.0 Hz, 10 Hz, 1H), 4.13(dd, J=4.8 Hz, 10.3 Hz, 1H), 3.92(dd, J=7.0 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 3.62(t, J=8.5 Hz, 1H)。
在用于制备上述实施例179的偶合反应期间，异甘露糖醇是未保护的(R=H)或TBS保护的(R=TBS)。在反应期间，观察到TBS基团基本上被解脱，得到未保护的醇(R=H)。
实施例180
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将1-(4-溴苯基)-1,2,4-三唑(0.557 g，2.486 mmol)、钯四(PalladiumTetrakis，0.383 g，0.331 mmol)和磷酸钾(1.407 g，6.63 mmol)加入到中间体8(1.044 g，1.657 mmol)的二噁烷(9 mL)和水(2.4 mL)的搅拌混合物中。使该反应混合物处于氮气氛围中，而后加热至90℃。4小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(100 mL)和饱和氯化铵水溶液(100 mL)之间分配。用乙酸乙酯(2 x 100 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。对得到的残余物进行快速色谱分离，使用硅胶BiotageTM 40M柱，使用0-100% EtOAc/己烷梯度，得到目标产物浅黄色固体。LC-MS: C32H35ClN6O5Si的计算值：646.21，实测值：m/e: 647.01(M+H)+(Rt 1.26/2 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将甲酸(3 mL，68.8 mmol)、饱和KHSO4水溶液(0.33 mL，1.777 mmol)和(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[4-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(1.15 g，1.777 mmol)的混合物。将该反应混合物在60℃搅拌过夜，而后在冰浴中冷却至0℃。加入NaOH(2.75 g，68.8 mmol)/水(5 mL)，将该反应混合物的pH值调节至大于11。将THF(5 mL)加入到该反应混合物中，将其从冰浴中移开，升温至室温。30分钟之后，加入浓HCl，将该反应混合物的pH值调节至6。分离该双相混合物。将有机层和形成的白色沉淀减压浓缩，再溶解在DMSO中，过滤，而后用反相制备HPLC(C-18)纯化，使用19 x 100 mm SunfireTM柱，用10%-90%乙腈/水梯度+0.05% TFA洗脱，而后用90%乙腈/水+0.05% TFA冲洗。将目标级分合并，减压蒸发。将得到的残余物用MeOH洗涤，从乙腈和水中冷冻干燥出来，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C26H21ClN6O4的计算值：516.13，实测值：m/e: 516.85(M+H)+(Rt 1.11/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 9.17(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.82-7.97(m, 4H), 7.78-7.80(m, 5H), 5.56(qt, J=5.5 Hz, 1H), 4.98(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.49(t, J=5 Hz, 1H), 4.28-4.32(m, 1H), 4.19(dd, J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.12(dd, J=5.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 3.92(dd, J=7.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 3.62(t, J=8.8 Hz, 1H)。
在用于制备上述实施例180的偶合反应期间，异甘露糖醇起始原料是未保护的(R=H)或TBS保护的(R=TBS)。在反应期间，观察到TBS基团基本上被解脱，得到未保护的醇(R=H)。
实施例198
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-(5-吡唑-1-基-2-吡啶基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(5-吡唑-1-基-2-吡啶基)苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将中间体9(81.0 mg，0.123 mmol)、吡唑(11.2 mg，0.165 mmol)、磷酸钾(76.1 mg，0.359 mmol)和碘化铜(I)(5.0 mg，0.026 mmol)的混合物排气，并用氮气反填充(3x)。加入反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10 μl，0.063 mmol)和DMF(0.25 mL)，并将该悬浮液在搅拌下加热至110℃。24小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后通过CeliteTM垫过滤，并用EtOAc(75 mL)冲洗。将滤液用水(3 x 30 mL)和盐水(1 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到琥珀色残余物。对残余物进行制备薄层色谱分离，使用两个500微米20 cm x 20 cm硅胶板，使用80% EtOAc/己烷展开，得到目标产物无色残余物。LC-MS: C32H35ClN6O5Si的计算值：646.21，实测值：m/e: 647.45(M+H)+(Rt 1.27/2 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-(5-吡唑-1-基-2-吡啶基)苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在搅拌下，将(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(5-吡唑-1-基-2-吡啶基)苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(32.7 mg，0.051 mmol)、甲酸(1.0 mL，26.1 mmol)和饱和KHSO4水溶液(0.05 mL)的混合物加热至40℃。16.5小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在冰浴中冷却至0℃。加入5N NaOH(5.8 mL，29 mmol)，将该反应混合物的pH值调节至pH14。将THF(2 mL)加入到该反应混合物中，将其从冰浴中移开，升温至室温。1.5小时之后，加入2N HCl，将该反应混合物的pH值调节至pH6。在EtOAc(30 mL)和水(30 mL)之间分配该反应混合物。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到白色残余物。用反相HPLC(C-18)纯化残余物，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-70%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用70%乙腈/水+0.05% TFA冲洗固体，而后从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到白色的标题化合物。LC-MS: C26H21ClN6O4的计算值：516.13，实测值：m/e: 517.35(M+H)+(Rt 1.11/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 9.21(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.52(dd, J=2.6 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.47(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04(s, 1H), 7.89(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.66(t, J=2.2 Hz, 1H), 5.61(qt, J=5.2 Hz, 1H), 4.99(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.48(t, J=5.1 Hz, 1H), 4.28-4.32(m, 1H), 4.18(d, J=5.1 Hz, 2H), 3.91(dd, J=6.8 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.61(t, J=8.6, 1H)。
