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用作抗菌剂的螺缩合巴比妥酸衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的取代的杂环类、它们的药物组合物以及使用方法。此外，本发明涉及用于治疗细菌感染的治疗方法。
背景技术
对于抗生素耐药性的持续发展可能导致目前所用的抗菌剂抗菌株无效这一问题，国际微生物和传染病学界一直在严重关注。这些情况的结果可能会有相当大的发病率和死亡率。一般说来，细菌性病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。同时对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有有效活性的抗菌化合物通常被认为具有广谱活性。
革兰氏阳性病原体特别重要，因为耐药性菌株的发展一旦在医院环境中形成就很难处理并根除。此类菌株的实例是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎链球菌和多耐药性屎肠球菌。耐药性正以稳定的速度增加，使得许多药物治疗革兰氏阳性病原体时效果越来越差。此外，某些革兰氏阴性菌株，例如流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)，正对诸如用于治疗上呼吸道感染的β-内酰胺、喹诺酮类和大环内酯类显示出日益增加的耐药性。此外，医院性革兰氏阴性病原体例如绿脓假单胞菌由于耐药性的发展而难以治疗。因此，为了克服普遍存在的耐多种药物的生物的威胁，目前需要开发出新的抗生素。
脱氧核糖核酸(DNA)促旋酶是控制DNA在细胞中的拓扑状态的II型拓扑异构酶族的一种(Champoux，J.J.；2001.Ann.Rev.Biochem.70：369-413)。II型拓扑异构酶通过在DNA中引入暂时的双链断裂、催化经过断裂的链通道并再封装DNA，利用来自腺苷三磷酸(ATP)水解的自由能来改变DNA的拓扑结构。DNA促旋酶是细菌中必不可少的和保守的酶，并对于拓扑异构酶将负超螺旋引入DNA的能力来说是独一无二的。该酶包含由gyrA和gyrB编码的两个两个亚单位，形成A₂B₂四聚复合物。促旋酶的亚单位A(GyrA)与DNA的断裂和再封装有关，并包含在链通道期间与DNA形成暂时共价键的保守的酪氨酸残基。亚单位B(GyrB)催化ATP的水解，并与亚单位A相互作用，从而将来自水解的自由能转录到实现链通道和DNA再封装的酶的构型变化中。
细菌中另一个保守的和必要的II型拓扑异构酶称为拓扑异构酶IV，它主要负责分离在复制中产生的连接的闭环形细菌染色体。该酶与DNA促旋酶密切相关，并且具有与由GyrA和GyrB同源的亚单位形成的类似的四聚结构。在不同的菌种中，促旋酶和拓扑异构酶IV之间的总体序列一致性很高。因此，和现有的喹诺酮抗菌剂一样，以II型拓扑异构酶细菌为标靶的化合物具备抑制细胞中的两个标靶——DNA促旋酶和拓扑异构酶IV——的潜力(Maxwell，A.1997，Trends Microbiol.5：102-109)。
靶向DNA促旋酶的抗菌剂是本领域中非常确定的，包括的实例例如喹诺酮类和香豆素类。喹诺酮类(例如环丙沙星)是广谱抗菌剂，其抑制酶的DNA断裂和愈合活性，并俘获与DNA形成共价复合物的GyrA亚单位(Drlica，K.，andX.Zhao，1997，Microbiol.Molec.Biol.Rev.61：377-392)。该类抗菌剂的成员还抑制拓扑异构酶IV，并因此，这些化合物的主要标靶根据其种类的不同而不同。尽管喹诺酮是成功的抗菌剂，但在包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等多种生物体中，主要由于标靶(DNA促旋酶和拓扑异构酶IV)的突变所产生耐药性正日益成为一个严重的问题(Hooper，D.C.，2002，The Lancet Infectious Diseases 2：530-538)。此外，喹诺酮类作为化学类物质具有毒副作用，这包括防止其用于儿童时的关节病(Lipsky，B.A.and Baker，C.A.，1999，Clin.Infect.Dis.28：352-364)。此外，正如通过QT_c间隔的延长所估计的那样，已经证明喹诺酮类的毒性与潜在的心脏毒性相关。
有几种在结合GyrB亚单位时与ATP竞争的已知的DNA促旋酶的天然产物抑制剂(Maxwell，A.and Lawson，D.M.2003，Curr.Topics inMed.Chem.3：283-303)。香豆素类是分离自链霉菌属的天然产物，其实例有新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素A1。虽然这些化合物是DNA促旋酶有效的抑制剂，但由于它们在真核生物中的毒性和在革兰氏阴性细菌中渗透性差，其治疗效用是有限的(Maxwell，A.1997，TrendsMicrobiol.5：102-109)。另一个靶向GyrB亚单位的天然产物类化合物是环噻啶类(cyclothialidines)，其分离自Streptomyces filipensis(Watanabe，J.et al 1994，J.Antibiot.47：32-36)。尽管环噻啶对DNA促旋酶具有有效活，但它是弱的抗菌剂，其仅对一些真菌菌株显示活性(Nakada，N，1993，Antimicrob.Agents Chemother.37：2656-2661)。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物：

及其药学可接受的盐，其中：
环A是5-至7-元非-芳香族杂环状环，其中
1)所述5-至7-元非-芳香族杂环状环除了所述氮外任选含有选自以下的成员：-O-、-NH-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-；
2)所述5-至7-元非-芳香族杂环状环任选在碳上被一个或多个R⁷取代；
3)在一个碳原子上的两个R⁷取代基可任选一起形成基团＝O或者基团＝N(OR^7a)；和
4)对于任一-NH-部分，所述5-至7-元杂环状环任选被R^7*取代；
环B是5-或6-元芳香族杂环状环；
n是0至3；
R¹选自H、C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^1b、-C(O)₂R^1c、-C(O)-N(R^1a)₂、-S(O)-R^1b、-S(O)₂-R^1b、-S(O)₂-N(R^1a)₂、-C(R^1a)＝N-R^1a和-C(R^1a)＝N-OR^1a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R^1a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R^1b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R^1c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R²选自H、C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^2b、-C(O)₂R^2c、-C(O)-N(R^2a)₂、-S(O)-R^2b、-S(O)₂-R^2b、-S(O)₂-N(R^2a)₂、-C(R^2a)＝N-R^2a和-C(R^2a)＝N-OR^2a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R^2a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R^2b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R^2c在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R³在每次出现时独立地选自-X-R⁵、-W-R⁶、-C(O)-N(R^3a)-S(O)₂-R^3b、-C(R^3a)＝N-R^3y  、-C(R^3a)＝N-NR^3a-C(O)-R^3b、-C(N(R^3a)₂)＝N-R^3y、-C(N(R^3a)₂)＝N-OR^3y、-C(N(R^3a)₂)＝N-C(O)-R^3b、-C(N(R^3a)₂)＝N-S(O)₂-R^3b、-C(N(R^3a)₂)＝N-CN、-N＝C(R^3y)₂、-N(R^3a)-S(O)₂-N(R^3y)₂、-N(R^3a)-N(R^3y)₂、-N(R^3a)-C(O)-N(R^3y)₂、-N(R^3a)-C(O)-N(R^3a)-S(O)₂-R^3b、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N(R^3y)、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-OR^3y、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-C(O)-R^3b、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-S(O)₂R^3b、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-CN、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-R^3y、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-OR^3y、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-C(O)-R^3b、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-S(O)₂-R^3b、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-CN、-O-C(O)-R^3b和-Si(R^3b)₃；
R^3a和R^3y在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R³⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^30*取代；
R^3b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R³⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^30*取代；
R⁴在每次出现时独立地选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^4d、-SR^4d、-N(R^4d)₂、-N(R^4a)-C(O)-R^4e、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^4e、-C(O)₂R^4d、-C(O)-N(R^4d)₂、-O-C(O)-N(R^4d)₂、-N(R^4a)-C(O)₂R^4d、-S(O)-R^4e、-S(O)₂-R^4e、-S(O)₂-N(R^4d)₂、-N(R^4a)-S(O)₂-R^4e和-C(R^4a)＝N-OR^4d，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R^40x取代，并且其中所述碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R₄₀取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R^4a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R^4d在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和芳香族杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和芳香族杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述芳香族杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R^4e在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和芳香族杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和芳香族杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述芳香族杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁵选自杂环基和-Si(R^5b)₃，其中所述杂环基任选在碳上被一个或多个R⁵⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^50*取代；
R^5b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^50*取代；
R⁶是非-芳香族杂环基，其中所述非-芳香族杂环基任选在碳上被一个或多个R⁶⁰取代，并且其中所述非-芳香族杂环基的任一-NH-部分任选并且独立地被R^60*取代；
R⁷选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^7a、-SR^7a、-N(R^7a)₂、-N(R^7a)-C(O)-R^7b、-N(R^7a)-N(R^7a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)R^7b、-C(O)₂R^7a、-C(O)-N(R^7a)₂、-O-C(O)-N(R^7a)₂、-N(R^7a)-C(O)₂R^7a、-N(R^7a)-C(O)-N(R^7a)₂、-O-C(O)-R^7b、-S(O)-R^7b、-S(O)₂-R^7b、-S(O)₂-N(R^7a)₂、-N(R^7a)-S(O)₂-R^7b、-C(R^7a)＝N-R^7a和-C(R^7a)＝N-OR^7a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^7b、-C(O)₂R^7c、-C(O)-N(R^7a)₂、-S(O)-R^7b、-S(O)₂-R^7b、-S(O)₂-N(R^7a)₂、-C(R^7a)＝N-R^7a和-C(R^7a)＝N-OR^7a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R¹⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^10a、-SR^10a、-N(R^10a)₂、-N(R^10a)-C(O)-R^10b、-N(R^10a)-N(R^10a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^10b、-C(O)₂R^10a、-C(O)-N(R^10a)₂、-O-C(O)-N(R^10a)₂、-N(R^10a)-C(O)₂R^10a、-N(R^10a)-C(O)-N(R^10a)₂、-O-C(O)-R^10b、-S(O)-R^10b、-S(O)₂-R^10b、-S(O)₂-N(R^10a)₂、-N(R^10a)-S(O)₂-R^10b、-C(R^10a)＝N-R^10a和-C(R^10a)＝N-OR^10a、其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^a取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^a*取代；
R^10*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^10b、-C(O)₂R^10c、-C(O)-N(R^10a)₂、-S(O)R^10b、-S(O)₂R^10b、-S(O)₂-N(R^10a)₂、-C(R^10a)＝N-R^10a和-C(R^10a)＝N-OR^10a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^a取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^a*取代；
R^10a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^a取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^a*取代；
R^10b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^a取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^a*取代；
R^10c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^a取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^a*取代；
R²⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^20a、-SR^20a、-N(R^20a)₂、-N(R^20a)-C(O)-R^20b、-N(R^20a)-N(R^20a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^20b、-C(O)₂R^20a、-C(O)-N(R^20a)₂、-O-C(O)-N(R^20a)₂、-N(R^20a)-C(O)₂R^20a、-N(R^20a)-C(O)-N(R^20a)₂、-O-C(O)-R^20b、-S(O)-R^20b、-S(O)₂-R^20b、-S(O)₂-N(R^20a)₂、-N(R^20a)-S(O)₂-R^20b、-C(R^20a)＝N-R^20a和-C(R^20a)＝N-OR^20a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^b取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^b*取代；
R^20*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^20b、-C(O)₂R^20c、-C(O)-N(R^20a)₂、-S(O)-R^20b、-S(O)₂-R^20b、-S(O)₂-N(R^20a)₂、-C(R^20a)＝N-R^20a和-C(R^20a)＝N-OR^20a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^b取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^b*取代；
R^20a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^b取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^b*取代；
R^20b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^b取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^b*取代；
R^20c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^b取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^b*取代；
R³⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^30a、-SR^30a、-N(R^30a)₂、-N(R^30a)-C(O)-R^30b、-N(R^30a)-N(R^30a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^30b、-C(O)₂R^30a、-C(O)-N(R^30a)₂、-O-C(O)-N(R^30a)₂、-N(R^30a)-C(O)₂R^30a、-N(R^30a)-C(O)-N(R^30a)₂、-O-C(O)-R^30b、-S(O)-R^30b、-S(O)₂-R^30b、-S(O)2-N(R^30a)₂、-N(R^30a)-S(O)₂-R^30b、-Si(R^30b)₃、-C(R^30a)＝N-R^30a和-C(R^30a)＝N-OR^30a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^c取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^c*取代；
R^30*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^30b、-C(O)₂R^30c、-C(O)-N(R^30a)₂、-S(O)-R^30b、-S(O)₂-R^30b、-S(O)₂-N(R^30a)₂、-C(R^30a)＝N-R^30a和-C(R^30a)＝N-OR^30a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R_c取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^c*取代；
R^30a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^c取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^c*取代；
R^30b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^c取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^c*取代；
R^30c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^c取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^c*取代；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)-R^40b、-N(R^40a)-N(R^40a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)₂R^40a、-N(R^40a)-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-R^40b、-S(O)-R^40b、-S(O)₂-R^40b、-S(O)₂-N(R^40a)₂、-N(R^40a))-S(O)₂-R^40b、-C(R^40a)＝N-R^40a和-C(R^40a)＝N-OR^40a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^d取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^d*取代；
R^40*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^40b、-C(O)₂R^40c、-C(O)-N(R^40a)₂、-S(O)-R^40b、-S(O)₂-R^40b、-S(O)₂-N(R^40a)₂、-C(R^40a)＝N-R^40a和-C(R^40a)＝N-OR^40a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^d取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^d*取代；
R^40a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^d取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^d*取代；
R^40b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^d取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^d*取代；
R^40c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^d取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^d*取代；
R^40x在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)-R^40b、-N(R^40a)-N(R^40a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)₂R^40a、-N(R^40a)-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-R^40b、-S(O)-R^40b、-S(O)₂-R^40b、-S(O)₂-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-S(O)₂-R^40b、-C(R^40a)＝N-R^40a和-C(R^40a)＝N-OR^40a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和碳环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^d取代；
R⁵⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^50a、-SR^50a、-N(R^50a)₂、-N(R^50a)-C(O)-R^50b、-N(R^50a)-N(R^50a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^50b、-C(O)₂R^50a、-C(O)-N(R^50a)₂、-O-C(O)-N(R^50a)₂、-N(R^50a)-C(O)₂R^50a、-N(R^50a)-C(O)-N(R^50a)₂、-O-C(O)-R^50b、-S(O)-R^50b、-S(O)₂-R^50b、-S(O)₂-N(R^50a)₂、-N(R^50a)-S(O)₂-R^50b、-Si(R^50b)₃、-C(R^50a)＝N(R^50a)和-C(R^50a)＝N(OR^50a)，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^e取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^e*取代；
R^50*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^50b、-C(O)₂R^50c、-C(O)-N(R^50a)₂、-S(O)-R^50b、-S(O)₂-R^50b、-S(O)₂-N(R^50a)₂、-C(R^50a)＝N-R^50a和-C(R^50a)＝N-OR^50a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^e取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^e*取代；
R^50a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^e取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^e*取代；
R^50b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^e取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^e*取代；
R^50c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^e取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^e*取代；
R⁶⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^60a、-SR^60a、-N(R^60a)₂、-N(R^60a)-C(O)-R^60b、-N(R^60a)-N(R^60a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^60b、-C(O)₂R^60a、-C(O)-N(R^60a)₂、-O-C(O)-N(R^60a)₂、-N(R^60a)-C(O)₂R^60a、-N(R^60a)-C(O)-N(R^60a)₂、-O-C(O)-R^60b、-S(O)-R^60b、-S(O)₂-R^60b、-S(O)₂-N(R^60a)₂、-N(R^60a)-S(O)₂-R^60b、-C(R^60a)＝N-R^60a和-C(R^60a)＝N-OR^60a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^f取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^f*取代；
R^60*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^60b、-C(O)₂R^60c、-C(O)-N(R^60a)₂、-S(O)-R^60b、-S(O)₂-R^60b、-S(O)₂-N(R^60a)₂、-C(R^60a)＝N-R^60a和-C(R^60a)＝N-OR^60a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^f取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^f*取代；
R^60a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^g取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^f*取代；
R^60b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^f取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^f*取代；
R^60c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^f取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^f*取代；
R⁷⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^70a、-SR^70a、-N(R^70a)₂、-N(R^70a)-C(O)-R^70b、-N(R^70a)-N(R^70a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^70b、-C(O)₂R^70a、-C(O)-N(R^70a)₂、-O-C(O)-N(R^70a)₂、-N(R^70a)-C(O)₂R^70a、-N(R^70a)-C(O)-N(R^70a)₂、-O-C(O)-R^70b、-S(O)-R^70b、-S(O)₂-R^70b、-S(O)₂-N(R^70a)₂、-N(R^70a)-S(O)₂-R^70b、-C(R^70a)＝N-R^70a和-C(R^70a)＝N-OR^70a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^g取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^g*取代；
R^70*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^70b、-C(O)₂R^70c、-C(O)-N(R^70a)₂、-S(O)-R^70b、-S(O)₂-R^70b、-S(O)₂-N(R^70a)₂、-C(R^70a)＝N-R^70a和-C(R^70a)＝N-OR^70a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^g取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^g*取代；
R^70a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^g取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^g*取代；
R^70b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^g取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^g*取代；
R^70c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R^g取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^g*取代；
R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^m、-SR^m、-N(R^m)₂、-N(R^m)-C(O)-Rⁿ、-N(R^m)-N(R^m)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-Rⁿ、-C(O)₂R^m、-C(O)-N(R^m)₂、-O-C(O)-N(R^m)₂、-N(R^m)-C(O)₂R^m、-N(R^m)-C(O)-N(R^m)₂、-O-C(O)-Rⁿ、-S(O)-Rⁿ、-S(O)₂-Rⁿ、-S(O)₂-N(R^m)₂、-N(R^m)-S(O)₂-Rⁿ、-C(R^m)＝N-R^m和-C(R^m)＝N-OR^m；
R^a*、R^b*、R^c*、R^d、R^e*、R^f*和R^g在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-Rⁿ、-C(O)₂R^o、-C(O)-N(R^m)₂、-S(O)-Rⁿ、-S(O)₂-Rⁿ、-S(O)₂-N(R^m)₂、-C(R^m)＝N-R^m和-C(R^m)＝N-OR^m；
R^m在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
Rⁿ在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^o在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
W在每次出现时独立地选自-O-、-S-、-N(R^3a)-、-N(R^3a)C(O)-、-C(O)-、-C(O)₂-、-C(O)-N(R^3a)-、-O-C(O)-N(R^3a)-、-N(R^3a)-C(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂-和-N(R^3a)-S(O)₂-；和
X在每次出现时独立地选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R⁴⁰取代。
在本说明书中，前缀C_x-y用于术语例如C_x-y烷基等(其中x和y是整数)表示出现在该基团中的碳原子的数值范围；例如，C_1-4烷基包括C₁烷基(甲基)、C₂烷基(乙基)、C₃烷基(丙基和异丙基)和C₄烷基(丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和叔丁基)。
除非另有说明，基团的结合原子可以是此基团的任何适宜原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
当具体的R基团(例如R^1a、R¹⁰等)在式(I)化合物中存在一次以上时，其表示对于此R基团的每一选择在任一其它次出现时的任一选择中在每次出现时是独立的。例如，-N(R)₂基团将包括：1)那些-N(R)₂基团，其中两个R取代基相同，例如其中两个R取代基为例如C_1-8烷基的那些；和2)那些-N(R)₂基团，其中每个R取代基不同，例如其中一个R取代基是例如H并且另外的R取代基是例如碳环基的那些。
关于二价连接基W，对于因此提供的每一个定义，此定义部分的最左侧部分是连接点。例如，式(I)化合物，其中：
R³是-W-R⁶；
R⁴是H；
W是-N(R^3a)-S(O)₂-；和
n是1，
将具有以下结构：

