制备3甲基4苯基异恶唑3,4D哒嗪76H酮的新方法.pdf

一种制备3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮的方法，所述方法包括以下步骤：a)将1-苯基丁烷-1，3-二酮与乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯反应，b)接着将从步骤(a)中得到的产物与肼或其水合物反应来产出3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮，其中步骤(b)是在混合物上进行的，所述混合物是从步骤(a)中得到的并且没有从其中分离乙基14-苯甲酰-5-甲基异恶唑-3-羰酸酯。

1.  一用于制备3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将1-苯基丁烷-1，3-二酮与乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯反应
b)接着，将从步骤(a)中得到的产物与肼或其水合物反应来产出3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮
其中，步骤(b)是在混合物上进行的，所述混合物是从步骤(a)中得到的并且没有从其中分离出乙基14-苯甲酰-5-甲基异恶唑-3-羰酸酯。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应是用C1-C3链烷醇作为溶剂来进行的。

3.  如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述链烷醇是甲醇。

4.  如任一项前述权利要求所述的方法，其特征在于：步骤a)是通过加入碱金属醇化物接着加入乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯来进行的。

5.  如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述碱金属醇化物是甲氧基钠。

6.  如任一项前述权利要求所述的方法，其特征在于：乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯与1-苯基丁烷-1，3-二酮的比率包括在1,05和1,15之间。

7.  如任一项前述权利要求所述的方法，其特征在于：水合肼与1-苯基丁烷-1，3-二酮的比率包括在1,15和1,25之间。

制备3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮的新方法
技术领域
本发明涉及一种制备具有分子式(I)结构的3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮的新方法：

背景技术
分子式(I)的化合物在某些哒嗪-3(2H)-酮衍生物制备中是一种有用的中间体，所述哒嗪-3(2H)-酮衍生物是选择性的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，所述磷酸二酯酶4(PDE4)已经被描述过了，例如，在国际专利申请号WO03/097613 A1，WO 2004/058729 A1和WO 2005/049581中。
这些专利申请也描述了用来制备不同异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮衍生物的一种两步通常方法，所述异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮衍生物在异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮的链的位置3和4中带有取代基。
步骤1

步骤2

用于上面描述的方法的两步的通常反应条件也被公开在上述申请中。但是，方法没有被举例说明用于合成-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮，且因此没有公开产物。
上述合成路径的步骤1也被描述在G.Renzi，V.Dal Piaz等人，Gaz.Chim.Ital.1968，98，656-666的文章中和在V.Sprio，E.Aiello等人，Ann.Chim.1967，57，836-845的文章中，两篇文章都详细地公开了乙基4-苯甲酰-5-甲基异恶唑-3-羰酸酯的制备(化合物III，其中R⁴＝甲基，R⁵＝苯基且R⁸＝乙基)。第二篇文献报道的产量为40％。
上述合成路径的步骤2也被描述在V.Sprio，E.Aiello等人，Ann.Chim.1967，57，836-845的文章中，其详细地公开了3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮的合成(化合物IV，其中R⁴＝甲基且R⁵＝苯基)。没有关于产物的报道。
尽管上述两步方法在某些方面是令人满意的，但是我们现在发明了一种改善的步骤，所述步骤容许对于分子式(I)的化合物的制备具有更大的产量。
发明内容
根据本发明，提供了一种用于制备分子式(I)的化合物的方法：

所述步骤包括以下步骤：
a)将1-苯基丁烷-1，3-二酮(IIa)

与乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯(IIIa)反应

b)接着，将从步骤(a)中得到的产物与肼或其水合物反应来产出3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮(I)
其中，该方法所通过的实际情况是具有特性的，所述实际情况是步骤(b)是在混合物上进行的，所述混合物是从步骤(a)中得到的并且没有从其中分离乙基4-苯甲酰-5-甲基异恶唑-3-羰酸酯(VIa)。