实施例202
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-3-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸
向在8 mL管瓶中的中间体9(196.6 mg，0.298 mmol)、2-(1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(87.2 mg，0.622 mmol)、磷酸钾(191.9 mg，0.904 mmol)和碘化铜(I)(11.9 mg，0.062 mmol)混合物中加入反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(20.0 μl，0.127 mmol)和DMF(0.6 mL)。将得到的悬浮液加热至110℃。24小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(50 mL)和2N HCl(50 mL)之间分配。过滤该双相混合物，并收集固体。将双相滤液分配，同时用EtOAc(2 x 30 mL)洗涤固体。将这些EtOAc洗液中的每一个洗液用于提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色残余物。将残余物溶于EtOAc(50 mL)和水(20 mL)中。将该双相混合物分配，并将水层用EtOAc(1 x 50 mL)提取。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色残余物。将过滤的固体用MeOH(30 mL)洗涤，与经后处理的残余物合并，减压蒸发，得到黄色残余物。用反相HPLC(C-18)纯化残余物，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗，得到目标化合物黄色残余物。LC-MS: C34H37ClN6O7Si的计算值：704.22，实测值：m/e: 705.32(M+H)+(Rt 1.20/2 min)。
步骤B：2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-3-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯
将TMS-重氮甲烷(2M，在己烷中，0.15 mL，0.300 mmol)加入到2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-3-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸(27.3 mg，0.039 mmol)的MeOH(0.5 mL)和DCM(0.5 mL)搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌。3.5小时之后，减压蒸发该反应混合物，得到目标化合物黄色残余物。该物质不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C35H39ClN6O7Si的计算值：718.23，实测值：m/e: 719.31(M+H)+(Rt 1.26/2 min)。
步骤C：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将甲基溴化镁(0.2 mL，0.600 mmol)加入到步骤B的2-[1-[6-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-3-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯的THF(1 mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应混合物。2.5小时之后，将该反应混合物在EtOAc(40 mL)和饱和NH4Cl水溶液(40 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色残余物。用反相HPLC(C-18)纯化残余物，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗，得到目标化合物黄色残余物。LC-MS: C36H43ClN6O6Si的计算值：718.27，实测值：m/e: 719.52(M+H)+(Rt 1.23/2 min)。
步骤D：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在搅拌下，将(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[5-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-1-基]-2-吡啶基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基-甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(10.1 mg，0.014 mmol)、甲酸(1.0 mL，26.1 mmol)和饱和KHSO4水溶液(0.05 mL)的混合物加热至40℃。16小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后是在冰浴中冷却至0℃。加入5N NaOH(5.8 mL，29.0 mmol)，将该反应混合物的pH值调节至pH14。将THF(2 mL)加入到该反应混合物中，将其从冰浴中移开，升温至室温。30分钟之后，加入2N HCl，将该反应混合物的pH值调节至pH7。在EtOAc(30 mL)和水(20 mL)之间分配该反应混合物。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到白色残余物。将该物质溶于DMSO/MeOH中，用反相HPLC(C-18)纯化，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗。将目标级分合并，减压蒸发，从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到标题化合物浅黄色固体。LC-MS: C30H29ClN6O5的计算值：588.19，实测值：m/e: 589.28(M+H)+(Rt 1.10/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 9.15(d, J=2.5 Hz, 1H), 8.46(dd, J=2.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 8.26(s, 1H), 8.19(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 5.58(qt, J=5.2 Hz, 1H), 4.98(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.27-4.31(m, 1H), 4.17(dd, J=5.4 Hz, 10.2 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.7 Hz, 10.2 Hz, 1H), 3.91(m, 1H), 3.60(t, J=8.6 Hz, 1H), 2.73(s, 2H), 1.25(s, 6H)。