烷基-如本文使用的，术语“烷基”是指直链和支链饱和烃基，其具有特定数目的碳原子。提及个别烷基基团例如“丙基”特别是仅指直链型并且提及个别支链烷基例如‘异丙基’特别是仅指支链型。
亚烷基-如本文使用的，术语“亚烷基”是指直链和支链饱和烃二基，其具有特定数目的碳原子。例如，“C_1-6亚烷基”包括，但不限于，基团例如C_1-3亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。
烯基-如本文使用的，术语“烯基”是指直链和支链饱和烃基，其具有特定数目的碳原子并且含有至少一个碳-碳双键。例如，“C_2-6烯基”包括，但不限于，基团例如C_2-5烯基、C_2-4烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基和2-甲基-1-庚烯基。
亚烯基-如本文使用的，术语“亚烯基”是指直链和支链饱和烃基，其具有特定数目的碳原子并且含有至少一个碳-碳双键。在一个方面，“亚烯基”可以是乙烯-1，2-二基。
炔基-如本文使用的，术语“炔基”是指直链和支链饱和烃基，其具有特定数目的碳原子并且含有至少一个碳-碳叁键。例如，“C_2-8炔基”包括，但不限于，基团例如C_2-6炔基、C_2-4炔基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、2-庚炔基和4-甲基-5-庚炔基。
亚炔基-如本文使用的，术语“亚炔基”是指直链和支链饱和烃基，其具有特定数目的碳原子并且含有至少一个碳-碳叁键。在一个方面，“亚炔基”可以是乙炔-1，2-二基。
卤素-如本文使用的，术语“卤素”将包括氟、氯、溴和碘。在一个方面，“卤素”可以指氟、氯和溴。在另一个方面，“卤素”可以指氟和氯。在再另一个方面，“卤素”可以指氟。在还另一方面，“卤素”可以指氯。
碳环基-如本文使用的，术语“碳环基”是指饱和、部分饱和或不饱和的单或二环碳环，其含有3-12个原子，其中一个或多个-CH₂-基团可以任选被相应数目的-C(O)-基团取代。在一个方面，术语“碳环基”可以指含有5或6个原子的单环状环，或者含有9或10个原子的双环状环。“碳环基”的说明性实例包括，但不限于，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、1-氧代环戊基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。在一个方面，“碳环基”可以是苯基。在另一个方面，“碳环基”可选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基。
3-至6-元碳环基-在一个方面，“碳环基”可以是“3-至6-元碳环基”。术语“3-至6-元碳环基”是指含有3至6个环原子的饱和或部分饱和单环状碳环，其中一个或多个-CH₂-可任选被相应应数目的-C(O)-基团取代。“3-至6-元碳环基”的说明性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、氧杂环戊基、环戊烯基、环己基和苯基。
杂环基-如本文使用的，术语“杂环基”是指含有4至12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或二环状环，所述原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，其可以，除非另有说明，是碳或氮连接的，其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-取代。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。“杂环基”的说明性实例包括，但不限于，苯并咪唑基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1，3-苯并噻唑基、1，3-苯并噁唑基、二氧桥四氢噻吩基、3，5-二氧代哌啶基、咪唑基、吲哚基、异喹诺酮、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，2，4-噁二唑基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、2-氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基哌啶基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮、喹啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑烷基、噻吩基、硫吗啉代、4H-1，2，4-三唑基、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本发明的一个方面，术语“杂环基”可以指饱和、部分饱和或不饱和的含有5或6个原子的单环状环，所述原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，其可以，除非另有说明，是碳或氮连接的，并且环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。
9-或10-元二环杂芳基-在一个方面，“杂环基”可以是“9-或10-元二环杂芳基”。术语“9-或10-元二环杂芳基”意欲指含有9或10个环原子的双环状芳香族杂环状环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，其可以，除非另有说明，是碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。“9-或10-元二环状环”的说明性实例包括苯并咪唑基、喹啉基、苯并呋喃基、1-苯并噻吩基、1，3-苯并噻唑基、1，3-苯噁唑基、吲哚基和异喹啉基。
5-或6-元杂环基-在一个方面，“杂环基”可以是“5-或6-元杂环基”，是指含有5或6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环状环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且其中-CH₂-基团可以是任选被-C(O)-基团取代。除非另有说明，“5-或6-元杂环基”基团可以是碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。“5-或6-元杂环基”的说明性实例包括二氧桥四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡唑基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、4-吡啶酮基、四唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，34-噻唑烷基、硫吗啉基、噻吩基、4H-1，2，4-三唑基和吡啶-N-氧化物基(oxidyl)。
5或6-元非-芳香族杂环基-在一个方面，“杂环基”和“5-或6-元杂环基”可以是“5或6-元非-芳香族杂环基”。术语“5-或6-元非-芳香族杂环基”意欲指含有5或6个环原子的饱和或部分饱的单环状非-芳香族杂环基环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，其可以，除非另有说明，是碳或氮连接的，并且其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-取代。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。“5或6-元非-芳香族杂环基”的说明性实例包括二氧桥四氢噻吩基、2，4-二氧代咪唑烷基、3，5-二氧代哌啶基、吗啉基、氧代咪唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代四氢呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基和噻唑烷基。
5-或6-元杂芳基-在一个方面，“杂环基”和“5-或6-元杂环基”可以是“5-或6-元杂芳基”。术语“5-或6-元杂芳基”意欲指单环状芳香族杂环基环，其含有5或6个环原子，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧。除非另有说明，“6-元杂芳基”基团可以是碳或氮连接的。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。“5-或6-元杂芳基”的说明性实例包括呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、4H-1，2，4-三唑基。
6-元杂芳基-在一个方面，“杂环基”、“5-或6-元杂环基”和“5-或6-元杂芳基”可以是“6-元杂芳基”。术语“6-元杂芳基”意欲指单环状芳香族杂环基环，其含有6个环原子。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。“6-元杂芳基”的说明性实例包括吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。
5-至7-元非-芳香族杂环状环-对于环A的意图，术语“5-至7-元非-芳香族杂环状环”意欲指含有5至7个环原子的饱和或部分饱的单环状、非芳香族杂环状环，其除了所式(I)示桥头的氮外可以含有选自-O-、-NH-和-S-的成员，并且其中-CH₂-基团可任选被-C(O)-取代。环硫原子可任选被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可任选被氧化以形成N-氧化物。“5-至7-元非-芳香族杂环状环”的说明性实例包括3，5-二氧代哌啶、吗啉、2-氧代吡咯烷、2-氧代四氢呋喃基、氧代-1，3-噻唑烷、哌嗪、哌啶、2H-吡喃、吡咯烷、硫吗啉和噻唑烷。在一个方面，“5-至7-元非-芳香族杂环状环”是吗啉。
对于环A的意图，术语“吗啉”意指以下结构：

其任选在碳上被本文所述的R⁷取代。
对于环A的意图，术语“哌嗪”意指以下结构：

其任选在碳上被本文所述的R⁷取代，并且任选在氮上被本文所述的R^7*取代。
对于环A的意图，术语“哌啶”意指以下结构：

其任选在碳上被本文所述的R⁷取代。
对于环A的意图，术语“6-甲基哌嗪-2-酮”意指以下结构：

对于环B的意图，术语“吡啶”意指以下结构的任一个：

其中所述结构可任选在碳上被本文所述的R³和R⁴取代。
任选取代的-如本文所用的，短语″任选取代的″表示该取代基是任选的，并且因此其对于取代或未取代的指定基团是可能存在的。在需要有取代基的情况下，在指定基团上的适宜数目的氢被来自指定取代基的选项置换，只要在特定取代基上的原子的正常原子价未超出，并且该取代基产生稳定的化合物
在一个方面，当一个特定基团被指定为任选被一个或多个取代基取代时，该特定基团可以是未取代的。在另一个方面，该特定基团可具有一个取代基。在另一个方面，该特定取代基可具有二个取代基。在再另一个方面，该特定基团可具有三个取代基。在还另一方面，该特定基团可具有四个取代基。在进一步的方面，该特定基团可具有一或二个取代基。在再进一步的方面，该特定基团可以是未取代的，或者可具有一或二个取代基。
药学可接受的-如本文所用的，短语″药学可接受的″是指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人类或动物组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发病，同样具有合理的利益/风险比。
有效量-如本文所用的，短语″有效量″表示化合物或组合物的量，其足以显著并且积极地改变待治疗的症状和/或病情(例如，提供一种积极的临床应答)。在药物组合物中使用的活性成分的有效量将随特定的治疗病情、病情的严重性、疗程、共同治疗的性质、所使用的特定活性成分、所用的特定的药学可接受的赋形剂/载体等从业医生的知识和专业技能范围内的因素而改变。
离去基团-如本文所用的，短语“离去基团”意欲指容易通过亲核基团例如胺亲核基团以及醇亲核基团或硫醇亲核基团而置换。适宜的离去基团的实例包括卤素例如氯和溴，以及磺酰氧基基团例如甲磺酰氧基和甲苯-4-磺酰氧基。
保护基团-如本文使用的，术语“保护基团”意欲指用于防止所选择的反应性基团(例如羧基、氨基、羟基和巯基)进行不需要的反应的那些基团。
对于羟基的适宜保护基团的说明性实例包括，但不限于，酰基；烷酰基例如乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基；甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基；和芳基甲基基团例如苄基。以上羟基保护基团的脱保护条件将根据所选择保护基团而作必要改变。因此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以被除去，例如，通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解。另外，可以除去甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基，例如通过氟化物或含水酸；或者可以除去芳基甲基基团例如苄基，例如，在催化剂例如钯披碳存在下通过氢化作用。
对于氨基的适宜保护基团的说明性实例包括，但不限于，酰基；烷酰基例如乙酰基；烷氧基羰基基团例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基基团例如苄氧基羰基；以及芳酰基例如苯甲酰基。以上氨基保护基团的脱保护条件将根据所选择保护基团而作必要改变。因此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基可以被除去，例如，通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解。另外，可以除去酰基例如叔丁氧基羰基，例如通过用适宜的酸例如盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸处理；并且可以除去芳基甲氧基羰基例如苄氧羰基，例如通过用催化剂例如钯披碳氢化，或者通过用路易斯酸例如三氯化硼处理。对于伯氨基团的适宜的另选的保护基团例如是邻苯二甲酰基，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或2-羟基乙胺或者用肼处理而被除去。对于胺的另一适宜保护基团例如是环状醚例如四氢呋喃，其可通过用适宜的酸例如三氟乙酸处理而被除去。
可以在合成的任何适宜阶段使用化学领域公知的常规技术来除去保护基团，或者它们可以在后来的反应步骤期间或者在处理期间除去。
式(I)化合物可形成稳定的药学可接受的酸盐或碱盐，并且在此情况下以盐施用的化合物可能是适宜的。酸加成的实例包括乙酸盐、已二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、酸式硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱盐、构橼酸盐、环己基氨基磺酸盐、二乙撑二胺盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡甲胺盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、巴莫酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。碱盐的实例包括铵盐；碱金属盐例如钠国、锂盐和钾盐；碱土金属盐例如铝盐、钙盐和镁盐；与有机碱形成的盐例如二环己基胺盐类和N-甲基-D-葡萄糖胺盐；以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。此外，碱性含氮基团可以用例如以下的试剂而被季铵化：低级烷基卤化物例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；二烷基硫酸盐例如二甲基、二乙基、二丁基的硫酸盐；二戊基硫酸盐；长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基的卤化物；芳基烷基卤化物例如苄基溴等。非毒性生理学可接受的盐是优选的，尽管其它的盐亦可使用，例如用于分离和纯化产物。
可以通过常规方法形成盐，例如通过使产物的游离碱型与一种或多种等价的适宜酸在该盐不溶的溶剂或介质中反应，或者在溶剂例如水中反应，该溶剂在真空下除去、或者通过冷冻干燥而除去、或者在适宜的离子交换树脂中通过将存在盐的阴离子交换成另一阴离子而除去。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或立体异构中心(E-和Z-异构体)，并且其被理解为，本发明包括所有此类光学的异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及式(I)化合物的任何和所有互变异构体形式。
还应理解，某些式(I)化合物可以以溶剂合物以及以非溶剂合物形式例如水合物形式存在。应理解，本发明包括所有此类溶剂化形式。
本发明的其它实施方案如下。这些其它实施方案涉及式(I)化合物及其药学可接受的盐。如果合适，上下文中确定的任何定义、权利要求或实施方案可以用于此类特别的取代基。
环A
在一个方面，环A是6-元非-芳香族杂环状环，其中
1)所述6-元非-芳香族杂环状环除了所述氮外任选含有选自以下的成员：-O-和-NH-；
2)所述6-元非-芳香族杂环状环任选在碳上被一个或多个R⁷取代；和
3)所述6-元非-芳香族杂环状环的任一-NH-部分任选并且独立地被R^7*取代；
R⁷是C_1-6烷基；
R^7*在每次出现时独立地选自H和-C(O)₂R^7c；和
R^7c是C_1-6烷基。
在另一个方面，环A是6-元非-芳香族杂环状环，其中
1)所述6-元非-芳香族杂环状环除了所述氮外任选含有选自以下的成员：-O-和-NH-；和
2)所述6-元非-芳香族杂环状环任选在碳上被一个或多个R⁷取代；和
R⁷是C_1-6烷基。
在再另一个方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中
1)所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个R⁷取代；和
2)所述哌嗪的-NH-部分任选被R^7*取代；
R⁷是C_1-6烷基；和
R^7*在每次出现时独立地选自H和-C(O)₂R^7c；和
R^7c是C_1-6烷基。
在还另一方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个R⁷取代，并且其中所述吗啉、哌嗪和哌啶的-CH₂-基团可任选被-C(O)-取代；和
R⁷是C_1-6烷基。
在进一步的方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个R⁷取代；和
R⁷是C_1-6烷基。
在再进一步的方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中：
1)所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个甲基取代；和
2)所述哌嗪的-NH-部分任选被叔丁氧基羰基取代。
在还进一步的方面，环A选自1-叔丁氧基羰基哌嗪、2，6-二甲基吗啉、3，5-二甲基哌啶哌啶和哌嗪。
在一个方面，环A选自2，6-二甲基吗啉、3，5-二甲基哌啶、6-甲基哌嗪-2-酮和哌啶。
在另一个方面，环A是2，6-二甲基吗啉。
环B
在一个方面，环B是6-元芳香族杂环状环。
在另一个方面，环B是哌啶。
在再另一个方面，环B选自：

在还另一方面，环B是：

在进一步的方面，环B是：

在再进一步的方面，环B是：

R¹
在一个方面，R¹选自H和C_1-6烷基。
在另一个方面，R¹是H。
在再另一个方面，R¹是C_1-6烷基。
在还另一方面，R¹选自H和C_1-6烷基。
在进一步的方面，R¹选自H和甲基。
在再进一步的方面，R¹是甲基。
R²
在一个方面，R²选自H和C_1-6烷基。
在另一个方面，R²是H。
在再另一个方面，R²是C_1-6烷基。
在还另一方面，R²选自H和C_1-6烷基。
在进一步的方面，R²选自H和甲基。
在再进一步的方面，R¹是甲基。
R¹和R²
在一个方面，R¹和R²是H。
R³
在一个方面，R³在每次出现时独立地选自-X-R⁵和-C(NH₂)＝N-OH；
R⁵在每次出现时独立地选自苯基和5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R⁵⁰取代；
R⁵⁰是-OR^50a；
R^50a是C_1-6烷基；和
X是乙炔-1，2-二基。
在另一个方面，R³是-X-R⁵；
R⁵在每次出现时独立地选自苯基和5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R⁵⁰取代；
R⁵⁰是-OR^50a；
R^50a是C_1-6烷基；和
X是乙炔-1，2-二基。
在再另一个方面，R³在每次出现时独立地选自-C(NH₂)＝N-OH、4-甲氧基苯基乙炔基和吡嗪-2-基乙炔基。
在还另一方面，R³在每次出现时独立地选自4-甲氧基苯基乙炔基和吡嗪-2-基乙炔基。
R⁴
在一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素。
在另一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、氟和溴。
在再另一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、氟、氯、溴和碘。
在还另一方面，R⁴是氟。
在进一步的方面，R⁴是溴。
在再进一步的方面，R⁴是H。
在还进一步的方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、卤素、苯基、5-或6-元杂芳基和9-或10-元二环杂芳基，其中所述苯基、5-或6-元杂芳基和9-或10-元二环杂芳基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述5-或6-元杂芳基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、C_1-6烷基、苯基、5-或6-元杂环基、-OR^40a和-N(R^40a)₂；
R^40*是C_1-6烷基；和
R^40a在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基。
在一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、卤素、苯基和5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述5-或6-元杂芳基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、C_1-6烷基、苯基、5-或6-元杂环基、-OR^40a和-N(R^40a)₂；
R^40*是C_1-6烷基；和
R^40a在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基。
在另一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、卤素和5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述5-或6-元杂芳基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、C_1-6烷基、苯基、5-或6-元杂环基、-OR^40a和-N(R^40a)₂；
R^40*是C_1-6烷基；和
R^40a在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基。
在再另一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、卤素和9-或10-元二环杂芳基。
在还另一方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、苯并咪唑基、苯并呋喃基、1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、溴、氯、氟、呋喃基、咪唑基、碘、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述苯并咪唑基、苯并呋喃基、1，3-苯并噻唑基、1-苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述咪唑基、吡唑基和四唑基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自氯、氟、二甲基氨基、甲氧基、甲基、吗啉基、苯基、吡唑基和四唑基；和
R^40*是甲基。
在进一步的方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、溴、氯、氟、呋喃基、咪唑基、碘、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基，其中所述呋喃基、咪唑基、异噁唑基、1，2，4-噁二唑基、噁唑基、苯基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻吩基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述咪唑基、吡唑基和四唑基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自氯、氟、二甲基氨基、甲氧基、甲基、吗啉基、苯基、吡唑基和四唑基；和
R^40*是甲基。
在再进一步的方面，R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、溴、氯、氟、碘、1H-苯并咪唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、5-氯吡啶-2-基、2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、4-氟苯基、呋喃-2-基、呋喃3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基吡嗪-2-基、6-甲氧基吡嗪-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基1-甲基-1H-咪唑-5-基、2-甲基苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、5-甲基-1，2，4-氧杂噻二唑-3-基、1，3-噁唑-2-基、苯基、吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基、哒嗪-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、喹啉-2-基、喹啉-8-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基和5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基。
R⁴和n
在一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0。
在再另一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0，
其中一个R⁴是卤素并且三个R⁴是H。
在再另一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0，
其中一个R⁴是卤素并且其余R⁴是H。
在再另一个方面，R⁴在每次出现时独立地选自H和氟；和
n是0，
其中一个R⁴是氟并且其余R⁴是H。
在还另一方面，R⁴在每次出现时独立地选自H和溴；和
n是0，
其中一个R⁴是溴并且其余R⁴是H。
n
在一个方面，n是0。
环B、R³、R⁴和n
在一个方面，环B是6-元芳香族杂环状环；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0。
在另一个方面，环B是吡啶；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0。
在再另一个方面，环B是6-元芳香族杂环状环；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0，
其中一个R⁴是卤素，并且其余R⁴是H。
在还另一方面，环B是吡啶；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0，
其中一个R⁴是卤素，并且其余R⁴是H。
在进一步的方面，环B选自

R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0。
在再进一步的方面，环B选自

R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；和
n是0，
其中一个R⁴是卤素，并且其余R⁴是H。
在还进一步的方面，环B、R³、R⁴和n可一起形成选自以下成员：


