一种以硫脲为硫源合成多取代2芳基苯并噻唑的方法.pdf

本发明公开了以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法。所述方法利用硫脲和氯苄反应原位生成S-苄基异硫脲盐与邻氟硝基苯发生芳香亲核取代反应，再经一步还原“一锅法”得到中间产物邻氨基苯基苄硫醚；最后，邻氨基苯基苄硫醚通过铁催化的交叉脱氢偶联反应得到目标产物。相比于传统的合成方法，本发明具有显著的优点：(1)反应步骤短，通过三步简单的反就可以用简单的化学原料合成目标产物；(2)反应条件温和，原子经济性高，反应试剂相对安全廉价；(3)反应产率高，底物耐受性好，避免了危险、高毒试剂的使用，具有放大生产的可能性。

权利要求书
1.  一种以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，将邻氨基苯基苄硫醚、铁催化剂和二叔丁基过氧化物置于容器中，最后加入甲苯搅拌反应；反应结束后，降温后旋蒸除去溶剂，经柱层析硅胶得到多取代2-芳基苯并噻唑。

2.  如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，所述的邻氨基苯基苄硫醚为2-苄基巯基苯胺、2-苄基巯基-5-氟苯胺、2-苄基巯基-5-甲基苯胺、2-苄基巯基-6-氯苯胺、2-对甲基苄基巯基苯胺、2-对氟苄基巯基苯胺和2-(3,4-二甲氧苄基)巯基-5-氟苯胺中的任意一种。

3.  如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，所述的铁催化剂为溴化亚铁或氯化亚铁。

4.  如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，所述的铁催化剂与邻氨基苯基苄硫醚的摩尔比为0.1:1。

5.  如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，所述的二叔丁基过氧化物的量为邻氨基苯基苄硫醚的3倍当量。

6.  如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，所述的反应温度为110±10℃。

7.  如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，所述的搅拌时间为16h以上。

8.  如权利要求1所述的以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，其特征在于，所述的邻氨基苯基苄硫醚是以硫脲、邻氟硝基苯和苄氯为原料，依次通过芳香亲核取代反应和还原反应，在水相中“一锅法”合成。

说明书一种以硫脲为硫源合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及到一种多取代2-芳基苯并噻唑的合成方法。
背景技术
多取代2-芳基苯并噻唑在合成、医药和材料化学领域都有广泛的应用价值，许多包含2-芳基苯并噻唑结构的分子都具有十分重要的生物活性，如抗肿瘤药物、脂肪酸酰胺水解酶抑制剂和选择性激素受体调节剂等。常见的合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法主要有三种：(1)通过2-氨基苯硫酚(或双(2-氨基苯基)二硫)与苯甲醛缩合制备(J.Med.Chem.2005,49,179；Tetrahedron Lett.2014,55,6543.)。(2)以苯并噻唑为原料直接通过过渡金属催化的C-H活化反应合成目标产物(Tetrahedron Lett.2015,56,693；Synlett 2012,23,2714.)。(3)邻卤苯基芳基硫代酰胺在过渡金属催化下分子内环合得到目标产物(Tetrahedron Lett.2010,51,5009；J.Org.Chem.2006,71,1802.)。
但这三种方法都存在各自的问题。第一种方法中的原料(2-氨基苯硫酚和双(2-氨基苯基)二硫)价格较为昂贵，需要使用一些危险、高毒的试剂(如溴素和硫氰酸盐等)通过多步反应合成，且反应选择性较差产率一般。后两种方法的反应条件比较苛刻，一般需要加入一些毒性较大的贵金属催化剂，同时许多取代苯并噻唑和邻卤苯基芳基硫代酰胺等原料需要预先制备成本较高，反应底物范围有限。
发明内容
本发明目的在于提供一种原料易得、实验方法简单、实验条件易于实现、所得产物收率高的合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法。
本发明的构思是：通过优化条件以硫脲、邻氟硝基苯和苄氯为原料实现水相中两步“一锅法”合成邻氨基苯基苄硫醚。最后，邻氨基苯基苄硫醚通过铁催化的交叉脱氢偶联反应实现分子内环合得到目标产物(多取代2-芳基苯并噻唑)，其合成路线如下：

实现本发明目的的技术解决方案为：一种铁催化氧化合成多取代2-芳基苯并噻唑的方法，包括以下步骤：
步骤1：将邻氨基苯基苄硫醚、铁催化剂和二叔丁基过氧化物加入容器中，最后加入甲苯搅拌反应；
步骤2：反应结束后，降温后旋蒸除去溶剂，经柱层析硅胶得到多取代2-芳基苯并噻唑。
步骤1中，所述的邻氨基苯基苄硫醚为2-苄基巯基苯胺、2-苄基巯基-5-氟苯胺、2-苄基巯基-5-甲基苯胺、2-苄基巯基-6-氯苯胺、2-对甲基苄基巯基苯胺、2-对氟苄基巯基苯胺和2-(3,4-二甲氧苄基)巯基-5-氟苯胺中的任意一种；所述的铁催化剂为溴化亚铁或氯化亚铁；所述的铁催化剂与邻氨基苯基苄硫醚的摩尔比为0.1:1；所述的二叔丁基过氧化物的量为邻氨基苯基苄硫醚的3倍当量；所述的反应温度为110±10℃；所述的搅拌时间为16h以上。
步骤1中，所述的邻氨基苯基苄硫醚是以硫脲、邻氟硝基苯和苄氯为原料，依次通过芳香亲核取代反应和还原反应，在水相中“一锅法”合成。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
(1)反应步骤短，通过三步简单的反应就可以用简单的化学原料合成目标产物。
(2)反应条件温和，原子经济性高，反应试剂相对安全廉价，底物耐受性好。
(3)避免了危险、高毒试剂的使用，具有放大生产的可能性。
具体实施方式
实施例1：邻氨基苯基苄硫醚4的制备
邻氨基苯基苄硫醚的反应过程如下：

将1mmol邻氟硝基苯1，1.5mmol硫脲，1.2mmol苄氯2，2mmol碱和5mL 2wt.％TX100/H2O依次加入25mL单口烧瓶中，50℃下反应8h。反应结束后，冷却到室温，无需后处理直接加入3mmol锌粉和4mmol的乙酸，室温搅拌8h。反应结束后，抽滤除去固体粉末，加入乙酸乙酯萃取三次，收集有机相干燥并除去有机相得到粗产物，最 后经柱层析硅胶得到纯的邻氨基苯基苄硫醚4a-4g，产率如下所示。

实施例2：多取代2-芳基苯并噻唑5的制备

将1mmol邻氨基苯基苄硫醚4，10mol％铁催化剂，3mmol二叔丁基过氧化物和5mL甲苯依次加入25mL单口烧瓶中，110℃下反应16h。反应结束后，冷却到室温，旋蒸除去溶剂，最后经柱层析硅胶得到目标产物5a-5g，产率如下所示。其中GW610(5g)是一种抗肿瘤药物。