实施例203
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在氮气氛围中，向中间体10(89.7 mg，0.136 mmol)、1,2,4-三唑(11.5 mg，0.167 mmol)、碘化铜(I)(5.4 mg，0.028 mmol)和磷酸钾(71.8 mg，0.338 mmol)的混合物中加入反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(10 μl，0.063 mmol)和DMF(0.27 mL)。在搅拌下，将得到的悬浮液加热至110℃。25小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后通过CeliteTM垫过滤，并用EtOAc(75 mL)冲洗。用水(3 x 20 mL)和盐水(1 x 20 mL)洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到浅黄色残余物。将残余物用制备薄层色谱纯化，使用500微米20 cm x 20 cm硅胶板，使用85% EtOAc/己烷展开，得到无色残余物。用反相HPLC(C-18)进一步纯化残余物，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗，得到目标化合物无色残余物。LC-MS: C31H34ClN7O5Si的计算值：647.21，实测值：m/e: 648.45(M+H)+(Rt 1.27/2 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-[6-(1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]苯基]-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(29.2 mg，0.045 mmol)、甲酸(1.0 mL，26.1 mmol)和饱和KHSO4水溶液(0.05 mL)的混合物加热至40℃。15小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后是在冰浴中冷却至0℃。加入5N NaOH(5.8 mL，29.0 mmol)，将该反应混合物的pH值调节至pH14。将THF(2 mL)加入到该反应混合物中，将其从冰浴中移开，升温至室温。30分钟之后，加入2N HCl，将该反应混合物的pH值调节至pH6。在EtOAc(40 mL)和水(30 mL)之间分配该反应混合物。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到白色残余物。用反相HPLC(C-18)纯化残余物，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-80%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用80%乙腈/水+0.05% TFA冲洗，而后从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到标题化合物类白色固体。LC-MS: C25H20ClN7O4的计算值：517.13，实测值：m/e: 518.30(M+H)+(Rt 1.10/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 9.42(s, 1H), 8.89(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.39(dd, J=2.4 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.25(s, 1H), 8.07(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.86(m, 4H), 5.59(qt, J=5.2 Hz, 1H), 4.99(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.48(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.28-4.32(m, 1H), 4.14-4.20(m, 2H), 3.92(dd, J=6.8 Hz, 8.2 Hz, 1H), 3.61(t, J=8.7 Hz, 1H)。
实施例206
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[6-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸
在氮气氛围中，向2-(1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(36.9 mg，0.263 mmol)、中间体10(147.3 mg，0.223 mmol)、磷酸钾(152.9 mg，0.720 mmol)和碘化铜(I)(8.8 mg，0.046 mmol)的混合物中加入反式-(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(15μl，0.095 mmol)和DMF(0.45 mL)。在搅拌下，将得到的悬浮液加热至110℃。24小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(100 mL)和2N HCl(30 mL)之间分配。通过CeliteTM垫过滤该双相混合物。将CeliteTM垫上部的固体溶于DMA中，并与双相滤液混合。过滤水层，收集得到的固体。将有机层用水(3 x 30 mL)和盐水(1 x 30 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸发，得到浅黄色残余物。将过滤水层所收集的固体和得自于有机层中的残余物溶于DMSO和MeOH中，用反相制备HPLC(C-18)纯化，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗。将目标级分合并，减压蒸发，得到标题化合物黄色残余物。LC-MS: C34H37ClN6O7Si的计算值：704.22，实测值：m/e: 705.13(M+H)+(Rt 1.24/2 min)。
步骤B：2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯
将TMS-重氮甲烷(2M，在己烷中，0.06 mL，0.120 mmol)加入到2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸(60.4 mg，0.086 mmol)的MeOH(1 mL)搅拌悬浮液中。将DCM(0.6 mL)加入到该反应混合物中，得到黄色溶液。将另外的TMS-重氮甲烷(2M，在己烷中，0.04 mL，0.080 mmol)加入到该反应混合物中。1小时之后，将该反应混合物减压蒸发，得到黄色残余物。将残余物用制备薄层色谱纯化，使用两个500微米20 cm x 20 cm硅胶板，使用75% EtO两个/己烷展开，得到标题化合物的无色残余物。LC-MS: C35H39ClN6O7Si的计算值：718.23，实测值：m/e: 719.03(M+H)+(Rt 1.29/2 min)。
步骤C：2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸
在搅拌下，将2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(28.5 mg，0.040 mmol)、甲酸(1.0 mL，26.1 mmol)和饱和KHSO4水溶液(0.05 mL)的混合物加热至40℃。16小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后在EtOAc(40 mL)和饱和NaHCO3水溶液(40 mL)之间分配。在分配期间，形成白色沉淀。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。将有机层合并，用盐水(1 x 20 mL)洗涤。将2N HCl(20 mL)加入到盐水层中，使白色沉淀溶解。将盐水/2N HCl层与合并的有机层一起重新分配。将水层合并，加入2N HCl，将pH值调节至～pH3。用EtOAc(3x20 mL)提取合并的水层。将合并的EtOAc提取物用盐水(1 x 20 mL)洗涤，而后与原来的有机层合并。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到混合物：2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸和2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯浅黄色残余物。该残余物不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C28H23ClN6O6的计算值：574.14，实测值：m/e: 574.90(M+H)+(Rt 1.11/2 min)。
步骤D：2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯
将TMS-重氮甲烷(2M，在己烷中，25μl，0.050 mmol)加入到2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸和2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(23.1 mg)的混合物(得自于步骤C)在MeOH(0.7 mL)和DCM(0.7 mL)中的浑浊搅拌溶液中。将额外的MeOH(0.5 mL)、DCM(0.7 mL)和TMS-重氮甲烷(20μl，0.040 mmol)加入到该反应混合物中，并将该反应混合物在室温下搅拌。50分钟之后，将额外的TMS-重氮甲烷(20μl，0.040 mmol)加入到该反应混合物中。35分钟之后，减压蒸发该反应混合物，得到标题化合物白色固体，其不用进一步纯化就在下一步中使用。LC-MS: C29H25ClN6O6的计算值：588.15，实测值：m/e: 588.95(M+H)+(Rt 1.15/2 min)。
步骤E：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[6-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将甲基溴化镁(0.13 mL，0.390 mmol)逐滴加入到2-[1-[5-[4-[2-[[(3R,3aR,6R,6aR)-3-羟基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基]-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]苯基]-2-吡啶基]吡唑-4-基]乙酸甲酯(得自于步骤D)的THF(1 mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌该反应混合物。1小时之后，将额外的甲基-溴化镁(0.05 mL，0.15 mmol)加入到该反应混合物中。一个小时之后，将该反应混合物在EtOAc(40 mL)和饱和NH4Cl水溶液(40 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。合并有机层，用盐水(1 x 20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到浅黄色残余物。用反相HPLC(C-18)纯化，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗，而后从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到标题化合物的白色固体。LC-MS: C30H29ClN6O5的计算值：588.19，实测值：m/e: 588.95(M+H)+(Rt 1.13/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 8.78(宽峰 s, 1H), 8.50(宽峰 s, 1H), 8.28(dd, J=2.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.02(宽峰 d, J=8.6 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.81-7.85(m, 4H), 7.69(宽峰 s, 1H), 5.58(qt, J=5.3 Hz, 1H), 4.99(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.48(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.28-4.32(m, 1H), 4.18(dd, J=5.6 Hz, 10.3 Hz, 1H), 4.14(dd, J=4.7 Hz, 10.2 Hz, 1H), 3.92(dd, J=6.9 Hz, 8.3 Hz, 1H), 3.61(t, J=8.6 Hz, 1H), 2.73(s, 2H), 1.25(s, 6H)。
实施例207
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在搅拌下，将中间体11(27.9 mg，0.059 mmol)、叠氮基三甲基锡(153.5 mg，0.746 mmol)和甲苯(1 mL)的混合物加热至110℃。16小时之后，将该反应混合物冷却至室温。用制备薄层色谱纯化该反应混合物，使用两个1000微米20 cm x 20 cm硅胶板，使用90:9:1 DCM/MeOH/乙酸展开，得到白色固体。将产物再次用制备薄层色谱纯化，使用500微米20 cm x 20 cm硅胶板，使用90:9:1 DCM/MeOH/乙酸展开两次，得到白色固体。将该物质进一步用反相HPLC(C-18)纯化，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗。将目标级分合并，减压蒸发，从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C25H20ClN7O4的计算值：517.13，实测值：m/e: 518.20(M+H)+(Rt 1.08/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 8.14(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.95(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87(s, 1H), 7.79-7.84(m, 4H), 5.56(qt, J=5.3 Hz, 1H), 4.97(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 4.17(dd, J=5.7 Hz, 10.1 Hz, 1H), 4.12(dd, J=4.8 Hz, 10.3 Hz, 1H), 3.90(dd, J=7.0 Hz, 8.3 Hz, 1H), 3.60(t, J=8.6 Hz, 1H)。
实施例208