在一个方面，环B是吡啶；
n是0；和
R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、卤素和5-或6-元杂芳基，其中所述5-或6-元杂芳基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述5-或6-元杂芳基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、C_1-6烷基、苯基、5-或6-元杂环基、-OR^40a、-N(R^40a)₂；
R^40*是C_1-6烷基；和
R^40a在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基。
环A、环B、R¹、R²、R³、R⁴和n
在一个方面，环A是5-至7-元非-芳香族杂环状环，其中
1)所述5-至7-元非-芳香族杂环状环除了所述氮外任选含有选自以下的成员：-O-、-NH-、-S-、-S(O)-和-S(O)₂-；
2)所述5-至7-元非-芳香族杂环状环任选在碳上被一个或多个R⁷取代；
3)在一个碳原子上的两个R⁷取代基可任选一起形成基团＝O或者基团＝N(OR^7a)；和
4)所述5-至7-元杂环状环的任一-NH-部分任选被R^7*取代；
环B是5-或6-元芳香族杂环状环；
n是0至3；
R¹选自H、C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^1b、-C(O)₂R^1c、-C(O)-N(R^1a)₂、-S(O)-R^1b、-S(O)₂-R^1b、-S(O)₂-N(R^1a)₂、-C(R^1a)＝N-R^1a和-C(R^1a)＝N-OR^1a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R^1a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R^1b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R^1c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R¹⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^10*取代；
R²选自H、C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^2b、-C(O)₂R^2c、-C(O)-N(R^2a)₂、-S(O)-R^2b、-S(O)₂-R^2b、-S(O)₂-N(R^2a)₂、-C(R^2a)＝N-R^2a和-C(R^2a)＝N-OR^2a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R^2a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R^2b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R^2c在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R²⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^20*取代；
R³在每次出现时独立地选自-X-R⁵、-W-R⁶、-C(O)-N(R^3a)-S(O)₂-R^3b、-C(R^3a)＝N-R^3y、-C(R^3a)＝N-NR^3a-C(O)-R^3b、-C(N(R^3a)₂)＝N-R^3y、-C(N(R^3a)₂)＝N-OR^3y、-C(N(R^3a)₂)＝N-C(O)-R^3b、-C(N(R^3a)₂)＝N-S(O)₂-R^3b、-C(N(R^3a)₂)＝N-CN、-N＝C(R^3y)₂、-N(R^3a)-S(O)₂-N(R^3y)₂、-N(R^3a)-N(R^3y)₂、-N(R^3a)-C(O)-N(R^3y)₂、-N(R^3a)-C(O)-N(R^3a)-S(O)₂-R^3b、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N(R^3y)、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-OR^3y、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-C(O)-R^3b、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-S(O)₂R^3b、-N(R^3a)-C(R^3a)＝N-CN、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-R^3y、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-OR^3y、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-C(O)-R^3b、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-S(O)₂-R^3b、-N(R^3a)-C(N(R^3a)₂)＝N-CN、-O-C(O)-R^3b和-Si(R^3b)₃；
R^3a和R^3y在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R³⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^30*取代；
R^3b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R³⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^30*取代；
R⁴在每次出现时独立地选自H、卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^4d、-SR^4d、-N(R^4d)₂、-N(R^4a)-C(O)-R^4e、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^4e、-C(O)₂R^4d、-C(O)-N(R^4d)₂、-O-C(O)-N(R^4d)₂、-N(R^4a)-C(O)₂R^4d、-S(O)-R^4e、-S(O)₂-R^4e、-S(O)₂-N(R^d)₂、-N(R^4a)-S(O)₂-R^4e和-C(R^4a)＝N-OR^4d，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R^40x取代，并且其中所述碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R^4a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R^4d在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和非-芳香族杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和非-芳香族杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R^4e在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和非-芳香族杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和非-芳香族杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁵选自杂环基和-Si(R^5b)₃，其中所述杂环基任选在碳上被一个或多个R⁵⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^50*取代；
R^5b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^50*取代；
R⁶是非-芳香族杂环基，其中所述非-芳香族杂环基任选在碳上被一个或多个R⁶⁰取代，并且其中所述非-芳香族杂环基的任一-NH-部分任选并且独立地被R^60*取代；
R⁷选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^7a、-SR^7a、-N(R^7a)₂、-N(R^7a)-C(O)-R^7b、-N(R^7a)-N(R^7a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)R^7b、-C(O)₂R^7a、-C(O)-N(R^7a)₂、-O-C(O)-N(R^7a)₂、-N(R^7a)-C(O)₂R^7a、-N(R^7a)-C(O)-N(R^7a)₂、-O-C(O)-R^7b、-S(O)-R^7b、-S(O)₂-R^7b、-S(O)₂-N(R^7a)₂、-N(R^7a)-S(O)₂-R^7b、-C(R^7a)＝N-R^7a和-C(R^7a)＝N-OR^7a，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基任选在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^7b、-C(O)₂R^7c、-C(O)-N(R^7a)₂、-S(O)-R^7b、-S(O)₂-R^7b、-S(O)₂-N(R^7a)₂、-C(R^7a)＝N-R^7a和-C(R^7a)＝N-OR^7a，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7b在每次出现时选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R₇₀取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R^7c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基，其中所述C_1-6烷基、碳环基和杂环基在每次出现时任选并且独立地在碳上被一个或多个R⁷⁰取代，并且其中所述杂环基的任一-NH-部分任选被R^70*取代；
R¹⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^10a、-SR^10a、-N(R^10a)₂、-N(R^10a)-C(O)-R^10b、-N(R^10a)-N(R^10a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^10b、-C(O)₂R^10a、-C(O)-N(R^10a)₂、-O-C(O)-N(R^10a)₂、-N(R^10a)-C(O)₂R^10a、-N(R^10a)-C(O)-N(R^10a)₂、-O-C(O)-R^10b、-S(O)-R^10b、-S(O)₂-R^10b、-S(O)₂-N(R^10a)₂、-N(R^10a)-S(O)₂-R^10b、-C(R^10a)＝N-R^10a和-C(R^10a)＝N-OR^10a；
R^10*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^10b、-C(O)₂R^10c、-C(O)-N(R^10a)₂、-S(O)R^10b、-S(O)₂R^10b、-S(O)₂-N(R^10a)₂、-C(R^10a)＝N-R^10a和-C(R^10a)＝N-OR^10a；
R^10a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^10b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^10c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R²⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^20a、-SR^20a、-N(R^20a)₂、-N(R^20a)-C(O)-R^20b、-N(R^20a)-N(R^20a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^20b、-C(O)₂R^20a、-C(O)-N(R^20a)₂、-O-C(O)-N(R^20a)₂、-N(R^20a)-C(O)₂R^20a、-N(R^20a)-C(O)-N(R^20a)₂、-O-C(O)-R^20b、-S(O)-R^20b、-S(O)₂-R^20b、-S(O)₂-N(R^20a)₂、-N(R^20a)-S(O)₂-R^20b、-C(R^20a)＝N-R^20a和-C(R^20a)＝N-OR^20a；
R^20*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^20b、-C(O)₂R^20c、-C(O)-N(R^20a)₂、-S(O)-R^20b、-S(O)₂-R^20b、-S(O)₂-N(R^20a)₂、-C(R^20a)＝N-R^20a和-C(R^20a)＝N-OR^20a；
R^20a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^20b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^20c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R³⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^30a、-SR^30a、-N(R^30a)₂、-N(R^30a)-C(O)-R^30b、-N(R^30a)-N(R^30a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^30b、-C(O)₂R^30a、-C(O)-N(R^30a)₂、-O-C(O)-N(R^30a)₂、-N(R^30a)-C(O)2R^30a、-N(R^30a)-C(O)-N(R^30a)₂、-O-C(O)-R^30b、-S(O)-R^30b、-S(O)₂-R^30b、-S(O)₂-N(R^30a)₂、-N(R^30a)-S(O)₂-R^30b、-Si(R^30b)₃、-C(R^30a)＝N-R^30a和-C(R^30a)＝N-OR^30a；
R^30*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^30b、-C(O)₂R^30c、-C(O)-N(R^30a)₂、-S(O)-R^30b、-S(O)₂-R^30b、-S(O)₂-N(R^30a)₂、-C(R^30a)＝N-R^30a和-C(R^30a)＝N-OR^30a；
R^30a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^30b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^30c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)-R^40b、-N(R^40a)-N(R^40a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)₂R^40a、-N(R^40a)-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-R^40b、-S(O)-R^40b、-S(O)₂-R^40b、-S(O)₂-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-S(O)₂-R^40b、-C(R^40a)＝N-R^40a和-C(R^40a)＝N-OR^40a；
R^40*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^40b、-C(O)₂R^40c、-C(O)-N(R^40a)₂、-S(O)-R^40b、-S(O)₂-R^40b、-S(O)₂-N(R^40a)₂、-C(R^40a)＝N-R^40a和-C(R^40a)＝N-OR^40a；
R^40a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^40b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^40c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^40x在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、-OR^40a、-SR^40a、-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)-R^40b、-N(R^40a)-N(R^40a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^40b、-C(O)₂R^40a、-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-C(O)₂R^40a、-N(R^40a)-C(O)-N(R^40a)₂、-O-C(O)-R^40b、-S(O)-R^40b、-S(O)₂-R^40b、-S(O)₂-N(R^40a)₂、-N(R^40a)-S(O)₂-R^40b、-C(R^40a)＝N-R^40a和-C(R^40a)＝N-OR^40a；
R⁵⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^50a、-SR^50a、-N(R^50a)₂、-N(R^50a)-C(O)-R^50b、-N(R^50a)-N(R^50a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^50b、-C(O)₂R^50a、-C(O)-N(R^50a)₂、-O-C(O)-N(R^50a)₂、-N(R^50a)-C(O)₂R^50a、-N(R^50a)-C(O)-N(R^50a)₂、-O-C(O)-R^50b、-S(O)-R^50b、-S(O)₂-R^50b、-S(O)₂-N(R^50a)₂、-N(R^50a)-S(O)₂-R^50b、-Si(R^50b)₃、-C(R^50a)＝N(R^50a)和-C(R^50a)＝N(OR^50a)；
R^50*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^50b、-C(O)₂R^50c、-C(O)-N(R^50a)₂、-S(O)-R^50b、-S(O)₂-R^50b、-S(O)₂-N(R^50a)₂、-C(R^50a)＝N-R^50a和-C(R^50a)＝N-OR^50a；
R^50a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^50b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^50c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R⁶⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^60a、-SR^60a、-N(R^60a)₂、-N(R^60a)-C(O)-R^60b、-N(R^60a)-N(R^60a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^60b、-C(O)₂R^60a、-C(O)-N(R^60a)₂、-O-C(O)-N(R^60a)₂、-N(R^60a)-C(O)₂R^60a、-N(R^60a)-C(O)-N(R^60a)₂、-O-C(O)-R^60b、-S(O)-R^60b、-S(O)₂-R^60b、-S(O)₂-N(R^60a)₂、-N(R^60a)-S(O)₂-R^60b、-C(R^60a)＝N-R^60a和-C(R^60a)＝N-OR^60a；
R^60*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^60b、-C(O)₂R^60c、-C(O)-N(R^60a)₂、-S(O)-R^60b、-S(O)₂-R^60b、-S(O)₂-N(R^60a)₂、-C(R^60a)＝N-R^60a和-C(R^60a)＝N-OR^60a；
R^60a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^60b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^60c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R⁷⁰在每次出现时独立地选自卤素、-CN、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基、杂环基、-OR^70a、-SR^70a、-N(R^70a)₂、-N(R^70a)-C(O)-R^70b、-N(R^70a)-N(R^70a)₂、-NO₂、-C(O)-H、-C(O)-R^70b、-C(O)₂R^70a、-C(O)-N(R^70a)₂、-O-C(O)-N(R^70a)₂、-N(R^70a)-C(O)₂R^70a、-N(R^70a)-C(O)-N(R^70a)₂、-O-C(O)-R^70b、-S(O)-R^70b、-S(O)₂-R^70b、-S(O)₂-N(R^70a)₂、-N(R^70a)-S(O)₂-R^70b、-C(R^70a)＝N-R^70a和-C(R^70a)＝N-OR^70a；
R^70*在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基、杂环基、-C(O)-H、-C(O)-R^70b、-C(O)₂R^70c、-C(O)-N(R^70a)₂、-S(O)-R^70b、-S(O)₂-R^70b、-S(O)₂-N(R^70a)₂、-C(R^70a)＝N-R^70a和-C(R^70a)＝N-OR^70a；
R^70a在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
R^70b在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、碳环基和杂环基；
R^70c在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、碳环基和杂环基；
W在每次出现时独立地选自-O-、-S-、-N(R^3a)-、-N(R^3a)C(O)-、-C(O)-、-C(O)₂-、-C(O)-N(R^3a)-、-O-C(O)-N(R^3a)-、-N(R^3a)-C(O)₂-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂-和-N(R^3a)-S(O)₂-；和
X在每次出现时独立地选自C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基，其中所述C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基和C_2-6亚炔基、在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R⁴⁰取代。
在另一个方面，环A是6-元非-芳香族杂环状环，其中
1)所述6-元非-芳香族杂环状环除了所述氮外任选含有选自以下的成员：-O-和-NH-；
2)所述6-元非-芳香族杂环状环任选在碳上被一个或多个R⁷取代；和
3)所述6-元环的任一-NH-部分任选被R^7*取代；
环B是6-元芳香族杂环状环；
n是0；
R¹选自H和C_1-6烷基；
R²选自H和C_1-6烷基；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素。
R⁷是C_1-6烷基；
R^7*在每次出现时独立地选自H和-C(O)₂R^7c；和
R^7c是C_1-6烷基。
在再另一个方面，环A是6-元非-芳香族杂环状环，其中
1)所述6-元非-芳香族杂环状环除了所述氮外任选含有选自以下的成员：-O-和-NH-；
2)所述6-元非-芳香族杂环状环任选在碳上被一个或多个R⁷取代；和
3)所述6-元环的任一-NH-部分任选被R^7*取代；
环B是吡啶；
n是0；
R¹选自H和C_1-6烷基；
R²选自H和C_1-6烷基；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素。
R⁷是C_1-6烷基；
R^7*在每次出现时独立地选自H和-C(O)₂R^7c；和
R^7c是C_1-6烷基。
在还另一方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中
1)所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个R⁷取代；和
2)所述哌啶的任一-NH-部分任选被R^7*取代；
环B选自：

n是0；
R¹选自H和C_1-6烷基；
R²选自H和C_1-6烷基；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素。
R⁷是C_1-6烷基；和
R^7*在每次出现时独立地选自H和-C(O)₂R^7c；和
R^7c是C_1-6烷基。
在进一步的方面，环A选自1-叔丁氧基羰基哌嗪、2，6-二甲基吗啉、3，5-二甲基哌啶哌啶和哌嗪；
环B、R³、R⁴和n可一起形成选自以下成员：

R¹选自H和甲基；和
R²选自H和甲基。
在再进一步的方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个R⁷取代，并且其中所述吗啉、哌嗪和哌啶的-CH₂-基团可任选被-C(O)-取代；
环B是吡啶；
n是或1；
R¹是H；
R²是H；
R³在每次出现时独立地选自-X-R⁵和-C(NH₂)＝N-OH；
R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、卤素、苯基和5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述5-或6-元杂芳基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁵在每次出现时独立地选自苯基和5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R⁵⁰取代；
R⁷是C_1-6烷基；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、C_1-6烷基、苯基、5-或6-元杂环基、-OR^40a和-N(R^40a)₂；
R^40*是C_1-6烷基；
R^40a在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基；
R⁵⁰是-OR^50a；
R^50a是C_1-6烷基；和
X是乙炔-1，2-二基。
在还进一步的方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个R⁷取代，并且其中所述吗啉、哌嗪和哌啶的-CH₂-基团可任选被-C(O)-取代；
环B是吡啶；
n是0；
R¹是H；
R²是H；
R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、卤素、苯基和5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基在每次出现时任选被一个或多个R⁴⁰取代，并且其中所述5-或6-元杂芳基的任一-NH-部分任选被R^40*取代；
R⁷是C_1-6烷基；
R⁴⁰在每次出现时独立地选自卤素、C_1-6烷基、苯基、5-或6-元杂环基、-OR^40a和-N(R^40a)₂；
R^40*是C_1-6烷基；和
R^40a在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基。
在一个方面，环A选自吗啉、哌嗪和哌啶，其中所述吗啉、哌嗪和哌啶任选在碳上被一个或多个R⁷取代，并且其中所述吗啉、哌嗪和哌啶的-CH₂-基团可任选被-C(O)-取代；
环B是吡啶；
n是1；
R¹是H；
R²是H；
R³在每次出现时独立地选自-X-R⁵和-C(N(R^3a)₂)＝N-OR^3y；
R^3a是H；
R^3y是H；
R⁴在每次出现时独立地选自H和卤素；
R⁵在每次出现时独立地选自苯基和5-或6-元杂芳基，其中所述苯基和5-或6-元杂芳基在每次出现时任选并且独立地被一个或多个R⁵⁰取代；
R⁷是C_1-6烷基；
R⁵⁰是-OR^50a；
R^50a是C_1-6烷基；和
X是乙炔-1，2-二基。
在另一个方面，环A选自2，6-二甲基吗啉、3，5-二甲基哌啶、6-甲基哌嗪-2-酮和哌啶；
环B是吡啶；
n是0或1；
R¹是H；
R²是H；
R³选自-C(NH₂)＝N-OH、4-甲氧基苯基乙炔基和吡嗪-2-基乙炔基；和
R⁴在每次出现时独立地选自H、-CN、溴、氯、氟、碘、1H-苯并咪唑-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1，3-苯并噻唑-2-基、1-苯并噻吩-2-基、5-氯吡啶-2-基、2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基、3，5-二甲基异噁唑-4-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、4-氟苯基、呋喃-2-基、呋喃3-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基吡嗪-2-基、6-甲氧基吡嗪-2-基、4-甲氧基吡啶-3-基、2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-5-基、2-甲基苯基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-1H-四唑-5-基、2-甲基-2H-四唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基噻吩-2-基、4-甲基噻吩-3-基、5-甲基噻吩-2-基、6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基、5-甲基-1，2，4-氧杂噻二唑-3-基、1，3-噁唑-2-基、苯基、吡嗪-2-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基、哒嗪-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、喹啉-2-基、喹啉-8-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、噻唑-5-基、噻吩-2-基和5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基。
在再进一步的方面，本发明提供了通过实例说明的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其各自提供了本发明进一步独立的方面。
生物活性
相信典型的式(I)化合物可抑制细菌DNA促旋酶，并且因此对它们的抗菌作用感兴趣。相信本发明化合物可有效抑制各种细菌微和不知所云，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性的需氧和厌氧菌。
可以使用例如下面所示试验方法来评价这些性质。
细菌敏感性试验方法
化合物可在液体培养基上在96孔板中通过敏感性试验来测试其抗菌活性。可将化合物溶解于二甲亚砜，稀释10倍后进行敏感性试验。用于试验的生物首先在适当的琼脂培养基上培养过夜，然后悬浮于适合于该生物生长的液体培养基中。悬浮液为0.5McFarland，另外1份10倍稀释成相同的液体培养基可方便地制备最后的生物悬浮液(100μL)。读取前，将板在适当的条件下在37℃培养24小时。最低抑菌浓度(MIC)定义为能够使生物生长减少80％或以上的最低药物浓度。可以评价化合物对微生物的抑制，该微生物例如革兰氏阳性菌，包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌和屎肠球菌；以及革兰氏阴性菌，包括流感嗜血杆菌、大肠杆菌和粘膜炎莫拉菌。
本发明化合物代表性的抗菌活性由下表证实。
抗菌活性

DNA促旋酶超螺旋活性荧光偏振分析
在黑色、384-孔聚苯乙烯分析板中，将30微升/孔的5nM大肠杆菌DNA促旋酶A/B四聚体和在分析缓冲溶液中的含有三联型序列TTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTCTTC的130微克/ml的局部松弛型质粒在环境温度下孵育(通常为30分钟)，不存在或存在5-10种不同浓度的测试化合物，所述分析缓冲溶液由35mM Tris-HCl(pH7.5)、24mMKCl、4mM MgCl₂、2mM二硫苏糖醇、1.8mM精脒、5％(v/v)甘油、200nM牛血清白蛋白、0.8％二甲基亚砜和0.3mM ATP组成。通过添加在3X三联型缓冲溶液中的10微升/孔的40nM寡聚脱氧核苷酸探针来猝灭该超螺旋反应，所述缓冲溶液组成为150mM NaCl和150mM乙酸钠，pH 3.5。该寡聚脱氧核苷酸探针可以为5’-BODIPY-FL-标记的TTCTTCTTC。60分钟之后，BODIPY-FL的荧光各向异性Tecan Ultra读板器中测定，使用装配有偏光器的485nm激发波长和535nm发射波长的滤器。可通过非线性回归使用两个对照反应测定IC₅₀。第一个反应不含有测试化合物但有0.8％DMSO(100％活性)，而第二个对照反应含有5uM环丙沙星和0.8％DMSO(0％活性)。
当在基于上文所述DNA促旋酶超螺旋活性荧光偏振分析法中的体外分析中测试时，以下实施例的大肠杆菌DNA促旋酶超螺旋IC₅₀分析抑制活性测定为显示的IC₅₀。破折号表示对于该特定化合物未提供IC₅₀。
实施例1至10