因此，与以前的方法相反，本发明的方法是直接进行处理哒嗪(或它的水合物)在步骤(a)中得到的反应混合物没有从其中分离反应产物。
附图说明
上述反应过程如图1所示。
具体实施方式
我们已意外地发现，通过执行上述方法(没有分离化合物(IVa))的过程，以极大的产量获得了分子式(I)的混合物。
在本发明的一实施例中，用C1-C3链烷醇，较佳的用甲醇作为溶剂来进行反应。
在本发明的另一个实施例中，通过加入碱金属醇化物，较佳的甲醇盐，接着加入乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯来进行步骤a)。
在本发明的另一个实施例中，乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯与1-苯基丁烷-1，3-二酮的摩尔比被包含在1,05和1,15之间。
在本发明的另一个实施例中，水合肼与1-苯基丁烷-1，3-二酮的摩尔比被包含在1,15和1,25之间。
在本发明中所使用的反应物1-苯基丁烷-1，3-二酮(IIa)，乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯(IIIa)和水合肼都是在市场上可得到的，例如从ABCR有限两合公司(ABCR GmbH & CO.KG)(邮政信箱21 01 35，76151卡尔斯鲁厄，德国)，奥德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company，Inc)(1001西圣保罗大道，密尔沃基，WI 53233，美国)或夫鲁卡化学有限公司(Fluka Chemie GmbH)(英得斯阿斯(Industriestrasse)25，邮政信箱260，CH-9471布克斯，瑞士)。
对于步骤(a)的方法的较佳的条件如下：
在一惰性气氛下，较佳的在氮气气氛下，1mol的1-苯基丁烷-1，3-二酮悬浮于300-350ml的C1-C3链烷醇中，较佳的是甲醇；且将悬浮液冷却到10-15℃。在10-15℃条件下，将190-200g的30％甲醇钠(甲醇溶液)每摩尔1-苯基丁烷-1，3-二酮以20-40分钟的时间逐滴加入，且加入的漏斗被用10-20mL的甲醇洗涤。将反应混合物在10-15℃条件下搅拌20-40分钟，接着冷却到0-5℃。在0-5℃条件下，将166,7g(1,1mol)乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯在300-350mL甲醇中的溶液以50-70分钟的时间逐滴地加入到反应混合物中，且加入的漏斗被用10-20mL的甲醇洗涤。
对于步骤(b)的方法的较佳的条件如下：
从步骤a)中得到的反应混合物被加热到20-25℃，且被搅拌100-150分钟。接着将1,2mol的NH₂NH₂·H₂O在10-20分钟逐滴地加入，在35-45℃条件下，且加入的漏斗被用10-20mL的甲醇洗涤，且反应混合物被在35-45℃条件下搅拌220-260分钟，接着被冷却到20-25℃。最后，加入480-500mL的水，且反应混合物被在20-25℃条件下搅拌50-70分钟，接着在0-5℃条件下搅拌20-40分钟。产物被通过过滤分离，接着用2×320mL的冷却的甲醇/水1∶1溶液洗涤，并40-45℃下真空干燥过夜。
本发明中描述的合成方法将通过以下实施例进一步地被阐述。通过阐述的方式只是给予实施例，并不是作为限制的解释。
制备的化合物的结构通过¹H-NMR和MS.NMR来确认，使用一在200或300MHz频率操作的瓦里安吉米奇-200(Varian Gemini-200)核磁共振仪来记录。四甲基硅烷被用作参考，且样品被溶解于含重氢的二甲基亚砜(DMSO-d₆)或含重氢的氯仿(CDCl₃)。
纯度通过高性能液体色谱(HPLC)确定，在装备有二极管阵列检测器(DAD)和ZMD或ZQ质量检测器(电喷射离子化)的联盟(Alliance)2795沃特斯(Waters)仪器中。使用对称C18柱(3.5μm，21×100mm)和流动相的高性能液体色谱(HPLC)方法由以下两相组成：相A：pH：3的缓冲的(甲酸/氨水)水溶液；相B：50.50混合物乙腈/甲醇与甲酸铵。10分钟内，B相的变化率从0％到95％。