(3R,3aR,6R,6aR)-6-[[6-氯-5-[4-[4-(2,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯基]苯基]-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基]-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在搅拌下，将中间体11(28.4 mg，0.060 mmol)、乙二胺(0.5 mL，7.46 mmol)和二硫化碳(6μl，0.100 mmol)的混合物加热至50℃。18小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后减压蒸发，得到黄色固体。用反相HPLC(C-18)纯化固体，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗，而后从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C27H24ClN5O4的计算值： 517.15，实测值：m/e: 518.14(M+H)+(Rt 0.98/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.96-8.01(m, 4H), 7.81-7.85(m, 5H), 5.55(qt, J=5.4 Hz, 1H), 4.97(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.47(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.26-4.30(m, 1H), 4.09-4.19(m, 6H), 3.90(t, J=7.0 Hz, 1H), 3.60(t, J=8.6 Hz, 1H)。
实施例213
2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-氟-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]-6-氯-5-(4-苯基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
步骤A：2-[[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-氟-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]-6-氯-5-(4-苯基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在冰浴中，将实施例159步骤A的中间体(85.8 mg，0.148 mmol)的DCM(1.5 mL)搅拌溶液(在20 mL塑料管瓶中)冷却至0℃。将DAST(0.12 mL，0.908 mmol)逐滴加入到该反应混合物中。10分钟之后，从冰浴中移开该反应混合物，并升温至室温。21.5小时之后，将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃，而后慢慢地加入饱和NaHCO3水溶液(30 mL)。将得到的双相悬浮液用EtOAc(3 x 30 mL)提取。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到琥珀色残余物。对残余物进行快速色谱分离，使用4 g二氧化硅RediSep Rf?柱，使用0-50% EtOAc/己烷梯度以及在50% EtOAc/己烷保持，得到目标化合物无色残余物。LC-MS: C30H33ClFN3O4Si的计算值： 581.19，实测值：m/e: 582.21(M+H)+(Rt 1.41/2 min)。
步骤B：2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-氟-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]-6-氯-5-(4-苯基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在搅拌下，将2-[[2-[[(3R,3aR,6S,6aS)-6-氟-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基]氧基]-6-氯-5-(4-苯基苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(23.2 mg，0.040 mmol)、甲酸(1.0 mL，26.1 mmol)和饱和KHSO4水溶液(0.05 mL)的混合物加热至40℃。4小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后减压浓缩。将浓缩的反应混合物在EtOAc(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(20 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 20 mL)提取水层。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到无色残余物。用反相HPLC(C-18)纯化残余物，使用30 x 150 mm SunfireTM柱，用20%-100%乙腈/水+0.05% TFA梯度洗脱，而后用100%乙腈+0.05% TFA冲洗，而后从乙醇和苯中冷冻干燥出来，得到标题化合物白色固体。LC-MS: C24H19ClFN3O3的计算值： 451.11，实测值：m/e: 452.14(M+H)+(Rt 1.23/2 min); 1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.86(s, 1H), 7.71-7.75(m, 4H), 7.69(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.46(t, J=7.7 Hz, 2H), 7.36(t, J=7.4 Hz, 1H), 5.59(qt, J=4.8 Hz, 1H), 5.13(dd, J=2.4 Hz, 50.4 Hz, 1H), 5.13(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.67(dd, J=5.0 Hz, 11.4 Hz, 1H), 4.11(t, J=11.5 Hz, 1H), 4.03-4.08(m, 2H), 3.97(ddd, J=2.5 Hz, 11.3 Hz, 41.1, 1H)。
中间体13
5-(4-溴苯基)-3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑
将羰基二咪唑(202 mg，1.244 mmol)加入到4-溴苯甲酸(208.4 mg，1.037 mmol)的无水二氯甲烷(2 mL)溶液中。然后加入2,2,2-三氟-N'-羟基-乙脒(173 mg，1.348 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。蒸发该混合物，并将得到的残余物溶于甲苯(2 mL)中，在100度油浴中加热18小时。蒸发该溶液，并将残余物用硅胶Biotage 25S纯化，用EtOAc/异己烷(0-5% EtOAc/己烷)洗脱，得到标题化合物浅黄色油。1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 8.08(d, 2H)和7.76(d, 2H)。
中间体14
3-(4-溴苯基)-5-环丙基-1,2,4-噁二唑
将三乙胺(0.204 mL，1.463 mmol)和环丙烷羰基氯(0.089 mL，0.976 mmol)加入到4-溴-N'-羟基-苄脒(104.9 mg，0.488 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的搅拌混合物中，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物蒸发，溶于甲苯中，再次蒸发。将得到的残余物溶于甲苯(3 mL)中，在110℃油浴中加热18小时。将得到的混合物蒸发，用制备TLC纯化，得到标题化合物。LC-MS: C11H9BrN2O的计算值：263.99，实测值：m/e: 265.18/267.18(M+H)+(Rt 1.25/2 min)。
中间体15