  实施例  IC₅₀(μM)  1  7  2  9  3  11  4  ＞100^*  5  ＞100^*  6  ＞83^*  7  3  8  ＞83^*  9  3  10  ＞83^*
实施例11至20
  实施例  IC₅₀(μM)  11  30  12  21  13  25  14  11  15  -  16  7  17  6  18  51  19  11  20  25
实施例21至30
  实施例  IC₅₀(μM)  21  10  22  4  23  6  24  ＞5^*  25  9  26  4  27  5  28  2  29  9  30  12
实施例31至40
  实施例  IC₅₀(μM)  31  6  32  24  33  48  34  15  35  ＞40^*  36  2  37  12  38  12  39  -  40  6
实施例41至50
  实施例  IC₅₀(μM)  41  5  42  4  43  12  44  ＞10^*  45  30  46  10  47  ＞83^*  48  17  49  30  50  8
实施例51至60
  实施例  IC₅₀(μM)  51  -  52  5  53  16  54  ＞83^*  55  21  56  -  57  9  58  ＞83^*  59  50  60  6
实施例61至70
  实施例  IC₅₀(μM)  61  18  62  8  63  35  64  ＞83^*  65  ＞10^*  66  ＞83^*  67  -  68  8  69  29  70  3
实施例71至80
  实施例  IC₅₀(μM)  71  16  72  ＞5^*  73  3  74  4  75  8  76  21  77  8  78  2  79  17  80  ＞5^*
实施例81至90
  实施例  IC₅₀(μM)  81  8  82  ＞83^*  83  ＞83^*  84  7  85  8  86  61  87  4  88  2  89  11  90  21
实施例91至100
  实施例  IC₅₀(μM)  91  -  92  20  93  ＞83^*  94  7  95  2  96  3  97  44  98  51  99  44  100  7
实施例101至220
  实施例  IC₅₀(μM)  101  2  102  16  103  4  104  22  105  19  106  -  107  6  108  6  109  14  110  ＞83^*
实施例111至120(b)
  实施例  IC₅₀(μM)  111  23  112  ＞83^*  113  22  114  2  115  ＞20^*  116  33  117  1  118  19  119  21  120(a)  12  120(b)  14
实施例121至123
  实施例  IC₅₀(μM)  121  9  122  10  123  9
星号表示在所用的特别的分析法中，针对指定实例在指定浓度或者低于指定浓度下未获得的IC₅₀。
在一个方面，提供了用作医药的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由鲍曼不动杆菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由亲水气单胞菌(Aeromis hydrophila)引起的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由炭疽杆菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由脆弱拟杆菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由百日咳杆菌(Bordatellapertussis)引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由洋葱假单胞菌(Burkholderia cepacia)引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由肺炎衣原体(Chlamyidapneumoniae)引起的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由弗罗因德氏枸橼酸杆菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由艰难梭状芽胞杆菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由阴沟肠杆菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由粪肠球菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由屎肠球菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由产气肠杆菌引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由大肠杆菌引起的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由坏死梭形杆菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由流感嗜血杆菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由副流感嗜血杆菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由睡眠嗜血杆菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由奥克西托克雷白杆菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由肺炎克雷伯氏杆菌引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由嗜肺性军团病杆菌引起的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由单核细胞增多性李司忒氏菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由粘膜炎莫拉菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由摩根氏菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由肺炎支原体引起的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由淋病奈瑟氏菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由)脑膜炎萘瑟氏菌引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由出血败血性巴斯德氏菌引起的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由奇异变形菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由普通变形杆菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由绿脓假单胞菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由伤寒沙门菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由鼠伤寒沙门氏菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由粘质沙雷菌(Serratia marcesens)引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由弗氏志贺氏菌(Shigella flexneria)引起的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由痢疾志贺氏菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由金黄色葡萄球菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由表皮葡萄球菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由溶血性葡萄球菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由中间葡萄球菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由腐生性葡萄球菌引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由嗜麦芽黄单胞菌(Stenotrophomonasmaltophila)引起的细菌感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由无乳链球菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由变形链球菌引起的细菌感染。在再另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可以指由肺炎链球菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指由链锁状球菌引起的细菌感染。
在一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由气单胞菌属的细菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由不动杆菌属的细菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由芽胞杆菌属的细菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由拟杆菌属的细菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由博德特氏菌属的细菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由Burkholderia属的细菌引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由Chlamydophila属的细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由柠檬酸细菌属的细菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由梭状芽胞杆菌属的细菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由肠道细菌属的细菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由肠球菌属的细菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由埃希杆菌属的细菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由黄质菌属的细菌引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由梭形杆菌属的细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由嗜血杆菌属的细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由克雷白氏杆菌属的细菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由军团杆菌属的细菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由李斯特菌属的细菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由摩根氏菌属的细菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由摩拉克氏菌属的细菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由支原菌属的细菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由奈瑟氏菌属的细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由巴斯德菌属的细菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由消化球菌属的细菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由消化链球菌属的细菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由拟杆菌(Prevotella)属的细菌引起的细菌感染。在进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由变形菌属的细菌引起的细菌感染。在再进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由假单胞菌属的细菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由沙门氏菌属的细菌引起的细菌感染。在还进一步的方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由粘质沙雷氏菌属的细菌引起的细菌感染。在一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由志贺菌属的细菌引起的细菌感染。在还另一方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由葡萄球菌属的细菌引起的细菌感染。在另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由黄单胞菌(Stenotrophomonas)的细菌引起的细菌感染。在再另一个方面，术语“感染和“细菌感染”可以指由链球菌属的细菌引起的细菌感染。
在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指妇科感染。在另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可以指呼吸道感染(RTI)。在再另一方面，术语“感染”和“细菌感染”可以指性传播疾病。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指泌尿道感染。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指慢性支气管炎的急性加重(ACEB)。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指急性中耳炎。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指急性鼻窦炎。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指耐药菌引起的感染。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指与导管有关的脓毒症。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指软下疳。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指衣原体。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指社会获得性肺炎(CAP)。在还进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指复杂的(complicated)皮肤和皮肤结构感染。在一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指不复杂的皮肤和皮肤结构感染。在另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指心内膜炎。在再另一个方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指发热性嗜中性白血球减少症。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指淋病双球菌性宫颈炎。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指淋病双球菌性尿道炎。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指医院-获得性肺炎(HAP)。在还另一方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指骨髓炎。在进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指脓毒症。在再进一步的方面，术语”感染”和“细菌感染”可以指梅毒。
在一个方面，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生细菌DNA促旋酶抑制作用的医药中的用途。
在另一个方面，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中治疗细菌感染的医药中的用途。
在再另一个方面，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中治疗尿路感染，肺炎，前列腺炎，皮肤和软组织感染以及腹腔内感染的医药中的用途。
在还另一方面，提供了用于在温血动物例如人中产生细菌DNA促旋酶抑制作用的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在进一步的方面，提供了在温血动物例如人中治疗细菌感染的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在再进一步的方面，提供了在温血动物例如人中治疗尿路感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染以及腹腔内感染的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在还进一步的方面，提供了用于在温血动物例如人中产生细菌DNA促旋酶抑制作用的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在一个方面，提供了用于在温血动物例如人中治疗细菌感染的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在另一个方面，提供了用于在温血动物例如人中治疗尿路感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染以及腹腔内感染的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在再另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明组合物可以呈适合口服应用(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部应用(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、水性或油性溶液剂或混悬剂)、经吸入施用(例如细微分散粉末或液体气雾剂)、经吹入施用(例如细微分散粉末)或者胃肠外施用(例如供静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液，或者供直肠给药的栓剂)的形式。
本发明组合物可通过常规方法使用本领域技术人员公知的常规药用赋形剂而获得。因此用于口服使用的组合物可含有，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂形式的适宜的药学可接受的赋形剂包括，例如，惰性稀释剂例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；成粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；以及抗氧剂例如抗坏血酸。片剂可以是未包衣的或者被包衣，以改变它们的崩解作用以及后续的活性成分在胃肠道中的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，在任一情况下，使用本领域公知的常规包衣剂和操作法。
供口服使用的组合物可以呈硬明胶胶囊的形式，在该硬明胶胶囊中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊，在该软明胶胶囊中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性混悬液通常含有呈细微粉末形式或者呈纳米或微粉化粒子形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂例如磷脂或亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或氧化乙烯(ethylene oxide)与长链脂肪醇的缩合产物例如十七乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、或氧化乙烯(ethylene oxide)与衍生自脂肪酸或己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或或氧化乙烯(ethylene oxide)与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬液亦可含有一种或多种防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯；抗氧剂例如抗坏血酸；着色剂；调味剂；和/或甜味剂例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮在矿物油例如液状石蜡中来制备油性混悬剂。该油性混悬剂还可含有增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可以加入甜味剂(例如上文所述那些)以及调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧剂例如抗坏血酸来防腐。
适用于通过添加水来制备水性混悬液的可分散粉末和颗粒通常含有活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已通过上文已述及的那些来举例说明。也可以存在其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物亦可以呈水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或者矿物油例如液体石蜡或这些的任意混合物。适宜的乳化剂可以是，例如，天然存在的树胶例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然存在的磷脂类例如大豆、黄豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯(例如去水山梨糖醇单油酸酯)以及所述部分酯与氧化乙烯(ethylene oxide)的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。该乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖来配制，并且还可以含有阿司帕坦、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以呈无菌可注射的水性或油性混悬液的形式，其可以根据已知操作法使用一种或多种适宜的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制，所述分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文提及。无菌可注射制剂还可以是在非毒性的注射可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入施用的组合物可以设计为呈常规加压气雾剂的形式，以使活性成分分散成含有细微分散固体或液滴的气雾剂。可以使用常规气雾剂的抛射剂例如挥发性氟代烃类或者烃类，将该气雾剂装置常规设计成分散定量的活性成分。
对于剂型的进一步信息，读者可参阅Comprehensive MedicinalChemistry第5卷第25.2章(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂组合以产生单剂量剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主以及具体的施用途径而作必要改变。例如，给人口服施用的制剂通常含有例如0.5mg至4g的活性成分以及适宜和合适量的赋形剂，其可以为总组合物重量的约5至约98％间改变。剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg的活性成分。对于施用途径和剂量方案的进一步信息，读者可参阅Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷第25.3章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
除本发明的化合物外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种已知的选自其它临床有效的抗菌剂药物(例如大环内酯类、喹诺酮类、β-内酰胺类或氨基糖甙类)和/或其他抗感染试剂(例如抗菌的三唑或两性霉素)，或与它们共同给药(同时、先后或分别)。这些可以包括碳青霉烯类，例如美罗培南(meropenem)或亚胺培南(imipenem)使得疗效更宽。本发明的化合物还可以包含杀菌/渗透增强性蛋白(BPI)产品或外排泵抑制剂，或与它们共同用药，以改善抗革兰氏阴性细菌的活性和细菌对抗微生物剂的抗性。
如上所述，用于治疗或预防具体疾病的剂量是可变的，取决于治疗对象，施用途径和所治疗疾病的严重程度。使用的日剂量优选1-50mg/kg。因此，最佳剂量由治疗任何具体患者的医师决定。
除了其用于治疗医药外，式(I)化合物及其药学可接受的还作为有效的药理学工具，在体内和体外测试中进行开发和标准化研究，用于试验动物(例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)中评价DNA促旋酶的抑制剂的效果，并用于寻找新药。
如果商业不可得，则对于例如本文描述的那些操作法的必要的起始物质可以通过选自以下的操作法制备：标准有机化学技术、类似于已知合成的技术、结构相似化合物、类似于描述的操作法或者实施例描述的操作法的技术。
要注意，用于本文描述的合成方法的许多起始物质是商业可得的和/或科学文献中广泛报道的，或者可以从商业可得的化合物使用科学文献中报道的方法的改编来制备。读者还可参考Jerry March和Michael Smith的Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons出版2001，其中关于反应条件和试剂的一般指导。
还应理解，在本文提及的一些反应中，需要/期望保护化合物中的任何敏感基团。需要/期望保护的情况是本领域技术人员已知的，如用于此保护的适宜方法。常规保护基团可以根据标准实践使用(例证说明参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons出版，1991)以及如上文描述的。
式(I)化合物可以以各种方法制备。下文显示的方法A说明了一种合成式(I)化合物(其中环A、环B、R¹、R²、R³、R⁴和n，除非另有定义，否则如上文所定义)的方法。该反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适合于有效的转化。此外，在下文所述合成方法的描述中，应理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、试验和处理操作的持续时间)选择为用于该反应的标准条件，其是本领域技术人员容易理解的。有机合成领域技术人员理解，在分子不同部分存在的官能度应与提出的试剂和反应相容。对取代基的这些限定，其与反应条件相容，对于本领域技术人员而言将是显而易见的，并且可以使用改变的方法。方案和方法过程不是用以提供用于制备式(I)化合物方法的穷尽列举；而是，熟练化学人员知道的其它方法亦可用于化合物的合成。权利要求将用于限定方案和方法过程中所示的结构。
熟练化学家将能够应用并采纳以上文献及其中所附实例中包含和涉及的信息，以及本文的实例和方案，以获得必需的起始物质和产物。
在一个方面，式(I)化合物或其药学可接受的盐可如下制备：
方法A-使式(A1)化合物：

与式(A2)化合物反应：

然后如果需要：
i)将式(I)化合物转化成另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基团；和/或
iii)形成药学可接受的盐。
方法A的反应可以在一个或者两个分离的步骤中通过使式(A1)化合物与式(A2)化合物在标准Knoevenagel反应条件下进行，进行以形成中间体烯烃。适用此反应的溶剂包括醇类例如甲醇、异丙醇和丁醇，烃类溶剂例如甲苯和苯，以及醚类溶剂例如二氧杂环己烷和二甲氧基乙烷。典型的温度可以为约60℃至约120℃。Knoevenagel反应可以通过碱例如三乙胺或吡咯烷或有机盐例如哌啶乙酸盐来催化。通常在反应条件下，该中间体烯烃(Knoevenagel加成物)重排成式(A1)化合物，该重排有时称为“叔胺作用”。如果该重排未发生，可以增加反应温度，和/或可以将溶剂交换成更具极性的溶剂例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。然后，增加的反应温度范围为约70℃至约180℃。
方案1描述了一种操作法，通过该操作法可以制备式(A1)化合物。
方案1