准备的HPLC-MS实验在装备有二元泵(binary pump)(吉尔森活塞式泵321)的一吉尔森(Gilson)仪器；一真空除气器(吉尔森864)；一注射-馏分(injector-fraction)收集器(吉尔森液相处理机215)；两个注射模块，解析的和准备的(吉尔森819)；一阀门(吉尔森Valvemate7000)；一1/1000分裂器(通过电感电容(LC)组件来校准)；一补充水泵(吉尔森307)；一二极管阵列检测器(吉尔森170)和一质谱(MS)检测器(一Thermoquest菲尼根公司美国质量认证(aQa)，一具有回声测深(ES)和大气压化学电离(APCI)离子化模式的四极质谱分析器)来进行。HPLC-MS仪器是通过IBM个人电脑(PC)来控制的。
实施例1
在氮气气氛下，将20g(0,123mol)的1-苯基丁烷-1，3-二酮和40mL甲醇引入到一四口烧瓶，所述四口烧瓶提供有机械搅拌和加入漏斗，且将悬浮液冷却到10-15℃。将24.4g30％甲氧基钠在甲醇中的溶液以30分钟的时间逐滴地加入，在10-15℃条件下。用2mL甲醇洗涤加入的漏斗。
反应混合物在10-15℃条件下搅拌大约30分钟，且接着将其冷却到0-5℃。将20.5g(0,135mol)乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯在40mL甲醇的溶液以1小时的时间逐滴地加入到反应混合物中，在0-5℃条件下。用2mL甲醇洗涤加入的漏斗。
接着，将反应混合物加热到20-25℃并搅拌2小时。没有任何分离或纯化的步骤，接着，将7.4g(0,148mol)NH₂NH₂·H₂O以15分钟的时间逐滴地加入，在40℃条件下。用2mL甲醇洗涤加入的漏斗，接着在40℃条件下将反应混合物搅拌4小时，接着将其冷却到20-25℃。
最后，将60mL的水加入，并且在20-25℃条件下将反应混合物搅拌1小时，接着在0-5℃条件下将反应混合物搅拌30分钟。
将得到的混合物分离，得到的固体用2×40mL的冷却的甲醇/水1∶1洗涤，且在40℃条件下真空干燥过夜。产出22,5g(0,099mol)的3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮。(产率＝80,5％)
比较实施例2
在氮气气氛下，将162,19g的1-苯基丁烷-1，3-二酮(1mol)引入到一四口烧瓶，所述四口烧瓶提供有机械搅拌和加入漏斗，且将悬浮液冷却到10-15℃。将198g的30％甲氧基钠/甲醇溶液以30分钟的时间逐滴地加入，在10-15℃条件下。用2mL甲醇洗涤加入的漏斗。
反应混合物在10-15℃条件下搅拌大约30分钟，且接着将其冷却到0-5℃。将166,25g(1,10mol)乙基2-氯-2-(异亚硝基)醋酸酯在400mL甲醇中的溶液以1小时的时间逐滴地加入到反应混合物中，在0-5℃条件下。用20mL甲醇洗涤加入的漏斗。
将最终混合物在室温条件下搅拌过夜。未经加工的物质(crude)被形成，且262,86g油状物被分离。油状物中的乙基4-苯甲酰-5-甲基异恶唑-3-羰酸酯的含量通过CG-EI被确定为86％。这表示产率为87,1％(表示为纯产物)。
比较实施例3
将从比较实施例2中得到的262,86g不纯的油状物溶解于550ml的甲醇，加热到20-25℃并搅拌2个小时。接着，在40℃条件下将78,12g(1,56mol)的NH₂NH₂·H₂O以15分钟的时间逐滴地加入，用20mL甲醇洗涤加入的漏斗，接着在40℃条件下将反应混合物搅拌4小时，接着将其冷却到20-25℃。
最后，将480mL的水加入，并且在20-25℃条件下将反应混合物搅拌1小时，接着在0-5℃条件下将反应混合物搅拌30分钟。
将得到的混合物分离，得到的固体用2×40mL的冷却的甲醇/水1∶1洗涤，且在40℃条件下真空干燥过夜。产出168,2g(0,740mol)的3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮。(产率＝84,9％)
HPLC-MS(+/-)＝228
MS-FIA＝228
在使用冰浴冷却后，形成沉淀物，并通过过滤来收集沉淀物，且使用一些预先冷却的酒精溶剂来洗涤。
比较实施例2和3结合的产率表示在两步中与中间体乙基4-苯甲酰-5-甲基异恶唑-3-羰酸酯的分离物反应来制备3-甲基-4-苯基异恶唑[3，4-D]哒嗪-7(6H)-酮的产率是74,0％。(87,1％×84,9％)。
产率显著地低于当制备过程是以一锅法反应的形式进行所得到的产率，所述一锅法反应即本发明所要求保护的并在实施例1中具体说明的。