5-(4-溴苯基)-2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在氮气氛围中，将5-(4-溴苯基)-6-氯-2-(甲磺酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.00 g，3.87 mmol)和(3R,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(2.02 g，7.74 mmol)加到无水DMF(15 mL)中。然后加入碳酸铯(3.78 g，11.61 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将该混合物倒入水(200 mL)中，并用乙酸乙酯(2 x 150 mL)提取。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到深色油。将该油色谱分离，使用Biotage 100 g硅胶柱，用0-75%乙酸乙酯(在二氯甲烷/己烷的1:1混合物中)洗脱。将目标产物级分合并，减压浓缩，得到标题化合物类白色固体。LC-MS: C30H43BrClN3O5Si2的计算值：697.21，实测值：m/e: 698.17(M+H)+(Rt 3.19/4 min)。
中间体16
将双(戊酰)二硼(1.573 g，6.20 mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.337 g，0.413 mmol)和乙酸钾(1.014 g，10.33 mmol)加入到[(3R,3aR,6R,6aS)-3-[5-(4-溴苯基)-6-氯-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基]氧基-2,3,3a,5,6,6a-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-6-基]氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(中间体15，1.44 g，2.065 mmol)的DMF(15 mL)搅拌溶液中。将该混合物在80℃油浴中加热18小时，冷却至室温后，用EtOAc(100 mL)稀释，通过CeliteTM过滤，并将滤垫用乙酸乙酯(100 mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发。将得到的残余物用硅胶柱色谱(Biotage 40M)纯化，使用EtOAc/异己烷(0-30% EtOAc/己烷)洗脱，得到标题化合物的浅黄色固体。LC-MS: C36H55BClN3O7Si2的计算值：743.34，实测值：m/e: 744.52(M+H)+(Rt 1.53/2 min)。
中间体17
2-溴-5-(四唑-1-基)吡啶
将叠氮化钠(241.6 mg，3.72 mmol)和原甲酸三乙酯(1.0 mL，6.01 mmol)加入到5-氨基-2-溴吡啶(511.8 mg，2.96 mmol)的乙酸(3 mL，52.4 mmol)搅拌溶液中，并将该反应混合物加热至80℃。7小时之后，将该反应混合物冷却至室温，而后减压蒸发。将得到的红色/褐色固体在EtOAc(50 mL)和水(50 mL)之间分配。用EtOAc(2 x 50 mL)提取水层。将有机层合并，用1N HCl(2 x 50 mL)、饱和NaHCO3水溶液(1 x 50 mL)和盐水(1 x 50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到琥珀色固体。将固体快速色谱分离，使用40 g二氧化硅RediSep Rf?柱，使用0-2% MeOH/DCM梯度以及在2% MeOH/DCM保持，得到标题化合物浅黄色固体。LC-MS: C6H4BrN5的计算值：224.97，226.96，实测值：m/e: 226.22, 228.21(M+H)+(Rt 0.42/2 min)。
中间体18
1-甲基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]咪唑
将2-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-咪唑(71.1 g，300 mmol，1当量)在DMSO(660 mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(83.8 g，329.92 mmol，1.1当量)、dppfPdCl2(6.6 g，9.03 mmol，0.03当量)和KOAc(88.2 g，900 mmol，3当量)中的溶液在85℃在油浴中搅拌过夜。冷却该反应混合物，而后加入1200 mL水进行淬灭。将得到的溶液用2x500 mL二氯甲烷提取。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。将得到的残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:5-1:2)洗脱，得到标题化合物灰色粉末。LC-MS: C16H21BN2O2的计算值：284.17，实测值：m/e: 285(M+H)+; 1H NMR δ(ppm)(CDCl3): 7.89(2H, d, J=8.0 Hz), 7.65(2H, d, J=8.0 Hz), 7.14(1H, d, J=1.2 Hz), 6.97(1H, d, J=1.2Hz,), 3.76(3H, s), 1.36(12H, s)。
中间体19
可以按照中间体18所描述的方法，由2-(4-溴苯基)噻唑制备中间体19。
中间体20
使[6-(1H-咪唑-2-基)-3-吡啶基]硼酸与SEMCl反应，可以制备中间体20。
中间体21
使N,N'-二(二甲基氨基亚甲基)-肼与6-氯代吡啶-3-胺反应，可以制备中间体21。
中间体22
3-(4-溴苯基)-1-环丙基-吡唑
将3-(4-溴苯基)-1H-吡唑(302 g，1.35 mol)、环丙基硼酸(233 g，2.71 mol)、乙酸铜(II)(246 g，1.35 mol)、4-(二甲基氨基)吡啶(662 g，5.42 mol)、碳酸铯(1103 g，3.39 mol)和1,4-二噁烷(8 L)的溶液在90℃下搅拌36小时。将该反应混合物冷却至室温，而后通过CeliteTM过滤，用EtOAc(4 L)洗涤。将滤液用2N HCl酸化至pH5。用EtOAc(12 L)提取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。将得到的残余物在ISCO 1500g柱上纯化，用0-20% EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物。LC-MS: C12H11BrN2的计算值：262.01，264.01，实测值：m/e: 263.04, 265.06(M+H)+(Rt 1.19/2 min)。
实施例214
(3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-氯-5-(4-(哌啶-4-基乙炔基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤A：4-((4-(2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将5-(4-溴苯基)-2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(中间体15，63 mg，0.090 mmol)、4-乙炔基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(23 mg，0.108 mmol)、二(三苯基膦基)二氯化钯(II)(10 mg，0.014 mmol)和碘化铜(I)(1.4 mg，0.007 mmol)加到无水三乙胺(0.5 mL)中。将该混合物在干冰/丙酮浴中冷却的同时，使用高度真空且随后引入氮气(3x)。将该混合物从冰浴中取出，用特氟隆封盖密封，并加热到50℃，保持24小时。冷却至室温后，通过CeliteTM过滤该混合物，并用乙酸乙酯冲洗，直到滤液无色为止。然后减压浓缩滤液，提供橙色油，其不用进一步纯化就在下一步中直接使用。LC-MS: C42H61ClN4O7Si2的计算值：824.38，实测值：m/e: 825.45(M+H)+(Rt 3.34/4 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-氯-5-(4-(哌啶-4-基乙炔基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在氮气氛围中，将步骤A的未纯化的4-((4-(2-(((3R,3aR,6R,6aS)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)氧基)-6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.090理论mol)置于甲酸(1.0 mL)中。