可以使式(A3)化合物在适宜溶剂中与式(A4)化合物反应，得到式(A1)化合物。L是如上文定义的离去基团。该反应有利地在胺碱、芳香族碱或无机碱存在下进行，该胺碱的实例包括三乙胺和二异丙胺；该芳香族碱的实例包括吡啶、4，6-二甲基吡啶和二甲基氨基吡啶；该无机碱的实例包括碳酸钠或碳酸钾。适宜溶剂的实例包括极性疏质子溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚性溶剂例如二氧杂环己烷、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；或质子溶剂例如甲醇和乙醇。反应可以在约0℃至约150℃的温度下进行。
式(A3)和(A4)化合物是商业可得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准操作法制备的。
在上文提及的本发明药物组合物、过程、方法、用途、医药和制备性质的任一项中，还应用本文描述的本发明化合物的任一备选实施方案。
实施例
本发明现参照以下说明性实例作进一步描述，其中，除非另有说明：
(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作是在室温下或环境温度下进行的，即在18-25℃的范围内；
(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；有机溶剂的蒸发是使用旋转蒸发器并在减压(4.5-30mmHg)及至多60℃的浴温下进行的；
(iii)色谱法表示硅胶快速色谱层析法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)通常，反应过程通过TLC或液相色谱/质谱(LC/MS)来跟进，而反应时间仅是说明性地给出；
(v)终产物具有良好的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；
(vi)产率仅是说明性的给出，并且不需要通过勤勉的过程开发来获得；如果需要更多的物质则重得制备；
(vii)当给出时，NMR数据为主要特征质子的δ值形式，以相对于四甲基甲硅烷(TMS)为内标的百万分之一(ppm)给出，其在300MHz处在DMSO-d₆中测定，除非另有说明；
(viii)化学符号具有它们的通常含义；
(ix)溶剂比以体积：体积(v/v)术语给出。
(x)使用以下缩写：
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
THF      四氢呋喃；
DCM      二氯甲烷；
DMAP     4-二甲基氨基吡啶；
DMSO     二甲基亚砜；
DIPEA    N，N-二异丙基乙胺；和
EtOAc    乙酸乙酯；
(xi)ISCO Combiflash是指硅胶快速色谱法，其使用Isco分离系统：RediSep正相快速柱，流速30-40ml/min。
(xii)当化合物名称以“rel”开头时，例如在例如，“rel-(6aS，7S，9R)-1′，3′，7，9-四甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮”中，其理解为该指定意味着该指定化合物是以外消旋混合物的形式存在。
中间体1
2-溴-5-氟异烟碱醛
将正丁基锂的2.5M在己烷中的溶液(26.6ml，66.41mmol)缓缓加至冷却至低于-70℃的二异丙胺(17.35ml，121.76mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使溶液温热至-10℃，再重新冷却至低于-70℃。缓缓加入2-溴-5-氟吡啶(9.74g，53.4mmol)在THF(15mL)中的溶液，并保持温度低于-60℃。将该混合物在-70℃或低于该温度下搅拌2小时，然后缓缓加入DMF(8.14ml，105.16mmol)，并保持温度低于-60℃。在-70℃或低于该温度下搅拌1小时之后，缓缓加入HCl(4N，在二氧杂环己烷中，55.3ml，221.38mmol)，并保持温度低于-60℃。添加完毕之后，使该混合物温热至室温，再用EtOAc稀释，然后用水和盐水洗涤。将合并的水层用另外的EtOAc萃取，将其用水和盐水洗涤。将合并的EtOAc层干燥(MgSO₄)，浓缩，得到流动的液体。将约2/3的液体在硅胶上色谱层析(100％己烷，接着梯度洗脱至100％CH₂Cl₂)，得到7.75g的标题化合物为固体。
¹H NMR(CDCl₃)：7.9(s，1H)，8.5(s，1H)，10.35(s，1H)
中间体2
4，6-二氯吡啶-3-甲醛
向4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(20g，91.32mmol)在CH₂Cl₂(200ml)中的溶液中在-78℃下滴加DIBAL-H(1.5N，在CH₂Cl₂在)(100.4mmol，64ml)，并在-78℃下搅拌3h。使反应混合物用1.5N HCl在-78℃下猝灭，再使其在室温下搅拌1小时。使反应混合物用CH₂Cl₂萃取，使其用盐水洗涤，干燥(NaSO₄)。除去溶剂，再将该残余物通过快速柱色谱法使用乙酸乙酯-石油醚作为洗脱液纯化，得到产物为白色固体。产率：12g(73％)。
MS(ES)MH⁺：177.2，针对C₆H₃Cl₂NO。
中间体3
(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇
将5-溴-2-氯烟酸(1.0g，4.23mmol)和亚硫酰氯(50ml，685.04mmol)合并，加热至回流。使反应搅拌2小时。使该溶液冷却至室温，浓缩，驱赶(chasing)无水CH₂Cl₂。在10℃下将所得残余物加至硼氢化钠(0.576g，15.23mmol)在水(50ml)中的溶液中。在10℃下.使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。使反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。
MS(ES)MH⁺：222，针对C₆H₅BrClNO。
¹H NMR：4.52(d，2H)，5.72(t，1H)，8.07(s，1H)，8.48(s，1H)
通过中间体3所述操作从所述起始物质(SM)制备以下中间体。
中间体4
(2，6-二氟吡啶-3-基)甲醇
标题化合物是从2，6-二氟烟酸制备的，其中使用类似于中间体3的合成中描述的一种操作法。
MS(ES)MH⁺：146，针对C₆H₅F₂NO。
¹H NMR：4.5(d，2H)，5.5(t，1H)，7.2(d，1H)，8.1(dd，1H)。
中间体5
3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟皮考啉酸
将3，5-二氟皮考啉酸(5.33g，33.50mmol)、顺式-2，6-二甲基吗啉(4.13ml，33.50mmol)和DIEA(11.70ml，67.01mmol)在THF(30ml)中的溶液在室温下搅拌1天。加入另外的顺式-2，6-二甲基吗啉(4.13ml，33.50mmol)，再将该混合物在室温下搅拌4天。加入另外的顺式-2，6-二甲基吗啉(4.13ml，33.50mmol)，再将该混合物在室温下搅拌另外2天。加入另外的顺式-2，6-二甲基吗啉(2ml)，再将该混合物在室温下搅拌另一天。将该混合物用水稀释，用1N HCl使其为约pH＝4。用NaCl饱和之后，将该水溶液用EtOAc萃取5次，再用THF萃取5次。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，浓缩，得到8.9g的产物为白色固体。
MS(ES)(M-H)^-：253，针对C₁₂H₁₅FN₂O₃。
¹H NMR(DMSO-d⁶)：1.1(d，6H)，2.5(m，2H)，3.2(d，2H)，3.7(m 2H)，7.5(d，1H)，8.1(s，1H)，13.3(s，宽峰，1H)。
中间体6
(3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)甲醇
氯甲酸乙酯(2.9ml，30mmol)加至在冰水浴中冷却的3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟皮考啉酸(中间体5，6.31g，24.82mmol)和TEA(4.15ml，29.78mmol)在60ml THF中的溶液中。添加完毕后，使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。分批加入硼氢化锂(1.406g，64.53mmol)，再将该混合物搅拌1小时。将该混合物首先用水猝灭，然后用1N HCl猝灭。然后将其置于EtOAc和Na₂CO₃水溶液中。有机层分离，再用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取3次，每一提取物用水洗涤。将合并的EtOAc层干燥(MgSO₄)，浓缩，得到缓慢固化的油状物。使该物质在硅胶上色谱层析(30％EtOAc/CH₂Cl₂，接着梯度洗脱至100％EtOAc)，得到2.85g的产物为主要组分。
MS(ES)MH⁺：241，针对C₁₂H₁₇FN₂O₂。
¹H NMR(DMSO-d⁶)：1.1(d，6H)，2.4(t，2H)，3.1(d，2H)，3.7-3.8(m，2H)，4.5(d，2H)，5.1(t，1H)，7.4(d，1H)，8.2(s，1H)。
中间体7
5-溴-2-氯烟碱醛
将(5-溴-2-氯吡啶-3-基)甲醇(中间体3，0.67g，3.01mmol)和氯铬酸吡啶嗡盐(0.779g，3.61mmol)合并到无水二氯甲烷(10ml)中，，并在室温下搅拌。使反应搅拌2小时。将反应混合物用二乙基醚稀释，过滤。将滤液浓缩成棕色固体。使该固体混悬于甲醇中，再沉积到Isolute中，干燥。通过正相Isco柱(40％-100％二氯甲烷/己烷)纯化，得到需要的化合物为白色固体(0.24g)。
MS(ES)MH⁺：220，针对C₆H₃BrClNO。
¹H NMR：8.40(s，1H)，8.85(s，1H)，10.18(s，1H)
中间体8和9是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体7的合成中描述的一种操作法。
中间体8
2，6-二氟-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)烟碱醛
起始物质：中间体134。
MS(ES)MH⁺：242，针对C₉H₅F₂N₃OS。
¹H NMR：2.9(s，3H)，9.2(t，1H)，10.2(s，1H)。
中间体9
6-溴-4-氯-3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟皮考啉醛
起始物质：中间体136。
MS(ES)MH⁺：353，针对C₁₂H₁₃BrClFN₂O₂。
¹H NMR：1.2(d，6H)，2.9(d，2H)，3.05(t，1H)，3.9-4.0(m，2H)，9.95(s，1H)。
中间体10
3-(二乙氧基甲基)-2，6-二氟吡啶
将2，6-二氟烟碱醛(5g，34.94mmol)、原甲酸三乙酯(8.72ml，52.41mmol)和对甲苯磺酸(0.562mL，3.49mmol)在乙醇(50mL)中的溶液在回流下加热过夜。除去溶剂，将残余物用EtOAc稀释，再用K₂CO₃水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO₄)，再除去溶剂，得到油状物。将该油状物在高真空条件下分段蒸馏，得到2.85g的产物为澄清无色油状物。
¹H NMR：1.25(t，3H)，3.5-3.7(m 2H)，5.6(s，1H)，6.85(d，2H)，8.1(dd，1H)。
中间体11
(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉
使二异丙胺(0.755ml，5.30mmol)在THF(20ml)中的溶液在干冰-丙酮浴中冷却。加入正丁基锂的溶液(2.5M，在己烷中)(1.955ml，4.89mmol)，将该混合物温热至0℃，再在干冰-丙酮浴中重新冷却。将该溶液加至在干冰-丙酮浴中冷却的(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉(中间体141，1.95g，4.07mmol)在15ml THF中的第二溶液中。将该混合物搅拌10min，然后通过插管使该溶液转移到亦在干冰-丙酮浴中冷却的六氯乙烷(0.6ml，5.3mmol)在15ml THF中的溶液中。使该混合物温热至室温，然后用EtOAc稀释，再用水和盐水洗涤。将合并的水层再次用EtOAc萃取，使其用盐水洗涤。干燥(MgSO₄)合并的EtOAc萃取物，除去溶剂，得到胶粘状固体，使其在硅胶上色谱层析(50％己烷/CH₂Cl₂，接着梯度洗脱至100％CH₂Cl₂)，得到2两个主要组分，第一洗脱物(1.1g)对应于需要的产物。MS(ES)MH⁺：513，针对C₂₈H₃₄ClFN₂O₂Si。
¹H NMR(CDCl₃)：δ1.0(s，9H)，1.15(d，6H，2.4(t，2H)，3.0(d，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，7.0(d，1H)，7.4(m，6H)，7.7(m，4H)，8.2(s，1H)。
中间体12
3-(二乙氧基甲基)-2，6-二氟-5-碘吡啶
使二异丙胺(2.80mL，19.68mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液冷却至低于-70℃。缓缓加入正丁基锂(6.30mL，15.74mmol)，并使溶液温热至室温，然后重新冷却至低于-70℃。缓缓加入3-(二乙氧基甲基)-2，6-二氟吡啶(中间体10，2.85g，13.12mmol)在10ml THF中的溶液，再在干冰/丙酮冷却将该混合物搅拌90分钟。缓缓加入碘(4.00g，15.74mmol)在10ml THF中的溶液，并将该混合物缓缓温热至室温。使该溶液用NaHSO₃水溶液处理10min，然后用EtOAc稀释，再用1N HCl和盐水处理。干燥(MgSO₄)，除去溶剂，得到油状物，其缓缓固化，得到4.3g的产物。¹H NMR：1.25(t，3H)，3.5-3.7(m 2H)，5.6(s，1H)，8.4(s，1H)。
中间体13和14是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体12的合成中描述的一种操作法。
中间体13
3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟-5-碘吡啶
起始物质：中间体140和I₂。
MS(ES)MH⁺：509，针对C₂₂H₂₂F₂INOSi。
¹H NMR：1.0(s，9H)，4.7(s，2H)，7.5(m，6H)，7.6(m，4H)，8.3(t，1H)。
中间体14
(2R，6S)-4-(6-溴-2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-4-氯-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉
起始物质：中间体11
MS(ES)MH⁺：593，针对C₂₈H₃₃。
BrClFN₂O₂Si；¹H NMR(CDCl₃)：1.06(s，9H)，1.1(d，6H)，2.7(m 2H)，3.1(m，2H)，3.6(m 2H)，4.8(s，2H)，7.4(m，6H)，7.7(m，4H)。
中间体15
2，6-二氟-5-碘烟碱醛
将3-(二乙氧基甲基)-2，6-二氟-5-碘吡啶(中间体12，4.32g，12.59mmol)和HCl(1N，在水中)(50ml，50.00mmol)在THF(50ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应不完全。使在室温下搅拌另一天。通过用水稀释并用NaHCO₃处理来处理。将该混合物用EtOAc萃取，使其用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取，使其用盐水洗涤。将合并的EtOAc层干燥(MgSO₄)，浓缩，得到固体，使其通过色谱法在硅胶(50％己烷/CH₂Cl₂，接着梯度洗脱至100％CH₂Cl₂)纯化，得到2.1g的产物。
¹H NMR：8.7(7，1H)，10.2(s，1H)。
中间体16
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]烟碱醛
使2-氯烟碱醛(1.0g，7.1mmol)混悬于无水乙腈中。向其中加入顺式-2，6-二甲基吗啉(1.3mL，10.6mmol，Lancaster)和二异丙基乙胺(2.5mL，14.2mmol)。在加流下加热18小时后，使反应冷却至室温，再浓缩成黄色油状物，使其通过快速柱(梯度洗脱液0-50％EtOAc/CH₂Cl₂)纯化，得到纯净的产物为黄色油状物(0.69g)。
MS(ES)MH⁺：221，针对C₁₂H₁₆N₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)2.7(t，2H)3.7(d，4H)7.0(t，1H)，8.1(d，1H)，8.4(d，1H)，9.9(s，1H)。
中间体17至30是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体16的合成中描述的一种操作法。
中间体17
6-溴-3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)皮考啉醛
起始物质：6-溴-3-氟皮考啉醛和(2R，6S)-二甲基吗啉。
MS(ES)MH⁺：300，针对C₁₂H₁₅BrN₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)2.6(t，2H)3.3(t，2H)3.75(d，2H)7.6(d，1H)，7.7(d，1H)，9.8(s，1H)。
中间体18
2-溴-5-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异烟碱醛
起始物质：2-溴-5-氟异烟碱醛和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉。
MS(ES)MH⁺：299，针对C₁₂H₁₅BrN₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，1H)，2.7(t，2H)，3.2(d，2H)，3.8(m，1H)，7.7(s，1H)，8.4(s，1H)，10.1(s，1H)。
中间体19
2-溴-5-((3S，5R)-3，5-二甲基哌啶-1-基)异烟碱醛
起始物质：2-溴-5-氟异烟碱醛和(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶。
MS(ES)MH⁺：297，针对C₁₂H₁₅BrN₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，1H)，2.7(t，2H)，3.2(d，2H)，3.8(m，1H)，7.7(s，1H)，8.4(s，1H)，10.1(s，1H)。
中间体20
3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟异烟碱醛
起始物质：3，5-二氟异烟碱醛和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉。
MS(ES)MH⁺：239，针对C₁₂H₁₅FN₂O₂。
¹H NMR：1.09(d，6H)，2.70(t，2H)，3.23(d，2H)，3.79(m，2H)，8.30(s，1H)，8.42(s，1H)，10.15(s，1H)。
中间体21
3-氟-5-(哌啶-1-基)异烟碱醛
起始物质：3，5-二氟异烟碱醛和哌啶。
MS(ES)MH⁺：209，针对C₁₁H₁₃FN₂O。
¹H NMR：1.58(m，2H)，1.68(m，4H)，3.14(m，4H)，8.25(s，1H)，8.41(s，1H)，10.07(s，1H)。
中间体22
2-(3，5-二甲基哌啶-1-基)烟碱醛
起始物质：2-氯烟碱醛和3，5-二甲基哌啶。
MS(ES)MH⁺：219，针对C₁₃H₁₈N₂O。
¹H NMR：0.75(q，1H)，0.9(m，6H)，1.8(m，2H)，1.8(m，1H)，3.1(m，1H)，3.4(dd，1H)，3.7(d，2H)，6.9(dd，1H)，8.0(d，1H)，8.3(d，1H)，9.9(s，1H)。
中间体23
6-溴-3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)皮考啉醛
起始物质：6-溴-3-氟皮考啉醛和3，5-二甲基哌啶。
MS(ES)MH⁺：298，针对C₁₃H₁₇BrN₂O。
¹H NMR：0.7(q，1H)，0.8(m，6H)，1.4(t，1H)，1.8(m，3H)，2.1(m，1H)，2.4(d，1H)，2.8(dd，1H)，3.1(dd，1H)，3.3(s，1H)，7.6(q，2H)，9.8(s，1H)。
中间体24
5-溴-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体7和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉。
MS(ES)MH⁺：299，针对C₁₂H₁₅BrN₂O₂。
¹H NMR：1.1(s，6H)，2.7(t，2H)，3.7(m，4H)，8.2(s，1H)，8.45(s，1H)，9.85(s，1H)。
中间体25
5-溴-2-(哌啶-1-基)烟碱醛
起始物质：中间体7和哌啶。
MS(ES)MH⁺：269，针对C₁₁H₁₃BrN₂O
中间体26
5-溴-2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌啶-1-基)烟碱醛
起始物质：中间体7和(3S，5R)-3，5-二甲基哌啶盐酸盐。
MS(ES)MH⁺：297，针对C₁₃H₁₇BrN₂O。
中间体27
2-氯-3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)异烟碱醛
起始物质：2-氯-3-氟异烟碱醛和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉。
MS(ES)MH⁺：255，针对C₁₂H₁₅ClN₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)，3.0(m，4H)，3.8(m，2H)，7.6(s，1H)，8.3(s，1H)，10.4(s，1H)。
中间体28
2-氯-3-((3S，5R)-3，5-二甲基哌啶-1-基)异烟碱醛
起始物质：2-氯-3-氟异烟碱醛和(3S，5R)-3，5-二甲基哌啶盐酸盐。
MS(ES)MH⁺：253，针对C₁₃H₁₇ClN₂O。
¹H NMR：0.7(q，1H)，0.8(d，6H)，1.8(m，4H)，2.8(t，2H)，3.1(d，2H)，7.6(d，1H)，8.3(d，1H)，10.3(s，1H)。
中间体29
2-氯-3-(哌啶-1-基)异烟碱醛
起始物质：2-氯-3-氟异烟碱醛和哌啶。
MS(ES)MH⁺：225，针对C₁₁H₁₃ClN₂O。
¹H NMR：1.6(m，6H)，3.2(m，4H)，7.5(d，1H)，8.3(d，1H)，10.4(s，1H)。
中间体30
6-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体2和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉。
MS(ES)MH⁺：255.4，针对C₁₂H₁₅ClN₂O₂。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.2(d，6H)，2.75(t，2H)，3.3(d，2H)，3.9(m，2H)，6.8(s，1H)，8.5(s，1H)，9.9(s，1H)。
中间体31
4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(甲基硫烷基)吡啶-3-甲醛
在0℃下向6-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛(中间体30，1.5g，5.9mmol)在二氧杂环己烷(20ml)中的溶液中加入甲基硫醇钠21％水溶液(2.4ml，7.0mmol)，将该溶液加热至100℃达14小时。在真空下除去溶剂。使该残余物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，接着用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将其过滤，减压蒸发滤液。将由此获得的残余物用硅胶使用乙酸乙酯在石油醚中的梯度纯化，得到产物。产率：1.1g，(75％)。
MS(ES)MH⁺：267.2，针对C₁₃H₁₈N₂O₂S。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.2(d，6H)，2.6(s，3H)，2.65(m，2H)，3.3(d，2H)，3.9(m，2H)，6.6(s，1H)，8.6(s，1H)，9.9(s，1H)。
中间体32
4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-甲醛
在0℃下向6-氯-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛(中间体30，3g，11.8mmol)在甲醇中的溶液中加入甲醇钠(1.9g，35.5mmol)，将该溶液加热至80℃达14小时。在真空下除去溶剂。使该残余物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，接着用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将其过滤，使滤液在减压下蒸发。将由此获得的残余物在硅胶上使用乙酸乙酯在石油醚中的梯度纯化，得到产物。产率2.7g，(87％)。
MS(ES)MH⁺：251.2，针对C₁₃H₁₈N₂O₃。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.2(d，6H)，2.65(t，2H)，3.3(d，2H)，3.9(m，3H)，4.0(s，3H)，6.1(s，1H)，8.4(s，1H)，9.9(s，1H)。
中间体33
6-氟-5-碘-2-(3-甲基-5-氧代哌嗪-1-基)烟碱醛
将6-甲基哌嗪-2-酮(233mg，2.04mmol)在DMF(2ml)中的溶液缓缓加至2，6-二氟-5-碘烟碱醛(中间体15，500mg，1.86mmol)和2，6-二甲基砒啶(0.238ml，2.04mmol)在DMF(2ml)中的溶液中。使反应在室温下搅拌过夜。LC-MS显示大部分产物MH⁺＝364。将该混合物用水洗涤，再用EtOAc萃取，使其用盐水洗涤。合并的水层用EtOAc萃取5次以上，再将每一萃取物用盐水洗涤。将合并的EtOAc层干燥(MgSO₄)，浓缩，得到油状物，其部分固化。通过反相HPLC(35-50％CH₃CN/水梯度，历经15分钟)进行纯化，得到140mg的产物为白色固体。
MS(ES)MH⁺：364，针对C₁₁H₁₁FN₃O₂。
¹H NMR：1.1(d，3H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，3.9(s and m，total of3H)，8.2(s，1H)，8.6(d，1H)，9.8(s，1H)。
中间体34
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)烟碱醛
将2，6-二氟-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)烟碱醛(中间体8，0.31g，1.3mmol)和(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(0.16mL，1.3mmol)合并到乙腈(10mL)中。加入DIEA(0.22mL，1.3mmol)，再使反应在室温下搅拌5分钟。LC/MS显示起始物质消耗，得到两个位置异构体的混合物。将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。在不同条件下进行TLC，得到未拆分的两个位置异构体。用梯度20-50ACN:H₂O进行HPLC，得到分离的两个峰。使样品用如HPLC那样相同梯度进行Gilson。第一测试注样为在小柱上的0.075g，再将剩余的(0.306g)注入在大柱中的单个注射器中。来自Gilson运行的第二峰鉴别为需要的产物，第一峰鉴别为副产物。将纯化的组分浓缩，得到产物为白色固体(0.091g，21％产率)。
MS(ES)MH⁺：337，针对C₁₅H₁₇FN₄O₂S。
¹H NMR：1.1(s，6H)，2.8(s，3H)，2.9(d，2H)，3.6(m，2H)，3.9(d，2H)，9.0(d，1H)，9.9(s，1H)。
中间体35
2-((3S，5R)-3，5-二甲基哌啶-1-基)-6-氟-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)烟碱醛
标题化合物是从中间体制备的，其中使用类似于中间体34的合成中描述的一种操作法。
MS(ES)MH⁺：335，针对C₁₆H₁₉FN₄OS。
¹H NMR：0.8(m，1H)，0.9(d，6H)，1.8(m，3H)，2.7(dd，2H)，2.8(s，3H)，3.9(d，2H)，8.9(d，1H)，9.9(s，1H)。
中间体36
2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-甲醛
向5-溴-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-甲醛(中间体24，1.0g，3.3mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌并脱气的溶液中依次加入乙酸钾(1.63g，16.8mmol)、联硼酸频那醇酯(1.73g，6.8mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯-二氯甲烷加合物(324mg，0.39mmol)，再将该混合物回流12小时。使其冷却至室温，通过硅胶板过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱使用乙酸乙酯/石油醚(pet.ether)的梯度纯化，得到产物为灰黄色固体。产率：2.0g(86％)。
MS(ES)MH⁺：347，针对C₁₈H₂₇BN₂O₄。
¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：1.2-1.3(m，12H)，1.3(s，6H)，2.9(t，2H)，3.9(d，2H)，8.3(s，1H)，8.6(s，1H)，9.9(s，1H)。
中间体37
6′-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-[2，3′]二吡啶基-5′-甲醛
在N₂下，向5-溴-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-甲醛(中间体24，250mg，0.83mmol)在无水THF(10mL)中的脱气溶液中加入2-三正丁基甲锡烷基吡啶(370mg，1.0mmol)，接着加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(60mg，0.08mmol)。在75℃下将反应混合物加热14h，冷却至室温，除去溶剂。将该残余物通过快速色谱法用硅胶柱使用乙酸乙酯/石油醚的梯度纯化，得到产物为黄色固体。产率：110mg(56％)。
MS(ES)MH+：298.3，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)_δ：1.1(m，6H)，2.6(t，2H)，3.2(d，2H)，3.9(t，2H)，7.5(d，1H)，7.7(d，1H)，8.1(d，1H)，8.4(d，1H)，8.6(d，1H)，9.2(s，1H)，10.0(s，1H)。
中间体38至71是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体37的合成中描述的一种操作法。
中间体38
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(嘧啶-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-三正丁基甲锡烷基嘧啶。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂。
中间体39
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(哌嗪-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-三正丁基甲锡烷基哌嗪。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂。
中间体40
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，2′-二吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-三正丁基甲锡烷基吡啶。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体41
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(哌嗪-2-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-三正丁基甲锡烷基哌嗪。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂。
中间体42
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，2′-二吡啶-6-甲醛
起始物质：中间体17和2-三正丁基甲锡烷基吡啶。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体43
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(哌嗪-2-基)吡啶-2-甲醛起始物质：中间体17和2-三正丁基甲锡烷基哌嗪。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂。
中间体44
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(4-氟苯基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和4-三正丁基甲锡烷基氟苯。
MS(ES)MH⁺：315.2，针对C₁₈H₁₉FN₂O₂。
中间体45
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和2-三正丁基甲锡烷基噻唑。
MS(ES)MH⁺：304.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₂S。
中间体46
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-三正丁基甲锡烷基噻唑。
MS(ES)MH⁺：304.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₂S。
中间体47
5-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-三正丁基甲锡烷基苯并噻唑。
MS(ES)MH⁺：355.2，针对C₁₉H₁₉N₃O₂S。
中间体48
6-(1，3-苯并噻唑-2-基)-3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和2-三正丁基甲锡烷基苯并噻唑。
MS(ES)MH⁺：355.2，针对C₁₉H₁₉N₃O₂S。
中间体49
2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基
吗啉-4-基]吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-三正丁基甲锡烷基苯并噻唑。
MS(ES)MH⁺：355.2，针对C₁₉H₁₉N₃O₂S。
中间体50
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和5-三正丁基甲锡烷基-1-甲基-1H-咪唑。
MS(ES)MH⁺：301.1，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体51
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和5-三正丁基甲锡烷基-1-甲基-1H-咪唑。
MS(ES)MH⁺：301.1，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体52
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(3-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-三正丁基甲锡烷基-3-甲氧基吡嗪。
MS(ES)MH⁺：329.1，针对C₁₇H₂₀N₄O₃。
中间体53
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(3-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-三正丁基甲锡烷基-3-甲氧基吡嗪。
MS(ES)MH⁺：329.1，针对C₁₇H₂₀N₄O₃。
中间体54
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(哒嗪-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和4-三正丁基甲锡烷基哒嗪。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂。
中间体55
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(哒嗪-4-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和4-三正丁基甲锡烷基哒嗪。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂。
中间体56
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(哒嗪-4-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和4-三正丁基甲锡烷基哒嗪。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂。
中间体57
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-三正丁基甲锡烷基噁唑。
MS(ES)MH⁺：288.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₃。
中间体58
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和2-三正丁基甲锡烷基噁唑。
MS(ES)MH⁺：288.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₃。
中间体59
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-三正丁基甲锡烷基噁唑。
MS(ES)MH⁺：288.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₃。
中间体60
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1，3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和4-三正丁基甲锡烷基-1，3-噻唑。
MS(ES)MH⁺：304.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₂S。
中间体61
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(1，3-噻唑-4-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和4-三正丁基甲锡烷基-1，3-噻唑。
MS(ES)MH⁺：304.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₂S。
中间体62
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(1，3-噻唑-4-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和4-三正丁基甲锡烷基-1，3-噻唑。
MS(ES)MH⁺：304.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₂S。
中间体63
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-三正丁基甲锡烷基-6-甲氧基吡嗪。
MS(ES)MH⁺：329.1，针对C₁₇H₂₀N₄O₃。
中间体64
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和2-三正丁基甲锡烷基-6-甲氧基吡嗪。
MS(ES)MH⁺：329.1，针对C₁₇H₂₀N₄O₃。
中间体65
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(6-甲氧基吡嗪-2-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-三正丁基甲锡烷基-6-甲氧基吡嗪。
MS(ES)MH⁺：329.1，针对C₁₇H₂₀N₄O₃。
中间体66
5-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和5-三正丁基甲锡烷基-2-(二甲基氨基)嘧啶。
MS(ES)MH⁺：452.2，针对C₁₈H₂₃N₅O₂.
中间体67
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和4-三正丁基甲锡烷基-2-甲氧基-1，3-噻唑。
MS(ES)MH⁺：334.2，针对C₁₆H₁₉N₃O₃S。
中间体68
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和4-三正丁基甲锡烷基-2，5-二甲基-1，3-噻唑。
MS(ES)MH⁺：332.2，针对C₁₇H₂₁N₃O₂S；
中间体69
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和4-三正丁基甲锡烷基-2，5-二甲基-1，3-噻唑。
MS(ES)MH⁺：332.2，针对C₁₇H₂₁N₃O₂S。
中间体70
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基-6′-(吗啉-4-基)-3，3′-二吡啶-5-甲醛
起始物质：中间体24和3-三正丁基甲锡烷基-6-吗啉吡啶。
MS(ES)MH⁺：383.2，针对C₂₁H₂₆N₄O₃。
中间体71
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6′-(吗啉-4-基)-2，3′-二吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和3-三正丁基甲锡烷基-6-吗啉吡啶。
MS(ES)MH⁺：383.2，针对C₂₁H₂₆N₄O₃。
中间体72
5-(1-苯并呋喃-2-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
向5-溴-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛(中间体24，250mg，0.83mmol)在乙腈∶水(4∶1)混合物(10mL)中的搅拌并脱气的溶液中依次加入碳酸钠(65mg，0.61mmol)、苯并呋喃-2-硼酸(153mg，0.91mmol)、2-二环己基膦2’4’6’-三异丙基联苯基(X-phos)(88mg，0.18mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(56mg，0.061mmoL)，再将反应混合物加热至85℃达12小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩。将由此获得的残余物用硅胶柱使用乙酸乙酯/石油醚的梯度纯化，得到产物为黄色固体。产率：169mg(63％)。
MS(ES)MH⁺：337.2，针对C₂₀H₂₀N₂O₃。
中间体73至109是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体72的合成中描述的一种操作法。
中间体73
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。
MS(ES)MH⁺：337.2，针对C₂₀H₂₀N₂O₃。
中间体74
5-氯-6′-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3′-二吡啶-5′-甲醛
起始物质：中间体24和5-氯吡啶-2-硼酸。
MS(ES)MH⁺：332.8，针对C₁₇H₁₈ClN₃O₂。
中间体75
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4′-甲氧基-3，3′-二吡啶-5-甲醛
起始物质：中间体24和4-甲氧基-吡啶-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：328.2，针对C₁₈H₂₁N₃O₃。
中间体76
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和吡唑-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：287.4，针对C₁₅H₁₈N₄O₄.
中间体77
