5氟1甲基3二氟甲基1H吡唑4甲醛的制备方法.pdf

本发明涉及一种新的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，其为杀菌剂生产中的一种有用的中间体。

权利要求书
1.  式(I)的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，

其特征在于在作为溶剂的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵的相转移催化剂的存在下，使式(II)的5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛

与式(III)的氟化钾反应
K+F-(III)。

2.  权利要求1的方法，其中所述相转移催化剂为四丁基硫酸氢铵。

3.  权利要求1或2的方法，其中反应温度为130℃至160℃。

4.  权利要求1至3中任一项的方法，其中反应时间为2至4小时。

5.  权利要求1至4中任一项的方法，其中对每摩尔式(II)的5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛使用1至1.5mol的氟化钾。

6.  权利要求1至5中任一项的方法，其中对每摩尔式(II)的5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛使用1至5mol％的催化剂。

说明书5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法
本发明涉及一种新的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)的制备方法，其为杀菌剂生产中的一种有用的中间体。

已知用于将氯换为氟的方法(卤素交换法(halex process))特别适用于5-氯-1,3-二烷基-1H-吡唑-4-酰氯(参见例如WO 2007/031212和EP-A 0776889)。从文献WO 2011/061205中还已知，可通过在第一步中使5-氯-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛与作为氟化试剂的金属氟化物(如KF)反应得到5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛，随后再与氯化剂反应得到酰氯衍生物而制备5-氟-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-酰氯。
已发现，在从5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛制备5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的过程中发生的氟化反应可通过在作为溶剂的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中使用相转移催化剂而得到显著且出人意料地加速和提高，所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。在此条件下，可同时减少反应时间和用于氟化反应的氟化钾的量，获得更便宜且更可持续的方法。
本发明涉及一种式(I)的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的制备方法，

其特征在于在作为溶剂的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵——优选四丁基硫酸氢铵——的相转移催化剂的存在下，使式(II)的5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛

与式(III)的氟化钾反应
K+F-(III)。
本发明的方法可通过下式的方案来说明：

其中，在作为溶剂的二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中，在选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵——优选四丁基硫酸氢铵——的相转移催化剂的存在下，采用氟化钾进行氟化反应。
5-氯-1-烷基-3-氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛是已知的或可由已知方法得到(参见J.Het.Chem.1990,27,243,WO 2006/018725)。
式(II)的5-氯-1-烷基-3-二氟烷基-1H-吡唑-4-甲醛可根据WO 2011/061205制备。
氟化钾是已知的合成化学品。
在本发明方法中的反应温度为130℃至160℃，优选145℃至155℃。
反应时间为2至4小时，优选3小时。
本发明的方法通过对每摩尔式(II)的5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛通常使用1至1.5mol，优选1.1至1.5mol的氟化钾而进行。
本发明的方法通过对每摩尔式(II)的5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛通常使用1至5mol％的相转移催化剂而进行。
所述方法优选在不是玻璃设备的设备中进行，因为在此反应条件下KF可与玻璃设备反应产生副产物(H2O)。优选特氟龙(Teflon)设备或不锈钢设备。
所述方法可在常压或在压力下(在密闭容器中)进行。
氟化钾通常作为喷雾干燥品使用。
制备实施例
实施例1：在二甲基乙酰胺中在催化剂Bu4N+HSO4-的存在下制备5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)

首先将19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II)加入120ml二甲基乙酰胺中。随后加入6,84g(120mmol)喷雾干燥的氟化钾和1g(3mol％)Bu4N+HSO4-，加热至150℃并随后在此温度下搅拌3小时。反应混合物的GC(气相色谱)显示100％的转化。随后将该混合物用甲苯稀释，过滤并在1mbar的真空和70℃下除去溶剂得到18,5g 5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛，其纯度为90w.w.％。
1H NMR(CD3CN):δ＝9.8(1H,s),6.88(1H,t),3.7(3H,s)ppm。
19F NMR(CD3CN):δ＝-114.75(2F,t),-124.06(1F,s)ppm。
实施例2：类似于实施例1进行此反应，但无催化剂Bu4N+HSO4-。在这些条件下，反应混合物的GC显示在3小时后55％的转化，在6小时后65％的转化，在9小时后75％的转化以及在15h后78％的转化。
实施例3：在二甲基甲酰胺中在催化剂Bu4N+HSO4-的存在下制备5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)。
首先将19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)加入120ml二甲基甲酰胺中。随后加入6,84g(120mmol)喷雾干燥的氟化钾和1g(3mol％)Bu4N+HSO4-，加热至150℃并随后在此温 度下搅拌3小时。反应混合物的GC显示100％的转化。随后将该混合物用甲苯稀释，过滤并在0.5mbar的真空和70℃下除去溶剂得到18,3g的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛，其纯度为92w.w.％。
实施例4：类似于实施例3进行此反应，但无催化剂Bu4N+HSO4-。在这些条件下，反应混合物的GC显示在3小时后52％的转化，在6小时后73％的转化，在9小时后83％的转化以及在15h后93％的转化。
实施例5：在二甲基甲酰胺中在催化剂Bu4N+HSO4-的存在下制备5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)。
首先将19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)加入120ml二甲基甲酰胺中。随后加入6,27g(110mmol)喷雾干燥的氟化钾和1g(3mol％)Bu4N+HSO4-，加热至150℃并随后在此温度下搅拌3小时。反应混合物的GC显示99％的转化。随后将该混合物用甲苯稀释，过滤并在1mbar的真空和70℃下除去溶剂得到18,1g的5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛，其纯度为89w.w.％。
实施例6：类似于实施例5进行此反应，但无催化剂Bu4N+HSO4-。在这些条件下，反应混合物的GC显示在3小时后35％的转化，在6小时后50％的转化以及在15h后65％的转化。
实施例7：在二甲基甲酰胺中在催化剂Bu4N+Br-的存在下制备5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)。
首先将19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)加入120ml二甲基甲酰胺中。随后加入6,27g(110mmol)喷雾干燥的氟化钾和0,96g(3mol％)Bu4N+Br-，加热至150℃并随后在此温度下搅拌3小时。反应混合物的GC显示98％的转化。随后将该混合物用甲苯稀释，过滤并在0.5mbar的真空和70℃下除去溶剂得到17,8g 5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛，其纯度为89w.w.％。
实施例8：在二甲基乙酰胺中制备5-氟-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(I)
首先将19.4g(100mmol)5-氯-1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛(II-1)加入120ml二甲基乙酰胺中。随后加入8,55g(150mmol)喷雾干燥的氟化钾，加热至150℃并随后在此温度下搅拌3小时。GC显示仅55％的转化。