加入饱和硫酸氢钾水溶液(0.2 mL)，并将该混合物在50℃下搅拌4小时。将该混合物冷却至室温。然后，将该混合物用甲醇(5 mL)稀释，在冰浴中冷却至5℃，使用6N NaOH水溶液碱化至pH14。将该混合物在pH14下搅拌10分钟，然后逐滴加入浓HCl水溶液，直到pH值是pH7为止。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(40 mL)中，并用乙酸乙酯(2 x 70 mL)提取。将有机层合并，减压浓缩。将得到的黄色固体溶于DMSO中，使用Gilson反相制备HPLC进行色谱分离，用0-60%乙腈/水(0.1% TFA)洗脱10分钟。将目标产物级分合并，在-78℃冷冻，冷冻干燥至干，提供黄色固体。LC-MS: C25H25ClN4O4的计算值：480.16，实测值：m/e: 481.14(M+H)+(Rt 1.43/4 min)。1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.80(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.5 Hz), 7.49(2H, d, J=8.5 Hz), 5.53(1H, m), 4.95(1H, t, J=5.5 Hz), 4.46(1H, t, J=5.0 Hz), 4.27(1H, m), 4.15(1H, dd, J=9.5, 6.0 Hz), 4.09(1H, dd, J=10.0, 4.9 Hz), 3.88(1H, dd, J=8.0, 7.0 Hz), 3.58(1H, t, J=8.5 Hz), 3.42(2H, m), 3.18(2H, m), 3.09(1H, m), 2.17(2H, m), 1.96(2H, m)。
或者，可以按照下列方法制备(3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-氯-5-(4-(哌啶-4-基乙炔基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇：
步骤A：(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-溴苯基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在氮气氛围中，将(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-溴苯基)-6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(中间体7，527 mg，0.904 mmol)置于甲酸(2.5 mL)中。加入饱和硫酸氢钾水溶液(0.4 mL)，并将得到的混合物在50℃下搅拌9小时。冷却该混合物，慢慢地加入到饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)中。用乙酸乙酯(2 x 150 mL)提取该混合物，并减压浓缩。将得到的白色固体溶于甲醇(5 mL)中，用3N氢氧化钠水溶液(2 mL)碱化。将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后用1N盐酸水溶液(6 mL)中和。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)中，并用乙酸乙酯(2 x 50 mL)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将得到的白色固体色谱分离，使用Biotage 25 g硅胶柱，用0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱20分钟。将产物级分合并，并减压浓缩，高真空干燥，获得白色固体。LC-MS: C18H15BrClN3O4的计算值：452.69，实测值：m/e: 454.02(M+H)+(Rt 1.84/4 min)。
步骤B：(3R,3aR,6R,6aR)-6-((6-氯-5-(4-(哌啶-4-基乙炔基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
在氮气氛围中，将(3R,3aR,6R,6aR)-6-((5-(4-溴苯基)-6-氯-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(25 mg，0.055 mmol)、4-乙炔基哌啶(10.5 mg，0.072 mmol)、碘化铜(I)(2.1 mg，0.011 mmol)、氯代(三-叔丁基)-2[-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(5.7 mg，0.011 mmol，按照与J. AM. CHEM. SOC. 2010, 132, 14073-14075所描述方法类似的方法制备)和碳酸铯(54.0 mg，0.166 mmol)置于无水脱气的甲苯(138μl)和二甲基乙酰胺(138μl)中。将该混合物在50℃下搅拌2小时。将得到的残余物用二甲基甲酰胺(0.7 mL)稀释，然后通过滤盘(0.45微米)过滤。将该物质用反相HPLC纯化10分钟，使用0-100%乙腈/水。将目标产物级分减压浓缩，得到标题化合物类白色固体。LC-MS: C25H25ClN4O4的计算值：480.16，实测值：m/e: 481.14(M+H)+(Rt 1.43/4 min)。1H NMR δ(ppm)(CD3OD): 7.80(1H, s), 7.62(2H, d, J=8.5 Hz), 7.49(2H, d, J=8.5 Hz), 5.53(1H, m), 4.95(1H, t, J=5.5 Hz), 4.46(1H, t, J=5.0 Hz), 4.27(1H, m), 4.15(1H, dd, J=9.5, 6.0 Hz), 4.09(1H, dd, J=10.0, 4.9 Hz), 3.88(1H, dd, J=8.0, 7.0 Hz), 3.58(1H, t, J=8.5 Hz), 3.42(2H, m), 3.18(2H, m), 3.09(1H, m), 2.17(2H, m), 1.96(2H, m)。
生物实施例1
AMPKSAMSF(体外AMPK活化试验)
从杆状病毒表达系统中获得重组人类AMPK复合物1(包含α1β1γ1)。按照生产商的说明书，在草地贪夜蛾(spodoptera frugiperda)21细胞中，通过AMPK/pBacPak9克隆物与Baculogold杆状病毒DNA(Pharmingen)的共转染，形成重组病毒。病毒扩增的每个循环在包含10%血清的Grace培养基中进行5天。已经进行三个扩增循环的病毒用于所有的蛋白制备方法。为了表达AMPK复合物，将sf21细胞用包含血清的备料顺序稀释到SF900II培养基中，并在27℃、在90 rpm下保持在振荡烧瓶中，使sf21细胞适应不含血清的培养基(SF900 II，Invitrogen)。在sf21细胞中，在不含血清的条件下，利用三重感染，制备重组AMPK酶复合物(每个亚型的一种重组病毒)。在～5的多重性感染条件下，在对数生长期中感染细胞，1 x 106个细胞/ml。用病毒感染72小时之后，在10,000 x g下离心15分钟，采集细胞。将昆虫细胞颗粒(得自于2升培养物)再悬浮在50 ml溶解缓冲液(20 mM Tris-HCl，50 mM NaCl，50 mM NaF，30 mM Na PPi，0.25M蔗糖，10 mM ZnCl2，2 mM DTT，0.4 mg/ml毛地黄皂苷)中，在干冰乙醇浴中进行两个循环的冷冻-融化溶解过程。在10,000 x g下离心，除去不溶性物质，并使用聚乙二醇(PEG)将上清液分馏。使用蓝色琼脂糖凝胶步骤，在2.5和6% PEG之间沉淀的蛋白片段用于进一步纯化(Zhou等人J. Clin. Invest. 108, 1167-1174, 2001)。