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(嘧啶-5-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和嘧啶-5-硼酸。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂.
中间体78
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，3′-二吡啶-5-甲醛
起始物质：中间体24和吡啶-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体79
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(喹啉-8-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和喹啉-8-硼酸。
MS(ES)MH⁺：348.2，针对C₂₁H₂₁N₃O₂.
中间体80
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(呋喃-3-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和呋喃-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：287.4，针对C₁₆H₁₈N₂O₃.
中间体81
5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：316.2，针对C₁₇H₂₁N₃O₃.
中间体82
6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-3，4′-二吡啶-5-甲醛
起始物质：中间体24和吡啶-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂.
中间体83
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。
MS(ES)MH⁺：301.2，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体84
2-(1-苯并呋喃-2-基)-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和苯并[B]呋喃-2-硼酸。
MS(ES)MH⁺：337.2，针对C₂₀H₂₀N₀O₃。
中间体85
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(呋喃-2-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和2-呋喃硼酸。
MS(ES)MH⁺：287.2，针对C₁₆H₁₈N₂O₃。
中间体86
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。
MS(ES)MH⁺：301.2，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体87
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4′-甲氧基-2，3′-二吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和4-甲氧基-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：328.2，针对C₁₈H₂₁N₃O₃。
中间体88
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和吡唑-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：287.2，针对C₁₅H₁₈N₄O₂.
中间体89
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(嘧啶-5-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和嘧啶-5-硼酸。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂.
中间体90
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3′-二吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和吡啶-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体91
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(喹啉-8-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和喹啉-8-硼酸。
MS(ES)MH⁺：348.2，针对C₂₁H₂₁N₃O₂。
中间体92
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(呋喃-3-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和呋喃-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：287.2，针对C₁₆H₁₈N₂O₃。
中间体93
2-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：316.2，针对C₁₇H₂₁N₃O₃。
中间体94
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，4′-二吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和吡啶-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂.
中间体95
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-甲醛
起始物质：中间体18和1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂.
中间体96
6-(1-苯并呋喃-2-基)-3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和1-苯并呋喃-2-硼酸。
MS(ES)MH⁺：337.2，针对C₂₀H₂₀N₂O₃。
中间体97
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯。
MS(ES)MH⁺：301.2，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体98
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-4′-甲氧基-2，3′-二吡啶-6-甲醛
起始物质：中间体17和4-甲氧基-吡啶-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：328.2，针对C₁₈H₂₁N₃O₃.
中间体99
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯。
MS(ES)MH⁺：287.2，针对C₁₅H₁₈N₄O₂。
中间体100
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基
吗啉-4-基]-6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和嘧啶-5-硼酸。
MS(ES)MH⁺：299.2，针对C₁₆H₁₈N₄O₂.
中间体101
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3′-二吡啶-6-甲醛
起始物质：中间体17和吡啶-3-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.4，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体102
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(喹啉-8-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和喹啉-8-硼酸。
MS(ES)MH⁺：348.0，针对C₂₁H₂₁N₃O₂.
中间体103
6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和3，5-二甲基异噁唑-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.4，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体104
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(呋喃-3-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和3-呋喃硼酸。
MS(ES)MH⁺：287.2，针对C₁₆H₁₈N₂O₃.
中间体105
3-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲醛
起始物质：中间体17和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯。
MS(ES)MH⁺：301.2，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体106
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，4′-二吡啶-6-甲醛
起始物质：中间体24和吡啶-4-硼酸。
MS(ES)MH⁺：298.4，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体107
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-甲基苯基硼酸。
MS(ES)MH⁺：311.1，针对C₁₉H₂₂N₂O₂。
中间体108
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和2-甲氧基苯基硼酸。
MS(ES)MH⁺：327.1，针对C₁₉H₂₂N₂O₃。
中间体109
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-苯基吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体24和苯基硼酸。
MS(ES)MH⁺：311.1，针对C₁₈H₂₀N₂O₂。
中间体110
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-甲醛
制备2-溴-5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-4-甲醛(中间体18，300mg，1.0mmol)和四(三苯膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌的溶液。抽空反应容器，再用氩气脱气4次。然后将该混合物置于氮气氛下并温热至100℃。在温热期间通过注射器加入六甲基二锡(0.65mL，3.0mmol)试剂。使反应混合物在100℃下搅拌1.5小时。在真空下除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤，再在真空下蒸发滤液，得到标题化合物为淡棕色液体。将由此获得的甲锡烷基试剂未经进一步纯化即置于下一步骤。
MS(ES)MH+：384.2，针对C₁₅H₂₄N₂O₂Sn。
中间体111
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(喹啉-2-基)吡啶-4-甲醛
制备5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-甲醛(中间体T110，350mg，0.91mmol)和2-溴喹啉(379mg，1.82mmol)在DMF-甲苯(1∶1，6mL)中的搅拌的混悬液。抽空反应容器，再用氩气脱气4次，填充氮气。然后将该混合物在暗处条件下放置，再加入四(三苯膦)钯(0)(105mg，0.091mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌14小时。在真空下除去溶剂，再将该残余物用乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤，再在真空下蒸发滤液，将该残余物通过硅胶柱色谱法使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液纯化，得到标题化合物为淡棕色液体。产率：120mg(38％)。
MS(ES)MH⁺：348.2，针对C₂₁H₂₁N₃O₂。
中间体112
5-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)吡啶-4-甲醛
标题化合物是从中间体110和4-溴-2-甲氧基-1，3-噻唑制备的，其中使用类似于中间体111的合成中描述的一种操作法。
MS(ES)MH+：334.2，针对C₁₆H₁₉N₃O₃S。
中间体113
5-氰基-2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)烟碱醛
将25mL烧瓶中装入5-溴-2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-甲醛(中间体24，12.7g，42.4mmols)、DMAC(120mL)、K₄[Fe(CN)₆].3H₂O(3.94g；9.3mmol；0.22当量)、碳酸钠(4.5g；42.4mmol；1.0当量)和Pd(OAc)₂(0.14g，0.6mmol，0.015当量)。抽空烧并，再填充氮气(2次)，再加热至120℃达14h，使反应混合物冷却至室温，再用100mL的EtOAc稀释。将所得浆状物通过硅藻土(Celite)过滤，浓缩滤液。通过用水(3×75ml)和盐水(50ml)洗涤该滤液而分离产物。有机层用Na₂SO₄干燥，再在真空下除去挥发性物质，再将该残余物通过柱色谱法纯化，得到产物(4.5g，45％)。
MS(ES)MH⁺：246。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.85(d，3H)，1.2(d，2H)，2.8(t，2H)，3.6(m，2H)，4.0(d，2H)，8.5(d，1H)，8.65(d，1H)，9.75(s，1H)。
中间体114
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-3-甲醛
向2-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-甲醛(中间体36)(250mg，0.61mmol)在10ml乙腈∶水(4∶1)中的搅拌并脱气的溶液中依次加入碳酸钠(65mg，0.61mmol)、2-溴-1，3，4噻二唑(120mg，0.73mmol)、2-二环己基膦2’4’6’-三异丙基联苯基(X-phos)(88mg，0.18mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(56mg，0.061mmol)，再使反应混合物加热至90℃达12小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩。将由此获得的残余物用硅胶柱使用乙酸乙酯/石油醚的梯度纯化，得到产物为黄色固体。产率：230mg。
MS(ES)MH⁺：305.2，针对C₁₄H₁₆N₄O₂S。
中间体115至133是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体114的合成中描述的一种操作法。
中间体115
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴-5-甲基-1，3，4-噻二唑。
MS(ES)MH⁺：319.4，针对C₁₅H₁₈N₄O₂S。
中间体116
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴噻唑。
MS(ES)MH⁺：304.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₂S。
中间体117
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和4-溴噻唑。
MS(ES)MH⁺：304.2，针对C₁₅H₁₇N₃O₂S。
中间体118
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(噻吩-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴噻吩。
MS(ES)MH⁺：303.2，针对C₁₆H₁₈N₂O₂S。
中间体119
5-(1-苯并噻吩-2-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴苯并噻吩。
MS(ES)MH⁺：353.4，针对C₂₀H₂₀N₂O₂S。
中间体120
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(5-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴-5-甲基噻吩。
MS(ES)MH⁺：317.4，针对C₁₇H₂₀N₂O₂S。
中间体121
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(3-甲基噻吩-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-甲基噻吩。
MS(ES)MH⁺：317.2，针对C₁₇H₂₀N₂O₂S。
中间体122
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-[5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和5-(5-溴-2-噻吩基)-2H-四唑。
MS(ES)MH⁺：371.4，针对C₁₇H₁₈N₆O₂S。
中间体123
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴-1-甲基咪唑。
MS(ES)MH⁺：301.4，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体124
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和4-溴-1-甲基咪唑。
MS(ES)MH⁺：301.4，针对C₁₆H₂₀N₄O₂。
中间体125
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(4-甲基噻吩-3-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和3-溴-4-甲基噻吩。
MS(ESP)MH⁺：317.2，针对C₁₇H₂₀N₂O₂S。
中间体126
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1H-咪唑-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴咪唑。
MS(ESP)MH⁺：287.4，针对C₁₅H₁₈N₄O₂。
中间体127
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和5-溴吡唑。
MS(ESP)MH⁺：368.4，针对C₁₉H₂₀N₄O₂S。
中间体128
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和4-溴咪唑。
MS(ESP)MH⁺：286.4，针对C₁₅H₁₈N₄O₂.
中间体129
6′-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-2，3′-二吡啶-5′-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴吡啶。
MS(ES)MH⁺：298.2，针对C₁₇H₁₉N₃O₂。
中间体130
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(喹啉-2-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴喹啉。
MS(ES)MH⁺：348.4，针对C₂₁H₂₁N₃O₂
中间体131
5-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和2-溴-1H-苯并咪唑。
MS(ES)MH⁺：337.4，针对C₁₉H₂₀N₄O₂。
中间体132
5-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和4-溴-N，N-二甲基苯胺。
MS(ES)MH⁺：340.2，针对C₂₀H₂₅N₃O₂。
中间体133
2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)吡啶-3-甲醛
起始物质：中间体36和5-溴-2，4-二甲基-1，3-噻唑。
MS(ES)MH⁺：332.2，针对C₁₇H₂₁N₃O₂S。
中间体134
(2，6-二氟-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)甲醇
乙酰氯(6mL)滴加至MeOH(40mL)中，再将由此获得的HCl溶液冷却至20℃。缓缓加入2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟吡啶-3-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑(中间体137，1.1g，2.3mmol)在Et2O(10mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温。LC/MS在30分钟之后显示形成产物，LC/MS在3小时后显示反应完全。将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发黄色固体。过Isco柱(0％-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到需要的化合物为淡黄色固体(0.46g，81％产率)。
MS(ES)MH⁺：244，针对C₉H₇F₂N₃OS。
¹H NMR：2.8(s，3H)，4.6(d，2H)，5.7(t，1H)，8.9(t，1H)。
中间体135和136是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体134的合成中描述的一种操作法。
中间体135
(2，6-二氟-5-碘吡啶-3-基)甲醇
起始物质：中间体13。
MS(ES)MH⁺：272，针对C₆H₄F₂INO。
¹H NMR：4.5(d，2H)，5.5(t，1H)，8.5(t，1H)。
中间体136
(6-溴-4-氯-3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟吡啶-2-基)甲醇
起始物质：中间体14。
MS(ES)MH⁺：355，针对C₁₂H₁₅BrClFN₂O₂。
¹H NMR(DMSO-d⁶)：1.1(d，6H)，2.9(m，4H)，3.7-3.8(m，2H)，4.6(d，2H)，5.3(s，宽峰，1H)。
中间体137
2-(5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟吡啶-3-基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑
向N′-乙酰基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟烟酸酰肼(中间体138，6.12g，12.7mmol)和五硫化二磷(2.81g，12.7mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入六甲基二硅氧烷(4.30mL，20.2mmol)，再将该反应加热至回流。LC/MS在2小时后显示反应完全。使反应混合物冷却至室温，再用丙酮(30mL)稀释。小心加入K₂CO₃(5.97mL，31.6mmol，Fisher)，再将反应混合物浓缩成红色油状物。将反应混合物用水稀释，再用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到橙色油状物。过Isco柱(50％-100％二氯甲烷/己烷)，得到需要的化合物为黄色油状物(1.98g，33％产率)。
MS(ES)MH⁺：482，针对C₂₅H₂₅F₂N₃OSSi。
¹H NMR：1.0(s，9H)，2.8(s，3H)，4.9(s，2H)，7.5(m，6H)，7.6(m，4H)，8.9(t，1H)。
中间体138
N′-乙酰基-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟烟酸酰肼
将5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟烟酸(中间体139，7.72g，18.1mmol)混悬于SOCl₂(50mL)中，加热至回流。使反应搅拌2小时。使该溶液冷却至室温，浓缩。将残余物混悬于二氯甲烷中，浓缩。将残余物混悬于CH₂Cl₂(50mL)中，再加入乙酰肼(1.67g，22.6mmol)和DIEA(3.9mL，22.6mmol)。搅拌3小时之后，将反应用饱和氯化铵猝灭，再用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发成棕色油状物(6.12g，70％)。
MS(ES)MH⁺：484，针对C₂₅H₂₇F₂N₃O₃Si
中间体139
5-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟烟酸
将正丁基锂(2.5M，在己烷中的溶液，11.3mL，28.2mmol)缓缓加至冷却至低于-70℃的二异丙胺(7.4mL，51.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中。使溶液温热至-10℃，再重新冷却至低于-70℃。缓缓加入3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟吡啶(中间体140，9.0g，23.5mmol)在THF(4mL)中的溶液，并保持温度低于-60℃。将该混合物在-70℃或低于该温度下搅拌2小时，然后将过量CO2(干冰)缓缓鼓泡通过该溶液。在-70℃或低于该温度下搅拌15min之后，使该混合物温热至室温。将反应混合物用水稀释，再用乙酸乙酯洗涤2次。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到橙色油状物(9.67g，96％产率)。
MS(ES)MH⁺：428，针对C₂₃H₂₃F₂NO₃Si
中间体140
3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-2，6-二氟吡啶
将(2，6-二氟吡啶-3-基)甲醇(中间体4，1.5g，10.2mmol)和咪唑(0.73g，10.7mmol)合并入二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃。滴加叔丁基二苯基氯硅烷(2.8mL，10.7mmol)使温度从未升到10℃以上。使反应混合物温热至室温并且达1小时。LC/MS显示反应完全。将反应混合物用二氯甲烷稀释，再倾入到1N HCl(150mL)中，分离各层。有机部分用饱和NaHCO₃洗涤。有机物用MgSO₄干燥，再浓缩成无色油状物(3.92g，100％产率)。
MS(ES)MH⁺：384，针对C₂₂H₂₃F₂NOSi。
¹H NMR：1.0(s，9H)，4.75(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(m，6H)，7.6(m，4H)，8.2(t，1H)。
中间体141
(2R，6S)-4-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-5-氟吡啶-3-基)-2，6-二甲基吗啉
标题化合物是从中间体6制备的，其中使用类似于中间体140的合成中描述的一种操作法。
MS(ES)MH⁺：479，针对C₂₈H₃₅FNO₂Si。
¹H NMR(CDCl₃)：δ1.0(s，9H)，1.15(d，6H，2.4(t，2H)，3.0(d，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.8(s，2H)，7.0(d，1H)，7.4(m，6H)，7.7(m，4H)，8.2(s，1H)。
中间体142
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟烟碱醛
向(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟吡啶-3-基)甲醇(中间体146，0.22g，0.9mmol)和NMO(0.16g，1.4mmol)在1∶1乙腈(5mL)/二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入TPAP(0.032g，0.09mmol)，并使反应在室温下搅拌。LC/MS在15分钟之后显示转化成产物。通过硅胶柱将反应混合物过滤，再用EtOAc洗涤。将洗涤液浓缩成黄色油状物(0.16g，72％)。
MS(ES)MH⁺：239，针对C₁₂H₁₅FN₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.7(dd，2H)，3.7(m，4H)，6.6(d，1H)，8.3(t，1H)，9.8(s，1H)。
中间体143to145是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体142的合成中描述的一种操作法。
中间体143
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-(吡啶-2-基乙炔基)烟碱醛
起始物质：中间体148。
MS(ES)MH⁺：340，针对C₁₉H₁₈FN₃O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)，1.8(m，3H)，2.8(dd，2H)，3.7(m，2H)，3.9(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.9(t，1H)，8.5(d，1H)，8.6(m，1H)，9.8(s，1H)。
中间体144
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-(吡嗪-2-基乙炔基)烟碱醛
起始物质：中间体149。
MS(ES)MH⁺：341，针对C₁₈H₁₇FN₄O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.8(dd，2H)，3.7(m，2H)，3.9(d，2H)，8.6(d，1H)，8.7(dd，2H)，8.9(s，1H)，9.8(s，1H)。
中间体145
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)烟碱醛
起始物质：中间体150。
MS(ES)MH⁺：369，针对C₂₁H₂₁FN₂O₃。
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.8(dd，2H)，3.7(m，3H)，3.8(s，3H)，3.9(d，1H)，7.0(d，1H)，7.5(d，2H)，8.4(d，1H)，9.8(s，1H)。
中间体146
(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟吡啶-3-基)甲醇
向2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟烟酸(1.1g，4.4mmol，中间体147)在THF(75mL)中的溶液在0℃下滴加NaBH₄(0.60g，15.9mmol)以减少起泡。然后滴加I₂(1.9g，7.5mmol，Fisher)在THF(75mL)中的溶液，使反应的温度不会升高到10℃以上。将反应混合物在回流下加热过夜。冷却至室温以后，缓缓加入MeOH(100mL)。观察到气体放出。将反应混合物浓缩成黄色固体，将其混悬于1N NaOH(100mL)中，再在室温下搅拌1hr。使反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到黄色油状物。过Isco柱(0％-50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到需要的化合物为黄色油状物(0.22g，21％产率)。
MS(ES)MH⁺：241，针对C₁₂H₁₇FN₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.4(dd，2H)，3.4(d，2H)，3.7(m，2H)，4.4(d，2H)，5.3(t，1H)，6.6(d，1H)，7.9(t，1H)。
中间体147
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟烟酸
向2，6-二氟烟酸(1.0g，6.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中在-78℃下加入LiHMDS(0.9M，在甲基环己烷中，7.7mL，6.9mmol)，再使反应在-78℃下搅拌1小时。在另一烧瓶中，将(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(0.78mL，6.3mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至-78℃。加入LiHMDS(0.9M，在甲基环己烷中，7.7mL，6.9mmol)，再使反应搅拌1小时。将第二烧瓶的内容物缓缓加至第一烧瓶中，保持温度在-78℃下。LC/MS在搅拌过夜之后显示反应完全。将反应混合物用1N HCl稀释，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发成黄色固体(1.3g，83％产率)。
MS(ES)MH⁺：255，针对C₁₂H₁₅FN₂O₃
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.6(dd，2H)，3.6(m，4H)，6.4(d，1H)，8.1(t，1H)。
中间体148
(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-(吡啶-2-基乙炔基)吡啶-3-基)甲醇
将(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-碘吡啶-3-基)甲醇(中间体151，0.094g，0.26mmol)、2-乙炔基吡啶(0.029g，0.28mmol)、CuI(2.445mg，0.01mmol)、Et3N(0.29mL，2.1mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(0.18g，0.26mmol)合并到无水乙腈(5mL)中，加热至回流。使反应搅拌过夜。LC/MS显示反应完全。使反应冷却至室温，再通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至棕色油状物。过Isco柱(0％-100％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到需要的化合物为棕色固体(0.046g，53％产率)。
MS(ES)MH⁺：342，针对C₁₉H₂₀FN₃O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.6(dd，2H)，3.7(d，4H)，4.4(d，2H)，5.5(t，1H)，7.4(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.9(dd，1H)，8.0(d，1H)，8.6(s，宽峰，1H)。
中间体149和150是从所示起始物质制备的，其中使用类似于中间体148的合成中描述的一种操作法。
中间体149
(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-(吡嗪-2-基乙炔基)吡啶-3-基)甲醇
起始物质：中间体151和2-乙炔基吡嗪。
MS(ES)MH⁺：343，针对C₁₈H₁₉FN₄O₂
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.6(dd，2H)，3.7(m，4H)，4.4(d，2H)，5.5(t，1H)，8.0(d，1H)，8.6(dd，1H)，8.9(s，1H)。
中间体150
(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)吡啶-3-基)甲醇
起始物质：中间体151和1-乙炔基-4-甲氧基苯。
MS(ES)MH⁺：371，针对C₂₁H₂₃FN₂O₃
中间体151
(2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-碘吡啶-3-基)甲醇
向2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-碘烟酸(中间体152，1.5g，3.9mmol)在THF(25mL)的溶液中在0℃下缓缓加入BH₃(在THF中，1M，11.6mL，11.6mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌。温热1小时以后，LC/MS显示反应完全。将反应混合物用滴加的水稀释，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发(1.15g，81％产率)。
MS(ES)MH⁺：367，针对C₁₂H₁₆FIN₂O₂。
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.4(dd，2H)，3.4(d，2H)，3.7(dd，2H)，4.4(d，2H)，5.4(t，1H)，8.1(d，1H)。
中间体152
2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-6-氟-5-碘烟酸
向2，6-二氟-5-碘烟酸(中间体153，0.24g，0.84mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中在0℃下加入DIEA(0.15mL，0.84mmol)，接着加入(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉(0.10mL，0.84mmol)，并使反应在室温下搅拌。LC/MS在15分钟之后显示反应完全。使反应混合物用水和1N HCl稀释，再用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发(0.20，63％产率)。
MS(ES)MH⁺：381，针对C₁₂H₁₄FIN₂O₃。
¹H NMR：1.1(d，6H)，2.6(dd，2H)，3.6(m，2H)，3.7(d，2H)，8.2(d，1H)。
中间体153
2，6-二氟-5-碘烟酸
向(2，6-二氟-5-碘吡啶-3-基)甲醇(中间体135，0.25g，0.90mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中在0℃下加入CrO₃(0.18g，1.8mmol)在H₂SO₄(1ml)和H2O(4ml)中的溶液，再将反应温热至室温。LC/MS在1小时之后显示反应完全。将反应混合物用水稀释，再用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到白色固体(0.24g，94％产率)。
MS(ES)M-H^-：284，针对C₆H₂F₂INO₂。
¹H NMR：8.8(t，1H)，13.9(s，1H)。
中间体154
5-[(1，3-二-叔丁基-2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚基)甲基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲腈
在N₂下，将5-氰基-2-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)烟碱醛(中间体113，2g，6.6mmol)和二-叔丁基巴比妥酸(1.76g，7.3mmol)在干燥的IPA(30mL)中的溶液在95℃下加热过夜。反应混合物冷却至室温，过滤。将由此获得的固体用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到产物为黄色固体.(产率：2.1g，55％)。
MS(ES)MH⁺：468。
¹H NMR(400MHz)δ：1.9-1.2(m，6H)，1.6(s，18H)，2.8(t，2H)，3.75-3.8(m，4H)，3.6(m，2H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.4(s，1H)。
中间体155
1，3-二-叔丁基-5-({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基}亚甲基)嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮
使5-[(1，3-二-叔丁基-2，4，6-三氧代四氢嘧啶-5(2H)-亚基)甲基]-6-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]吡啶-3-甲腈(中间体154，0.2g，0.42mmol)和三丁基叠氮化锡(0.28g，0.84mmol)在甲苯(5ml)中的混合物回流14小时。在真空下除去甲苯，再使该残余物溶解于乙酸乙酯(15ml)，用水(4×10ml)和盐水洗涤。浓缩有机相，再将残余物通过柱色谱法在硅胶(100％石油醚梯度至50％乙酸乙酯)上纯化，得到产物(100mg，44％)。
MS(ES)MH⁺：511(MH)。
实施例1
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3，4-噻二唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
将2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)吡啶-3-甲醛(中间体114，32mg，0.0107mmol)和巴比妥酸(16.4mg，0.0128mmol)在无水IPA(2mL)中的溶液加热至90℃达12小时。使反应混合物冷却至室温，浓缩。将由此获得的残余的物经中性铝柱纯化，使用乙酸乙酯/石油醚的梯度，得到产物为固体。MS(ES)MH⁺：415.0，针对C₁₈H₁₈N₆O₄S；¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(m，1H)，2.9(d，1H)，3.6(m，3H)，4.0(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.8(s，1H)，8.6(d，1H)，9.5(s，1H)，11.7(s，宽峰，2H)。
实施例2至113是从嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮的所述起始物质制备的，其中使用类似于实施例1的合成中描述的一种操作法。
实施例2
3-溴-7，9-二甲基-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体19。
MS(ES)MH⁺：407，针对C₁₇H₁₉BrN₄O₃。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.7(2d，3H)，0.9(2d，3H，4∶1比率)，1.0(q，1H)，1.4-1.8(m，3H)，2.7(m，1H)，2.8和2.9(2d，1H，4∶1比率)，3.2(m，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，3.9-4.1(m，1H)，7.1(2s，1H，4∶1比率)，7.9(2s，1H，4∶1比率)，11.5(2s，1H，4∶1比率)，11.7(2s，1H，4∶1比率)。
实施例3
(6aS，7S，9R)-rel-3-溴-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体18。
MS(ES)MH⁺：409，针对C₁₆H₁₇BrN₄O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.95(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.4-3.7(m，4H)，4.1(d，1H)，7.1(s，1H)，8.0(s，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例4
1-氯-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体29。
MS(ES)MH⁺：335，针对C₁₅H₁₅ClN₄O₃。
^1H NMR：1.27-1.69(m，6H)，3.05(m，1H)，3.24(d，3H)，3.78(m，1H)，7.05(d，1H)，7.73(d，1H)，11.36(s，1H)，11.59(s，1H)。
实施例5
4-氟-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体21。
MS(ES)MH⁺：319，针对C₁₅H₁₅FN₄O₃。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.05(m，1H)，1.4(m，3H)，1.6(m，1H)，1.7(m，1H)，3.0(t，1H)，3.5(d，1H)，4.1(m，1H)，7.8(s，1H)，8.1(s，1H)，11.2(s，1H)，11.3(s，1H)。