在384孔板中，进行体外AMPK活化试验(30μl体积)。在微量滴定板中，通过将15μl 2X酶(在试验缓冲液(20 mM HEPES，pH7.3，5 mM MgCl2，3mM DTT，0.01% Brij 35和CamK激酶)中，使AMPK活化)加入到包含DMSO或化合物的孔中，由此组装酶反应。通过加入包含200μM ATP的15μl 2X底物混合物和3.0μM荧光标记的SAMS(5-FAM-HMRSAMSGLHLVKRR-COOH)(在试验缓冲剂中)，引发反应。在25℃培养45分钟之后，通过加入70μl终止缓冲液(100mM HEPES，pH7.3，40mM EDTA，0.015% Brij 35)，使反应终止。使用Caliper EZ Reader LabChip微流控读数器，评价磷酸化的5-FAM SAMS产物。通过计算底物和产物的峰高，测定产物转化率，并报道产物/(产物+底物)峰比例。10点滴定数据表示为%最大AMP活化。使用4参数拟合法，将结果绘图，将反映50%最大活化的拐点报道为EC50值。所选择化合物的%最大AMP活化提供于下表中。
在体外AMPK活化试验中，使用重组人类AMPK复合物1(包含α1β1γ1)，检测本发明的化合物(包括实施例1-229的化合物)，并发现它们具有大于人类AMPK复合物1(包含α1β1γ1)的50%最大AMP活化，并且EC50值低于10微摩尔。已经发现，在使用重组人类AMPK复合物1的体外AMPK活化试验中，优选的本发明化合物的EC50值低于0.1微摩尔。
生物实施例2
AMPK活化剂在db/+小鼠中将乙酰辅酶A羧化酶磷酸化：
为了评价AMPK活化剂在肝和骨骼肌中提高乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的磷酸化的潜力，在评价之前2或7小时给db/+小鼠服用AMPK活化剂，比较赋形剂和化合物处理的小鼠组织中的磷酸化的ACC(p-ACC)/总ACC水平。简要地说，使用气体麻醉法，通过鼻锥给予1-4%异氟烷，使小鼠麻醉。一旦麻醉，取出肝和骨骼肌(腓肠肌)的样品，在液氮中速冻，并均化。分析均浆的蛋白浓度，并使用Meso Scale Discovery's多阵列检验试剂盒，检验等数量蛋白的总的和磷酸化的ACC(p-ACC)水平。MSD试验板包括涂覆了链亲和素的电极表面。使蛋白样品与链亲和素结合。一级ACC或p-ACC特异性抗体与蛋白结合，然后，MSD SULFO-TAG标记的二抗与一抗结合。MSD板的电极表面对电刺激作出反应，并导致与ACC和p-ACC结合的SULFO-TAG标记发射光信号，这种光信号与存在的p-ACC或总的ACC的数量成比例。测定每个样品的p-ACC/总ACC水平的比例，相比于用赋形剂对照物处理的小鼠，用AMPK活化剂处理的小鼠的p-ACC/总ACC水平的比例显著地提高(显著提高被描述为当p<0.05时的差别)。
生物实施例3
AMPK活化剂在db/+小鼠中抑制脂肪酸合成(FAS)：
为了测定AMPK活化剂在肝中对脂肪酸合成(FAS)的影响，按照Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y和T. Hashimoto(Biochim Biophys Acta. 1974 Sep 19; 360(3):275-88)所描述的方法，测定预先口服给予化合物对结合进肝脏甘油三酯中的3H数量的影响。简要地说，在时间=-8小时，口服给予小鼠(db/+，Jackson Laboratory，Maine)AMPK活化剂。然后，在时间=-1小时，给小鼠注射（每100 g体重）0.5 ml 0.15M NaCl(包含0.2 mCi的3H水)。在时间0时，通过颈部脱位杀死小鼠，获得肝脏，进行FAS分析。为了分析肝脏的FAS，将肝脏样品在4M KOH/50%乙醇溶液中、在90℃下加热5小时。然后，用己烷提取肝脏的碱性水解物，并用10M H2SO4酸化至pH<2。然后，用额外的己烷从酸化的水解物中提取肝脏的脂肪酸，用热空气流干燥，然后再悬浮在闪烁液体中，并用β计数管计数。基于结合进肝脏甘油三酯中的3H的数量，计算每克肝脏合成的脂肪酸数量。在用AMPK活化剂处理的小鼠中，合成的3H放射性同位素示踪的脂肪酸数量显著地低于对照小鼠中合成的3H放射性同位素示踪的脂肪酸数量。
生物实施例4
用AMPK活化剂治疗的小鼠的体内研究(葡萄糖耐量试验)：
同时用有效剂量的AMPK活化的蛋白激酶活化剂处理DIO小鼠。
材料和方法：使用雄性C57BL/6NT小鼠(Taconic，开始给予药物时，16-18周大)。使小鼠不限量地得到水和高脂饮食D12492(Research Diet Inc.)。在1周的隔离和驯化期间，将它们关在动物室中，温度维持在23±2℃，相对湿度维持在55±15%，保持12小时照明-黑暗循环(7:00-19:00)。然后，在9 AM和5 PM，用口服填喂法每天两次给予动物赋形剂(5ml/kg的0.5%甲基纤维素/蒸馏水)。9天之后，观察到稳定的体重。次日（following day）(第－1天(day -1))，使小鼠禁食4小时，尾部取血，测定葡萄糖和胰岛素水平。基于血浆葡萄糖、胰岛素水平和体重，将动物分组(n=8)。在开始给予化合物之前，在第0天记录体重和料斗中的食品。一个组口服给予赋形剂，用填喂法给予第二个组本发明的AMPK活化的蛋白激酶活化剂，剂量为30 mg/kg(5 ml/kg)，每天两次，给予12天。每隔一天测定一次体重和食物摄入量。在第5天，早晨给药之后，使动物禁食4小时，测定血浆葡萄糖和胰岛素水平。在第12天，测定体重和食物摄入量，并使动物接受其最后一个早晨剂量。再次使小鼠禁食4小时，在预定的时点(t=0 min)收集血液，而后用口服葡萄糖(2 g/kg)进行刺激。葡萄糖刺激之后的20和90分钟，从尾部取血，从中测定血浆葡萄糖和胰岛素水平。对于每个处理组，从t=0至t=90 min的血浆葡萄糖和胰岛素波动特性用于积分曲线下的面积(AUC)。由AUC数据(对饲喂D7012的C57BL/6NT小鼠归一化)形成每个处理组的抑制值百分数。在口服葡萄糖耐量试验期间，口服给药0.1至100 mg/kg剂量之后，优选的本发明化合物显著地降低在第12天时的葡萄糖和/或胰岛素AUC。
生物实施例5
饮食导致的肥胖(DIO)小鼠的急性食物摄入研究：一般方法
在这些研究中，使用成年DIO小鼠。在适应动物饲养条件(控制湿度和温度，24小时当中，12小时保持照明)至少2天之后，从啮齿类动物笼中取出食物(D12492(Research Diet Inc.))。口服、腹膜内、皮下或静脉内给予本发明的AMPK活化剂或赋形剂，而后将已知数量的食物放回到笼中。在给药和提供食物之间的最佳间隔时间基于化合物的半衰期，这种半衰期基于化合物的脑浓度何时达到最高。测定在几个间隔时间所剩余的食物。在每个时间间隔内，以每克体重所进食的食物克数形式来计算食物摄入量，并将AMPK活化剂的食欲抑制效果与赋形剂的效果进行比较。AMPK活化剂处理的小鼠的食物摄入量显著地低于对照小鼠的食物摄入量。
生物实施例6
饮食导致的肥胖(DIO)小鼠的长期体重减轻研究：一般方法
在这些研究中，使用成年DIO小鼠。在大鼠或小鼠断乳时或断乳之后不久，由于排它性地接触比对照饮食的油脂和蔗糖比例高的饮食，大鼠或小鼠变得肥胖。导致肥胖所使用的饮食是Research Diets D12451食物(45%油脂)。使啮齿动物摄取食物，直到它们显著地更重并且具有更高比例的体脂肪为止(与对照饮食大鼠相比较)，通常需要9周时间。使啮齿动物接受本发明的AMPK活化剂的针剂(每天1至4只)或连续输液，或口服、腹膜内、皮下或静脉内接受赋形剂。每天一次或更频繁地测定食物摄入和体重。在每个时间间隔内，以每克体重所进食的食物克数形式来计算食物摄入量，并将本发明的AMPK活化剂的食欲抑制和体重减轻效果与赋形剂的效果进行比较。AMPK活化剂处理的小鼠的体重减轻显著地大于对照小鼠的体重减轻。
尽管参考本发明的某些具体实施方案来描述和说明了本发明，但本领域技术人员可以理解，可以在不背离本发明的精神和范围的条件下，进行各种改变、修饰和代替。例如，对于上述本发明化合物所针对的任何适应症，由于所治疗患者或哺乳动物的响应性的变化，不同于上文列出的具体剂量的有效剂量是适用的。同样，所观察的具体药理学响应可以按照和根据所选择的具体活性化合物、或是否存在药学载体以及制剂类型和所使用的给药模式加以改变，并且按照本发明的目标和实践，预料到这种结果的预期改变或差别。因此，意思是，本发明由下面的权利要求的范围来定义，并且用尽可能合理的宽范围解释这些权利要求。