实施例6
(6aS，7S，9R)-rel-4-氟-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体20。
MS(ES)MH⁺：349，针对C₁₆H₁₇FN₄O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(t，2H)，3.5(m，3H)，3.6(m，1H)，4.1(d，1H)，7.8(s，1H)，8.1(s，1H)，11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例7
(6aR，7R)-7，9-二甲基-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体22。
MS(ES)MH⁺：329，针对C₁₇H₂₀N₄O₃。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.7(d，3H)，0.9(d，3H)，1.7(m，3H)，2.7(m，1H)，3.4(m，1H)，3.7(d，1H)，4.1(d，1H)，4.9(m，1H)，6.5(m，1H)，7.15(m，1H)，7.9(s，1H)，11.5(s，1H)，11.7(s，1H)。
实施例8
(6aR，7R)-3-溴-7，9-二甲基-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，5]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体23。
MS(ES)MH⁺：408，针对C₁₇H₁₉BrN₄O₃。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.7(d，3H)，0.9(d，3H)，1.6(m，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.2(d，2H)，3.55(d，1H)，3.8(d，1H)，4.3(s，1H)，7.15(q，2H)，11.5(s，1H)，11.6(s，1H)。
实施例9
(6aS，7S，9R)-rel-3-溴-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体24。
MS(ES)MH⁺：409，针对C₁₆H₁₇BrN₄O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7(t，1H)，2.9(d，1H)，3.4(m，2H)，3.46(m，2H)，3.8(d，1H)，4.9(d，1H)，7.35(s，1H)，8.0(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例10
3-溴-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体25。
MS(ES)MH⁺：379，针对C₁₅H₁₅BrN₄O₃。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.2(m，2H)，1.5(m，3H)，1.7(m，1H)，2.7(t，1H)，2.95(d，1H)，3.2(m，1H)，3.6(d，1H)，4.7(d，1H)，7.5(s，1H)，8.0(s，1H)，11.3(s，1H)，11.3(s，1H)。
实施例11
(6aR，7R)-3-溴-7，9-二甲基-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体26。
MS(ES)MH⁺：407，针对C₁₇H₁₉BrN₄O₃。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.7(d，3H)，0.73(m，1H)，0.9(d，3H)，1.7(m，3H)，2.4(d，1H)，2.80(d，1H)，3.75(d，1H)，4.7(m，2H)，4.8(d，1H)，7.3(s，1H)，8.0(s，1H)，11.5(s，1H)，11.7(s，1H)。
实施例12
(6aS，7S，9R)-rel-1-氯-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体27。
MS(ES)MH⁺：365，针对C₁₆H₁₇ClN₄O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9(t，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，2H)，4.35(d，2H)，6.95(d，1H)，7.6(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例13
(6aR，7R，9S)-1-氯-7，9-二甲基-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体28。
MS(ES)MH⁺：363，针对C₁₇H₁₉ClN₄O₃。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.65(d，3H)，0.9(d，3H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)，2.64(t，1H)，3.0(d，1H)，3.42(d，1H)，3.65(d，1H)，4.14(d，1H)，6.9(d，1H)，7.6(d，1H)，11.4(s，1H)，11.75(s，1H)。
实施例14
(6aS，9R)-rel-2-氟-3-碘-9-甲基-9，10-二氢-1′H-螺[吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′，7(3′H，5H，6aH，8H)-四酮
起始物质：中间体33。
MS(ES)MH⁺：474，针对C₁₅H₁₃FN₅O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.1(d，3H)，3.1(m，1H)，3.35(d，1H)，3.5(m，1H)，3.9(m，2H)，4.3(d，1H)，7.80(d，1H)，8.1(s，1H)，11.5(s，1H)，11.7(s，1H)。
实施例15
(6aS，9S)-rel-2-氟-3-碘-9-甲基-9，10-二氢-1′H-螺[吡嗪并[1，2-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′，7(3′H，5H，6aH，8H)-四酮
起始物质：中间体33。
MS(ES)MH⁺：474，针对C₁₅H₁₃FN₅O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.1(m，3H)，2.8-3.2(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.65(m，1H)，4.5(d，1H)，4.9(d，1H)，7.6(d，1H)，8.4(d，2H)，11.3(s，宽峰，2H)，11.7(s，1H)。
实施例16
(6aS，7S，9R)-rel-2-氟-7，9-二甲基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体34。
MS(ES)MH⁺：447，针对C₁₉H₁₉FN₆O₄S。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.98(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(s，3H)，2.9(m，2H)，3.5(m，2H)，3.6(d，1H)，3.9(d，1H)，4.8(s，1H)，8.1(d，1H)，11.7(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例17
(6aR，7R，9S)-2-氟-7，9-二甲基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体35。
MS(ES)MH⁺：445，针对C₂₀H₂₁FN₆O₃S。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.7(d，3H)，0.9(d，3H)，1.5(m，1H)，1.6(m，2H)，2.5(d，1H)，2.7(s，3H)，2.9(d，1H)，3.6(d，1H)，3.8(d，1H)，4.7(d，1H)，8.0(d，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例18
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体16。
MS(ES)MH⁺：330，针对C₁₆H₁₈N₄O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.95(d，3H)1.15(d，3H)2.69(t，1H)2.91(d，1H)3.46(m，2H)3.82(d，1H)5.01(d，1H)，6.49(t，1H)，7.16(d，1H)，7.94(d，1H)，11.53(s，1H)，11.83(s，1H)。
实施例19
(2R，4S，4aS)-rel-8-溴-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体17。
MS(ES)MH⁺：410，针对C₁₆H₁₇BrN₄O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0.95(d，3H)1.10(d，3H)2.78(t，1H)2.99(d，1H)3.46(m，1H)3.57(m，2H)3.95(d，1H)7.24(s，2H)11.55(s，1H)11.78(s，1H)。
实施例20
(6aS，7S，9R)-rel-2-氟-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体142。
MS(ES)MH⁺：349，针对C₁₆H₁₇FN₄O₄；¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.0(d，3H)1.1(d，3H)2.7(t，1H)2.9(d，1H)3.4(m，3H)3.8(d，1H)4.7(d，1H)6.1(d，1H)7.3(t，1H)，11.6(s，1H)11.9(s，1H)。
实施例21
(6aS，7S，9R)-rel-2-氟-7，9-二甲基-3-(吡啶-2-基乙炔基)-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体143。
MS(ES)MH⁺：450，针对C₂₃H₂₀FN₅O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：0(d，3H)1.2(d，3H)2.8-2.9(m，3H)3.5(d，2H)3.9(d，1H)4.7(d，1H)7.4(t，1H)7.5(dd，2H)，7.8(d，1H)，8.6(d，1H)。
实施例22
(6aS，7S，9R)-rel-2-氟-7，9-二甲基-3-(吡嗪-2-基乙炔基)-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体144。
MS(ES)MH⁺：451，针对C₂₂H₁₉FN₆O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.0(d，3H)1.2(d，3H)2.8-2.9(m，2H)3.5(d，3H)3.9(d，1H)4.8(d，1H)7.5(d，1H)8.7(d，2H)，8.8(s，1H)，11.7(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例23
(6aS，7S，9R)-rel-2-氟-3-((4-甲氧基苯基)乙炔基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
起始物质：中间体145。
MS(ES)MH⁺：479，针对C₂₅H₂₃FN₄O₅。
¹H NMR(300MHz，DMSO)：1.0(d，3H)1.1(d，3H)2.9(dd，2H)3.5(m，3H)3.8(s，3H)，3.9(d，1H)4.7(d，1H)7.0(d，2H)7.4(m，3H)，11.7(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例24
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体115。
MS(ES)MH⁺：429.1，针对C₁₉H₂₀N₆O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.12(d，3H)，2.7(s，3H)，2.75(m，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，2H)，4.0(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.7(s，1H)，8.5(d，1H)。
实施例25
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体116。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(m，1H)，2.9(d，1H)，3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，5.3(dd，1H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.5(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例26
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3-噻唑-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体117。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，3.90(d，1H)，5.02(dd，1H)，7.48(s，1H)，8.08(s，1H)，8.28(d，1H)，8.96(s，1H)，11.63(brs，1H)，11.86(brs，1H)。
实施例27
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(噻吩-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体118。
MS(ES)MH⁺：413.2(MH)，针对C₂₀H₂₀N₄O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.5(m，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.1(m，1H)，7.3(d，1H)，7.4(m，2H)，8.25(s，1H)，11.5(m，2H)。
实施例28
(6aS，7S，9R)-rel-3-(1-苯并噻吩-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体119。
MS(ES)MH⁺：463.3，针对C₂₄H₂₂N₄O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.1(d，1H)，7.4(m，2H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)，8.4(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例29
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体120。
MS(ES)MH⁺：427.0，针对C₂₁H₂₂N₄O₄S。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.1(d，3H)，1.25(d，3H)，2.5(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.25(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，4.0(d，1H)，5.1(dd，1H)，6.7(d，1H)，6.9(d，1H)，7.2(m，1H)，7.9(s，宽峰，1H)，8.1(s，宽峰，1H)，8.3(d，1H)。
实施例30
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(3-甲基噻吩-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体121。
MS(ES)MH⁺：427.2，针对C₂₁H₂₂N₄O₄S。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.15(d，3H)，1.3(d，3H)，2.3(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.3(d，1H)，3.65(m，1H)，，3.8(m，1H)，4.1(d，1H)，5.2(dd，1H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，1H)，8.2(d，1H)。
实施例31
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-[5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基]-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体122。
MS(ES)MH⁺：481.2，针对C₂₁H₂₀N₈O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(d，1H)，7.1(s，宽峰1H)，7.2(d，1H)，7.3(d，1H)，7.5(s，1H)，8.3(d，1H)，11.7(s，宽峰，1H)，11.9(s，宽峰，1H)。
实施例32
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体123。
MS(ES)MH⁺：411.2，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，2.9(d，1H)，3.45-3.5(m，3H)，3.7(s，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，6.9(d，1H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，8.2(d，1H)，11.7(s，宽峰，2H)。
实施例33
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体124。
MS(ES)MH⁺：411.2，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.6(m，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，3H)，3.6(s，3H)，3.8(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.5(s，1H)，7.6(s，1H)，8.3(d，1H)，11.7(s，宽峰，2H)。
实施例34
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(4-甲基噻吩-3-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体125。
MS(ES)MH⁺：427.2(MH)，针对C₂₁H₂₂N₄O₄S。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.15(d，3H)，1.3(d，3H)，2.2(s，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.3(d，1H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(d，1H)，5.2(dd，1H)，7.0(m，1H)，7.15(m，2H)，7.8(s，1H)，8.0(s，1H)，8.2(d，1H)。
实施例35
(6aS，7S，9R)-rel-3-(1H-咪唑-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体126。
MS(ES)MH⁺：397.2，针对C₁₉H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.65(s，1H)，8.5(d，1H)，11.85(s，宽峰，2H)，12.25(s，1H)。
实施例36
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-[5-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-基]-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体127。
MS(ES)MH⁺：479.2，针对C₂₃H₂₂N₆O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，6.6(s，1H)，7.2(d，1H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，8.3(d，1H)，12.0(m，2H)，12.85(s，宽峰，1H)。
实施例37
(6aS，7S，9R)-rel-3-(1H-咪唑-4-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体128。
MS(ES)MH⁺：397.0，针对C₁₉H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(d，1H)，7.5(d，2H)，8.05(s，1H)，8.35(s，1H)，11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例38
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(吡啶-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体37。
MS(ES)MH⁺：408.2，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，2.95(d，1H)，3.45-3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.2(m，1H)，7.8(m，2H)，7.9(d，1H)，8.5(q，1H)，8.7(d，1H)，11.8(s，宽峰，2H)。
实施例39
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(喹啉-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体130。
MS(ES)MH⁺：458.2，针对C₂₅H₂₃N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.5(t，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，4.0(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，7.9(m，2H)，8.0(d，1H)，8.1(s，1H)，8.35(d，1H)，8.8(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例40
(6aS，7S，9R)-rel-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体131。
MS(ES)MH⁺：447.2，针对C₂₃H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.99(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(q，1H)，3.0(d，1H)，3.5-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.5(m，1H)，7.7(m，1H)，7.9(m，2H)，8.0(d，1H)，8.1(s，1H)，8.3(d，1H)，8.4(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例41
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体73。
MS(ES)MH⁺：411.1，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.5(m，1H)，2.95(d，1H)，3.6-3.7(m，3H)，3.8(s，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，6.3(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，1H)，8.1(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例42
(6aS，7S，9R)-rel-3-(5-氯吡啶-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体74。
MS(ES)MH⁺：442.1，针对C₂₁H₂₀ClN₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.7(m，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(d，1H)，7.85(m，3H)，8.6-8.7(m，2H)。
实施例43
(6aS，7S，9R)-rel-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体75。
MS(ES)MH⁺：438.2，针对C₂₂H₂₃N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(m，1H)，3.4-3.5(m，3H)，3.8(s，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.1(d，1H)，7.4(d，1H)，8.1(d，1H)，8.3(s，1H)，8.4(d，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例44
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体76。
MS(ES)MH⁺：397.2，针对C₁₉H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.3(s，1H)，3.6-3.7(m，3H)，3.9(d，1H)，7.45(m，1H)，7.85(br，2H)，7.90(s，1H)，8.2(d，1H)。
实施例45
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(嘧啶-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体77。
MS (ES)MH⁺：409.1，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(t，1H)，3.0(d，1H)，3.40-3.55(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(d，2H)，7.90(d，1H)，9.0(s，1H)，9.1(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例46
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(吡啶-3-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体78。
MS(ES)MH⁺：409.1，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(t，1H)，3.0(d，1H)，3.5-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.6(s，1H)，8.0(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(t，1H)，8.9(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例47
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(喹啉-8-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体79。
MS(ES)MH⁺：458.4，针对C₂₅H₂₃N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(t，1H)，3.0(d，1H)，3.5-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.7(q，1H)，7.8(m，1H)，7.9(t，1H)，8.3(m，1H)，8.5(t，1H)，8.9(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例48
(6aS，7S，9R)-rel-3-(呋喃-3-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体80。
MS(ES)MH⁺：397.2，针对C₂₀H₂₀N₄O₅。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(t，1H)，3.0(d，1H)，3.5-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，4.8(s，1H)，6.8(s，1H)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.8(m，1H)，7.9(t，1H)，8.0(s，1H)。
实施例49
(6aS，7S，9R)-rel-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体81。
MS(ES)MH⁺：426.2，针对C₂₁H₂₃N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.7(t，1H)，3.0(d，1H)，3.5-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，4.8(s，1H)，7.1(s，1H)，7.8(s，1H)。
实施例50
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(吡啶-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体82。
MS(ES)MH⁺：408.2，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(t，1H)，3.0(d，1H)，3.5-3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(s，1H)，7.3(d，3H)，8.45(s，1H)，8.5(s，2H)。
实施例51
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(嘧啶-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体38。
MS(ES)MH⁺：409.2，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.75(m，1H)，2.95(d，1H)，3.55(m，3H)，3.9(d，1H)，5.1(m，1H)，7.3(m，1H)，8.1(s，1H)，8.8(d，2H)，8.9(d，1H)。
实施例52
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(哌嗪-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体39。
MS(ES)MH⁺：409.2，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(m，1H)，3.0(d，1H)，3.6(m，3H)，3.9(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.9(d，1H)，8.5(d，1H)，8.6(m，1H)，8.8(d，1H)，9.1(d，1H)，11.6(s，宽峰，2H)。
实施例53
(6aS，7S，9R)-rel-3-(1-苯并呋喃-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体84。
MS(ES)MH⁺：447.2，针对C₂₄H₂₂N₄O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.3(d，1H)，7.3(m，3H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，7.6(m，1H)，8.3(s，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例54
(6aS，7S，9R)-rel-3-(呋喃-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体85。
MS(ES)MH⁺：397.2，针对C₂₀H₂₀N₄O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.0(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.2(dd，1H)，6.55(m，1H)，6.8(m，1H)，7.2(s，1H)，7.7(m，1H)，8.2(s，1H)。
实施例55
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(吡啶-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体40。
MS(ES)MH⁺：408.2，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.05(d，3H)，1.1(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，2H)，3.7(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.15(d，1H)，7.4(m，1H)，7.9(s，1H)，7.95(m，1H)，8.1(d，1H)，8.2(s，1H)，8.6(d，1H)。
实施例56
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(喹啉-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体111。
MS(ES)MH⁺：458.1，针对C₂₅H₂₃N₅O.
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(m，2H)，3.5(m，1H)，3.6(m，2H)，3.8(d，1H)，4.3(d，1H)，7.5(t，1H)，7.8(m，1H)，8.0(m，2H)，8.2(s，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例57
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体86。
MS(ES)MH⁺：411.2，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(d，1H)，6.5(d，1H)，7.3(s，1H)，7.4(d，1H)，8.3(s，1H)，11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例58
(6aS，7S，9R)-rel-3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体87。
MS(ES)MH⁺：438.2，针对C₂₂H₂₃N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，2H)，3.9(s，3H)，4.25(d，1H)，7.1(d，1H)，7.5(s，1H)，8.3(s 1H)，8.4(d，1H)，8.8(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例59
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体88。
MS(ES)MH⁺：397.2，针对C₁₉H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.95(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(m，1H)，3.0(d，1H)，3.3(d，1H)，3.6(m，3H)，4.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.8(s，宽峰，1H)，8.0(s，宽峰，1H)，8.1(s，1H)，11.6(s，宽峰，1H)，12.8(s，1H)。
实施例60
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(嘧啶-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体88。
MS(ES)MH⁺：409.2，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.3(d，1H)，7.7(s，1H)，8.4(s，1H)，9.1(d，1H)，9.3(m，2H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例61
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(吡啶-3-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体90。
MS(ES)MH⁺：408.2，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4(m，1H)，3.55(m，1H)，3.7(m，2H)，4.3(d，1H)，7.4(m，1H)，7.6(s，1H)，8.25(m，1H)，8.35(s，1H)，8.5(m，1H)，9.1(d，1H)，11.60(s，宽峰，1H)。
实施例62
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(喹啉-8-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体91。
MS(ES)MH⁺：458.2，针对C₂₅H₂₃N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.05(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.3(d，1H)，7.6(m，1H)，7.7(m，1H)，7.95(m，2H)，8.1(m，1H)，8.4(m，1H)，8.9(m，1H)，11.45(s，宽峰，2H)。
实施例63
(6aS，7S，9R)-rel-3-(呋喃-3-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体92。
MS(ES)MH⁺：397.2，针对C₂₀H₂₀N₄O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.96(d，3H)，1.05(d，3H)，2.85(m，1H)，3.00(d，1H)，3.32(d，1H)，3.52(m，1H)，3.62(m，2H)，4.17(d，1H)，6.87(s，1H)，7.23(s，1H)，7.68(d，1H)，8.05(s，1H)，8.17(s，1H)，11.53(s，1H)，11.79(s，1H)。
实施例64
(6aS，7S，9R)-rel-3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体93。
MS(ES)MH⁺：426.2，针对C₂₁H₂₃N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.3(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.65(m，2H)，4.2(dd，1H)，7.1(s，1H)，8.3(s，1H)，12.0(m，3H)。
实施例65
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(吡啶-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体94。
MS(ES)MH⁺：406.2，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，1H)，3.7(d，1H)，4.3(d，1H)，7.7(s，1H)，7.9(d，2H)，8.4(s，1H)，8.6(m，2H)，11.6(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例66
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体95。
MS(ES)MH⁺：411.2，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(t，1H)，3.0(d，1H)，3.3(d，1H)，3.5(q，1H)，3.6-3.65(m，2H)，3.8(s，3H)，3.9(d，1H)，4.1(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.8(s，1H)，8.0(s，1H)，8.1(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例67
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(哌嗪-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体41。
MS(ES)MH⁺：409.2，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，1.9(s，3H)，2.9(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，1H)，3.7(m，1H)，4.3(d，1H)，7.9(s，1H)，8.4(s，1H)，8.6(dd，2H)，9.4(d，1H)，11.8(s，宽峰，2H)。
实施例68
(2R，4S，4aS)-rel-8-(1-苯并呋喃-2-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体96。
MS(ES)MH⁺：447.2，针对C₂₄H₂₂N₄O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.90(m，1H)，3.1(d，1H)，3.4(d，2H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.25(m，2H)，7.4(m，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，2H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例69
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(吡啶-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体42。
MS(ES)MH⁺：408.2，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，2.85(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.35(d，1H)，7.8(t，1H)，8.1(m，2H)，8.55(s，1H)，11.6(s，宽峰，2H)。
实施例70
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体97。
MS(ES)MH⁺：411.2，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.95(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(t，1H)，3.1(d，1H)，3.4(d，1H)，3.45(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.0(s，3H)，4.05(m，1H)，6.5(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(d，1H)，7.4(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例71
(2R，4S，4aS)-rel-8-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体98。
MS(ES)(M-H)^-：436.2，针对C₂₂H₂₃N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(q，1H)，3.1(d，1H)，3.4(d，1H)，3.45(，1H)，3.5(q，1H)，3.7(m，2H)，3.9(s，3H)，4.0(dd，1H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.6(d，1H)，8.4(d，1H)，8.7(d，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例72
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体99。
MS(ES)MH⁺：438.2，针对C₂₂H₂₃N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(t，1H)，3.1(d，1H)，3.3(s，1H)，3.4(q，1H)，3.6(m，2H)，3.5(q，1H)，3.7(m，2H)，4.0(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.4(d，1H)，7.85(br，1H)，8.0(br，1H)，8.3(d，1H)，11.5-11.8(s，宽峰，2H)，12.8(s，1H)。
实施例73
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(嘧啶-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体100。
MS(ES)MH⁺：409.2，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(t，1H)，3.1(d，1H)，3.3(s，1H)，3.4(q，1H)，3.6(m，2H)，3.5(q，1H)，3.7(d，2H)，4.1(dd，1H)，7.4(d，1H)，7.9(d，1H)，9.0(s，1H)，9.2(s，2H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例74
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(吡啶-3-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体101。
MS(ES)MH⁺：408.1，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(t，1H)，3.1(d，1H)，3.3-3.4(m，3H)，3.7(m，1H)，4.1(m，1H)，7.4(m，2H)，7.8(d，1H)，8.2(d，1H)，8.4(d，1H)，9.1(s，1H)，11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例75
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(喹啉-8-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体102。
MS(ES)MH⁺：458.0，针对C₂₅H₂₃N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.05(d，1H)，3.4(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.1(d，1H)，7.35(t，1H)，7.55(q，1H)，7.65(t，2H)，7.9(d，1H)，8.1(m，2H)，8.4(m，1H)，8.9(m，1H)，11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例76
(2R，4S，4aS)-rel-8-(呋喃-3-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体104。
MS(ES)MH⁺：397.1，针对C₂₀H₂₀N₄O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.8(t，1H)，3.1(d，1H)，3.5(d，1H)，3.6(d，1H)，4.0(d，1H)，6.9(s，1H)，7.2(d，1H)，7.4(d，1H)，7.65(s，1H)，8.05(s，1H)，11.5(s，1H0，11.8(s，1H)。
实施例77
(2R，4S，4aS)-rel-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体103。
MS(ES)MH⁺：426.2，针对C₂₁H₂₃N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.90(m，1H)，3.1(d，1H)，3.4(d，2H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.25(m，2H)，7.4(m，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，2H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例78
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(吡啶-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体106。
MS(ES)MH⁺：408.2，针对C₂₁H₂₁N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(m，1H)，3.15(d，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.9(dd，3H)，8.5(s，2H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例79
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体105。
MS(ES)MH⁺：411.2，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.2(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(t，1H)，3.2(d，2H)，3.6(q，1H)，3.6(m，2H)，3.9(s，3H)，4.0(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4(d，1H)，7.85(d，1H)，7.95(s，1H)。
实施例80
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(哌嗪-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体43。
MS(ES)MH⁺：409.2，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(t，1H)，3.1(d，1H)，3.5(dd，1H)，3.6(m，1H)，3.75(d，1H)4.15(d，1H)，7.4(d，1H)，8.1(d，1H)，8.6(dd，2H)，9.3(s，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例81
(6aS，7S，9R)-rel-3-(4-氟苯基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体44。
MS(ES)MH⁺：425.1，针对C₂₂H₂₁FN₄O₄。
¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7(t，1H)，3.1(d，2H)，3.2(s，1H)，3.5(m，2H)，3.9(d，1H)，4.9(d，1H)，6.9(d，1H)，7.2(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)。
实施例82
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(2-甲基苯基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′（1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体107。
MS(ES)MH⁺：421.1，针对C₂₃H₂₄N₄O₄。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.2(d，3H)，1.3(d，3H)，2.3(s，3H)，2.8(t，1H)，3.0(d，1H)，3.3(d，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.0(d，1H)，5.15(dd，1H)，7.1(s，1H)，7.2(q，1H)，7.2-7.3(m，3H)，8.1(d，2H)，8.4(s，1H)。
实施例83
(6aS，7S，9R)-rel-3-(2-甲氧基苯基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体108。
MS(ES)MH⁺：437.1，针对C₂₃H₂₄N₄O₅。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)，1.1(d，3H)，2.7(t，3H)，3.0(d，1H)，3.1(s，1H)，3.5(m，1H)，3.9(d，1H)，4.8(s，1H)，6.9(m，2H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3(q，1H)，8.0(q，1H)。
实施例84
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-苯基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体109。
MS(ES)MH⁺：407.2，针对C₂₂H₂₂N₄O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.15(d，3H)，2.7(t，1H)，3.0(d，1H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.3(t，1H)，7.4(t，2H)，7.5(m，2H)，8.3(d，1H)。
实施例85
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体45。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C₁₉H₁₉N₄O₅S。
¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(dd，1H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.5(d，1H)，7.8(d，1H)，7.9(d，1H)。
实施例86
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3-噻唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体46。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.1(d，3H)，1.15(d，3H)，2.9(m，1H)，3.5(m，2H)，3.65(m，1H)，3.75(d，1H)，4.3(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，8.3(s，1H)，11.7(s，宽峰，2H)。
实施例87
(6aS，7S，9R)-rel-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体47。
MS(ES)MH⁺：464.2，针对C₂₃H₂₁N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，4.0(d，1H)，5.1(d，1H)，7.4(t，1H)，7.5(t，1H)，7.85(s，1H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H)，8.6(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，2H)。
实施例88
(2R，4S，4aS)-rel-8-(1，3-苯并噻唑-2-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体48。
MS(ES)MH⁺：464.0，针对C₂₃H₂₁N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，3.0(dd，1H)，3.3(d，1H)，3.4(d，1H)，3.65(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.0(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.3(t，1H)，7.4(t，1H)，7.9(d，1H)，7.9(d，1H)，8.0(d，1H)。
实施例89
(6aS，7S，9R)-rel-3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体49。
MS(ES)MH⁺：464.1，针对C₂₃H₂₁N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，2H)，3.6(m，3H)，3.8(d，1H)，4.4(d，1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.9(s，1H)，7.9(d，1H)，8.1(d，1H)，8.35(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例90
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体50。
MS(ES)MH⁺：411.1，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.6(m，1H)，3.6(s，3H)，3.7(m，1H)，4.0(d，1H)，5.0(d，1H)，6.95(s，1H)，7.3(s，1H)，7.7(s，1H)，8.0(d，1H)。
实施例91
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体51。
MS(ES)MH⁺：411.1，针对C₂₀H₂₂N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(m，1H)，3.1(d，1H)，3.4(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(d，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.8(s，1H)，8.8(s，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例92
(6aS，7S，9R)-rel-3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体52。
MS(ES)MH⁺：439.1，针对C₂₁H₂₂N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.1(dd，1H)，7.9(s，1H)，8.0(d，1H)，8.2(d，1H)，8.8(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例93
(6aS，7S，9R)-rel-3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体53。
MS(ES)MH⁺：439.1，针对C₂₁H₂₂N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.95(m，2H)，3.5-3.7(m，3H)，3.9(s，3H)，4.3(d，1H)，7.5(s，1H)，8.2(t，1H)，8.2(d，1H)，8.3(s，1H)，10.7(s，宽峰，2H)。
实施例94
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(哒嗪-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体54。
MS(ES)MH⁺：409.1，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.1(d，3H)，1.3(d，3H)，2.8(t，1H)，3.1(d，1H)，3.2(m，1H)，3.7(m，1H)，4.1(d，1H)，5.1(d，1H)，7.4(s，1H)，7.9(d，1H)，8.5(s，1H)，9.1(d，1H)，9.5(s，1H)。
实施例95
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(哒嗪-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体55。
MS(ES)MH⁺：409.1，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.3(d，1H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(d，1H)，4.0(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.9(t，1H)，8.2(dd，1H)，9.1(dd，1H)，9.8(dd，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例96
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(哒嗪-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体56。
MS(ES)(M-H)^-：407.2，针对C₂₀H₂₀N₆O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.55(m，3H)，3.8(d，1H)，4.4(d，1H)，7.8(s，1H)，8.1(m，1H)，8.4(s，1H)，9.2(m，1H)，9.75(m，1H)，11.7(s，宽峰，2H)。
实施例97
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3-噁唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体57。
MS(ES)MH⁺：398.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.75(dd，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.7(s，1H)，8.1(d，1H)，8.6(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。
实施例98
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(1，3-噁唑-2-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体58。
MS(ES)MH⁺：398.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(dd，1H)，3.1(d，1H)，3.4(m，2H)，3.6(m，1H)，3.75(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.35(d，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例99
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3-噁唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体59。
MS(ES)MH⁺：398.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₅。
¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，3.05(m，1H)，3.2(m，2H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，3.9(d，1H)，4.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，8.1(s，1H)。
实施例100
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3-噻唑-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体60。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(dd，1H)，3.1(d，1H)，3.7(m，2H)，4.0(d，1H)，5.0(d，1H)，5.5(s，1H)，7.7(s，1H)，7.75(s，1H)，8.6(s，1H)，9.0(s，1H)。
实施例101
(2R，4S，4aS)-rel-2，4-二甲基-8-(1，3-噻唑-4-基)-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体61。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C19H19N5O4S。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(dd，1H)，3.3(d，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.8(d，1H)，4.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.9(m，2H)，9.0(s，1H)。
实施例102
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1，3-噻唑-4-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体62。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.25(d，1H)，7.65(s，1H)，8.0(m，1H)，8.3(s，1H)，9.14(m，1H)，11.55(s，宽峰，2H)。
实施例103
(6aS，7S，9R)-rel-3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体63。
MS(ES)MH⁺：439.2，针对C₂₁H₂₂N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，1H)，4.0(s，3H)，5.1(d，1H)，8.0(s，1H)，8.1(s，1H)，8.7(s，1H)，8.8(d，1H)，11.7(s，宽峰，2H)。
实施例104
(2R，4S，4aS)-rel-8-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体64。
MS(ES)MH⁺：439.1，针对C₂₁H₂₂N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.2(m，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，3.75(d，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，1H)，7.4(d，1H)，8.0(d，1H)，8.15(s，1H)，8.9(s，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例105
(6aS，7S，9R)-rel-3-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体65。
MS(ES)MH⁺：414.2，针对C₁₉H₁₉N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，2H)，3.5(m，2H)，3.55(m，1H)，3.7(d，1H)，4.0(s，3H)，4.3(d，1H)，7.9(s，1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)，9.0(s，1H)，11.6(s，宽峰，2H)。
实施例106
(6aS，7S，9R)-rel-3-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体66。
MS(ES)MH⁺：452.2，针对C₂₂H₂₅N₇O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.99(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.1(s，6H)，3.4(m，1H)，3.45-3.55(m，2H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.5(d，1H)，8.2(d，1H)，8.6(s，2H)，11.6(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例107
(6aS，7S，9R)-rel-3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体67。
MS(ES)MH⁺：444.2，针对C₂₀H₂₁N₅O₅S。
¹H NMR(400MHz，MeOD)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(dd，1H)，3.1(d，1H)，3.3(m，1H)，3.6(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(s，3H)，5.0(d，1H)，7.0(s，1H)，7.7(s，1H)，8.5(d，1H)。
实施例108
(6aS，7S，9R)-rel-3-(2-甲氧基-1，3-噻唑-4-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H 5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体112。
MS(ES)MH⁺：447.2，针对C₂₀H₂₁N₅O₅S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，2H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，4.1(s，3H)，4.2(d，1H)，7.3(s，1H)，7.45(s，1H)，8.2(s，1H)，11.5(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例108
(6aS，7S，9R)-rel-3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体133。
MS(ES)MH⁺：442.2，针对C₂₁H₂₃N₅O₄S。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.0(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(m，1H)，2.9(d，1H)，3.4-3.55(m，3H)，3.9(d，1H)，5.0(dd，1H)，7.25(d，1H)，8.0(d，1H)，11.6(s，1H)，11.85(s，1H)。
实施例109
(2R，4S，4aS)-rel-8-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体69。
MS(ES)MH⁺：442.2，针对C₂₁H₂₃N₅O₄S；¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，3.0(d，1H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，4.2(d，1H)，7.2(s，1H)，8.2(s，1H)，11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例111
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体70。
MS(ES)MH⁺：493.2，针对C₂₅H₂₈N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，3.0(d，1H)，3.4-3.6(m，7H)，3.6(m，4H)，3.9(d，1H)，5.0(d，1H)，6.9(d，1H)，7.5(s，1H)，7.9(dd，1H)，8.2(d，1H)，8.3(d，1H)，11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例112
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
起始物质：中间体71。
MS(ES)MH⁺：493.2，针对C₂₅H₂₈N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.9(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5-3.7(m，12H)，4.2(d，1H)，6.9(d，1H)，7.4(s，1H)，8.0(d，1H)，8.3(s，1H)，8.7(s，1H，)11.55(s，1H)，11.8(s，1H)。
实施例113
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1′，3′，4′，6′，6a，7，9，10-八氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-3-甲腈
起始物质：中间体113。
MS(ES)MH⁺：356.4，针对C₁₇H₁₇N₅O₄。
¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：1.1(d，3H)，1.2(d，3H)，2.8(q，1H)，3.0(d，1H)，3.6(m，2H)，4.1(d，1H)，5.2(d，1H)，7.4(s，1H)，8.3(d，1H)。
实施例114
(2R，4S，4aS)-rel-8-溴-10-氯-9-氟-2，4-二甲基-2，4，4a，6-四氢-1H，1′H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，5]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
在微波反应器中将6-溴-4-氯-3-((2R，6S)-2，6-二甲基吗啉代)-5-氟皮考啉醛(中间体9，110mg，0.31mmol)和巴比妥酸(40.1mg，0.31mmol)在AcOH(1.5ml)和水(1ml)中的溶液在120℃下加热1小时。除去溶剂，将残余物置于EtOAc中，再次除去溶剂，得到固体。将该固体在硅胶上色谱层析(100％CH₂Cl₂并用梯度洗脱液至50％EtOAc/CH₂Cl₂)，得到35mg的产物为白色固体。
MS(ES)MH⁺：463，针对C₁₆H₁₆BrClFN₄O₄。
¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.1(d，3H)，2.9-3.0(dd，1H)，3.15(d，1H)，3.5-3.7(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，4.3(d，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，2H)。
实施例115
(2R，4S，4aS)-rel-9-氯-2，4-二甲基-1，2，4，4a-四氢-2′H，6H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，6]萘啶-5，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
该标题化合物是从嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮和中间体30合成，其中使用类似于实施例114的合成中描述的一种操作法。
MS(ES)MH⁺：365.2，针对C₁₆H₁₇ClN₄O₄。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.95(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7-2.9(m，2H)，3.2(d，1H)，3.4-3.6(m，2H)，3.7(d，1H)，4.1(m，1H)，4.2(d，1H)，6.9(s，1H)，7.6(s，1H)，8.3(s，1H)。
实施例116
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(噻吩-2-基)-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将1，4-二氧杂环己烷(2ml)和水(400μl)通过鼓泡通入Ar气体而脱气达20分钟。通过注射器将该溶液加至(6aS，7S，9R)-rel-3-溴-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例3，120mg，0.29mmol)、噻吩-2-基硼酸(37.5mg，0.29mmol)、Pd(Ph3P)4(33.9mg，0.03mmol)和碳酸铯(143mg，0.44mmol)的混合物中，该混合物在Ar下连续通过鼓泡通入Ar气体而脱气达20分钟。然后在微波反应器中将该混合物在100℃下加热3小时。将该混合物用EtOAc稀释，再用水和盐水洗涤。将合并的水层再次用EtOAc萃取，使其用盐水洗涤。干燥(MgSO₄)合并的EtOAc层，再除去溶剂，得到固体，其在硅胶上色谱层析(100％CH₂Cl₂，接着梯度洗脱至70％EtOAc/CH₂Cl₂)，得到固体。将该固体用CH₂Cl₂研磨，得到22mg的产物为白色固体。
MS(ES)MH⁺：413，针对C₂₀H₂₀N₄O₄S
¹H NMR：0.95(d，3H)，1.15(d，3H)，2.85(m，1H)，3.0(d，1H)，3.5(m，1H)，3.7(m，2H)，4.1(d，1H)，7.0(s，1H)，7.4(s，4H)，8.2(s，1H)，11.6(s，1H)，11.8(s，1H)
实施例117
(6aR，7R，9S)-7，9-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
使3-溴-7，9-二甲基-5，6a，7，8，9，10-六氢-1′H-螺[吡啶并[1，2-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例2)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑反应，其中使用类似于实施例116的合成中描述的一种操作法，得到标题化合物为4∶1比率的非对映异构体。
MS(ES)MH⁺：395，针对C₂₀H₂₂N₆O₃。
¹H NMR：0.7-1.8(m，8H)，2.7-3.3(m，3H)，4.0-4.2(m，2H)，6.6(2s，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(m，1H)，8.1(2s，1H)，11.4(2s，1H，4∶1比率)，11.6(2s，1H，4∶1比率)，12.8(s，宽峰，1H)。
实施例118
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(1H-吡唑-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
将1，4-二氧杂环己烷(2ml)和水(400μl)通过鼓泡通入Ar气体而脱气达20分钟。通过注射器将该溶液加至(6aS，7S，9R)-rel-3-溴-7，9-二甲基-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，7]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例3，200mg，0.49mmol)、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基硼酸(115mg，0.59mmol)、Pd(Ph₃P)₄(56.5mg，0.05mmol)和碳酸铯(239mg，0.73mmol)的混合物中，该混合物在Ar下连续通过鼓泡通入Ar气体而脱气达20分钟。然后在微波反应器中将该混合物在100℃下加热3小时。除去溶剂，将该残余物置于20ml THF和20ml 5N HCl中。在室温下搅拌3小时后，将该混合物用EtOAc稀释，再用水和盐水洗涤。将合并的水层再次用EtOAc萃取，使其用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将合并的水层再次用EtOAc萃取，使其用盐水洗涤。干燥(MgSO₄)合并的EtOAc层，再除去溶剂，得到固体，其在硅胶上色谱层析(100％EtOAc，接着梯度洗脱至20％MeOH/EtOAc)。收集低Rf物质，浓缩，再置于EtOAc中。将EtOAc过滤，再将该固体残余物用CH₂Cl₂研磨，得到20mg的产物为白色固体。
MS(ES)MH⁺：397，针对C₁₉H₂₀N₆O₄。
¹H NMR：0.7-1.8(m，8H)，2.7-3.3(m，3H)，4.0-4.2(m，2H)，6.6(2s，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，1H)，7.7(m，1H)，8.1(2s，1H)，11.4(2s，1H，4∶1比率)，11.6(2s，1H，4∶1比率)，12.8(s，宽峰，1H)。
实施例119
(6aS，7S，9R)-rel-2-甲氧基-7，9-二甲基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮
将在MeOH(0.390mL，0.19mmo1)中的(6aS，7S，9R)-rel-2-氟-7，9-二甲基-3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-6a，7，9，10-四氢-1′H，5H-螺[[1，4]噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(3′H)-三酮(实施例16，0.029g，0.06mmol)和0.5M NaOH合并到MeOH(3mL)中，再在微波中在80℃下加热3小时。LCMS显示反应完全。从反应混合物中沉淀出针状固体，将该固体过滤，用MeOH洗涤，干燥(0.018g，60％产率)。
MS(ES)MH⁺：459，针对C₂₀H₂₂N₆O₅S.¹H NMR：0.9(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(s，3H)，2.8(m，3H)，3.5(m，1H)，4.0(s，3H)，5.0(d，1H)，7.9(s，1H)，9.7(s，1H)，10.0(s，1H。
实施例120
在环境温度下将1，3-二-叔丁基-5-({2-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]-5-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基}亚甲基)嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(中间体155，0.2g，0.56mmol)和碘甲烷(1.57g，11.2mmol)在二氯甲烷中的溶液搅拌48小时。除去二氯甲烷，再将残余物在硅胶上色谱层析(100％CHCl₃梯度至1％甲醇)，得到100mg的残余物，使其与ZnCl₂(0.04g，0.3mmol)一起置于乙酸(5ml)中，再在密封管中在120℃下加热14小时。减压除去乙酸，再使残余物进行制备型-TLC，得到两种异构体化合物：15mg的实施例120(a)和5mg的实施例120(b)。
实施例120(a)
(6aR，7R，9S)-rel-7，9-二甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
MS(ES)MH⁺：413，针对C₁₈H₂₀N₈O₄。
¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：1.O(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(q，1H)，2.9(d，1H)，3.2(s，1H)，3.55(m，2H)，4.0(d，1H)，4.4(s，3H)，5.1(q，1H)，7.7(s，1H)，8.6(d，1H)
实施例120(b)
(6aR，7R，9S)-rel-7，9-二甲基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6a，7，9，1O-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
MS(ES)MH⁺：413，针对C₁₈H₂₀N₈O₄。
¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：0.9(d，3H)，1.15(d，3H)，2.7(q，1H)，2.9(d，1H)，3.2(d，1H)，3.55(m，2H)，4.0(d，1H)，4.1(s，3H)，5.1(q，1H)，7.6(s，1H)，8.4(d，1H)。
实施例121
(6aS，7S，9R)-rel-N′-羟基-7，9-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1′，3′，4′，6′，6a，7，9，10-八氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-3-甲亚胺酰胺(carboximidamide)
将(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1′，3′，4′，6′，6a，7，9，10-八氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-3-甲腈(实施例113，2g，5.6mmol)、盐酸羟胺/盐酸甲氧基胺(33.8mmol)和碳酸氢钠(2.8g，33.8mmol)溶解于甲醇(60ml)中，再将该溶液在氮气下搅拌14小时。将该溶液冷却，过滤沉淀物。使该残余物溶解于乙酸中，过滤，再将滤液浓缩，得到标题产物为白色固体。产率：1g(45％)。
MS(ES)MH⁺：389.2，针对C₁₇H₂₀N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，D₂O)δ：1.0(d，3H)，1.25(d，3H)，2.7(t，1H)，2.9(d，1H)，3.3-3.9(m，2H)，4.2(d，1H)，5.0(d，1H)，5.7(s，2H)，7.4(s，1H)，8.2(d，1H)；9.4(s，1H)；11.8(br，2H)。
实施例122
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
向(6aS，7S，9R)-rel-N′-羟基-7，9-二甲基-2′，4′，6′-三氧代-1′，3′，4′，6′，6a，7，9，10-八氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-3-甲亚胺酰胺(carboximidamide)(实施例121，250mg，0.64mmol)在二氧杂环己烷中的溶液中加入乙酸酐(0.5ml，3.2mmol)，再将该溶液在100℃下加热14小时。蒸发溶剂，再将该残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物为乙酸盐。产率：50mg(20％)。
MS(ES)MH⁺：413.2，针对C₁₉H₂₀N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.6(s，3H)，2.7(m，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，3H)，3.9(d，2H)，5.1(d，1H)，7.7(s，1H)，8.5(s，1H)，11.8(s，宽峰，2H)。
实施例123
(6aS，7S，9R)-rel-7，9-二甲基-3-(5-苯基-1，2，4-噁二唑-3-基)-6a，7，9，10-四氢-2′H，5H-螺[1，4-噁嗪并[4，3-a][1，8]萘啶-6，5′-嘧啶]-2′，4′，6′(1′H，3′H)-三酮
该标题化合物是从实施例121和苯甲酸酐合成的，其中使用类似于实施例112的合成中描述的一种操作法。MS(ES)MH⁺：475.2，针对C₂₄H₂₂N₆O₅。
¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.0(d，3H)，1.2(d，3H)，2.7(m，1H)，2.9(d，1H)，3.5(m，3H)，4.0(d，2H)，5.1(d，1H)，7.6-7.8(m，3H)，8.2(d，2H)，8.6(s，1H)，11.6(s，1H)，11.9(s，1H)。