一种萘哌地尔的制备方法.pdf

本发明提供了一种萘哌地尔的制备方法，其在反应溶剂存在下，以3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应，反应后经精制处理，其中，反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷，碱性物质为碳酸钾水溶液。通过本发明的方法，提高了收率，将反应收率由原来的55-65％提高到80％左右，精制产品为白色至类白色结晶，产品质量符合药用要求。

1.  一种萘哌地尔的制备方法，其特征在于，其在反应溶剂存在下，以3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应，反应后经精制处理，其中，反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷，碱性物质为碳酸钾水溶液。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，回流反应时间为6-8小时。

3.  根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述精制过程中，所用溶剂为丙酮或丙酮与异丙醇混合物。

4.  根据权利要求1-3任意一项所述的方法，其特征在于，所述精制前先用无水乙醇热熔结晶一次。

5.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其包括如下步骤：
1)萘哌地尔制备：
将3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐、碳酸钾水溶液与三氯甲烷，在搅拌下回流反应6-8小时；冷至室温，过滤，滤渣用三氯甲烷洗涤；滤液经纯化水洗涤，分出有机层，减压浓缩至干，得黑色油状物；然后加入无水乙醇，加热溶解后，继续加热回流10-20分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴冷却3-5小时，抽滤，干燥得萘哌地尔粗品；
2)萘哌地尔的精制：
取萘哌地尔粗品，加入无水乙醇，加热溶解后回流10-30分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴中冷却3-5小时，抽滤，得二次粗品；将二次粗品加入丙酮，加热溶解后，稍冷却，加热回流10-20分钟，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品。

6.  根据权利要求1-5任意一项所述的方法，其特征在于，所述3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐的摩尔比为1∶1-1.2。

7.  根据权利要求1-6任意一项所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂的用量为3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷摩尔量的10-12倍。

8.  根据权利要求1-7任意一项所述的方法，其特征在于，所述碱性物质的用量为3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷摩尔量的1-2倍。

9.  根据权利要求1-7任意一项所述的方法，其特征在于，所述精制过程中，萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比为1∶2.0-2.5。

一种萘哌地尔的制备方法
技术领域
本发明涉及一种萘哌地尔的制备方法。
背景技术
萘哌地尔化学名称：(±)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇。分子式：C₂₄H₂₈N₂O₃，分子量：392.50。为白色或类白色结晶性粉末。
萘哌地尔可降低麻醉开胸犬总外周阻力，扩张外周血管，对心输出量无明显影响。其还能够缓解分布于前列腺及尿道中的交感神经的紧张程度，降低尿道内压，改善前列腺肥大症引起的排尿困难。高血压，尤其适用于高血压伴高脂血症、糖尿病、前列腺增生的患者。
根据美国专利US3997666公开的1-〔3-(1-萘氧基)-2-羟基丙基〕-哌嗪化合物和治疗成分，其可由中间体1、2合成萘哌地尔：

其中，化合物1可以根据文献获得，化合物2的氢溴酸盐为市售有机化学中间体。
参考文献方法，以化合物1、2直接反应，结果反应产物较复杂，虽然从TLC检查可看到有产物生成，反应产物为一油状物，不易得到固体产物。经不断摸索，以DMF为溶剂，在无水碳酸钾存在下，直接用化合物2的氢溴酸盐与化合物1反应，成功地得到了目标产物，产品质量符合药用要求。此方法收率较低，只有55-65％，且因DMF沸点较高，能耗较大。在精制过程中根据资料以异丙醇为溶剂，所得产品通常为微红色，色泽较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种萘哌地尔的制备方法，以解决原工艺中的收率较低，色泽较差能耗大的问题。
为了实现本发明目的，本发明的一种萘哌地尔的制备方法，其在反应溶剂存在下，以3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐进行回流反应，反应后经精制处理，其中，反应溶剂为三氯甲烷或二氯甲烷，碱性物质为碳酸钾水溶液。
其中，回流反应时间为6-8小时。
所述精制过程中，所用溶剂为丙酮或丙酮与异丙醇(或其他有机溶剂)混合物；同时精制前先用无水乙醇热熔结晶一次。
具体地说，本发明萘哌地尔的制备方法，其包括如下步骤：
1)萘哌地尔制备：
将3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐、碳酸钾水溶液与三氯甲烷，在搅拌下回流反应6-8小时；冷至室温，过滤，滤渣用三氯甲烷洗涤；滤液经纯化水洗涤，分出有机层，减压浓缩至干，得黑色油状物；然后加入无水乙醇，加热溶解后，继续加热回流10-20分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴冷却3-5小时，抽滤，干燥得微黄色固体，即萘哌地尔粗品；
2)萘哌地尔的精制：
取萘哌地尔粗品，加入无水乙醇，加热溶解后回流10-30分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴中冷却3-5小时，抽滤，得二次粗品；将二次粗品加入丙酮，加热溶解后，稍冷却，加热回流10-20分钟，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品。
所述3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐的摩尔比为1∶1-1.2。
所述反应溶剂的用量为3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷摩尔量的10-12倍。
所述碱性物质的用量为3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷摩尔量的1-2倍。
所述精制过程中，萘哌地尔粗品与丙酮的重量体积比(g/ml)为1∶2.0-2.5。
本发明将反应中溶剂由DMF改为三氯甲烷或二氯甲烷，将无水碳酸钾改为碳酸钾水溶液；调整了反应温度，并将精制工艺做了优化，因此，通过本发明的方法，提高了收率，将反应的收率由原来的55-65％提高到80％左右，精制产品为白色至类白色结晶，产品质量符合药用要求。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1)萘哌地尔制备：
于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷326.3g(含量约为77％，1.26mol)、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐366g(1.26mol)、碳酸钾95.7g(0.69mol)溶于100g纯化水中、三氯甲烷600ml，搅拌下回流反应8小时。冷至室温，过滤，滤渣用三氯甲烷300ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍，分出有机层，减压浓缩至干，得黑色油状物551g。加入无水乙醇700ml，加热溶解后加入活性炭15g，继续加热回流10分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴冷却3小时，析出大量结晶，抽滤，干燥得微黄色固体509g，收率79.4％。mp：125-127℃，HPLC测定含量大于98％。
2)萘哌地尔的精制：
取上述萘哌地尔粗品490g，加入无水乙醇4500ml，加热溶解后回流10分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴中冷却3小时，抽滤，得二次粗品450g。将二次粗品450g加入丙酮1100ml，加热溶解后，稍冷却加入活性炭15g，加热回流15分钟趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品400g。重结晶收率81.6％。HPLC测定含量大于99.5％(归一化法)。mp：126-127℃(文献值mp：125-126℃)。
实施例2
于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷300g(含量约为77％，1.15mol)、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐350g(1.20mol)、碳酸钾90g(0.65mol)溶于100g纯化水中、三氯甲烷600ml，搅拌下回流反应7小时。冷至室温，过滤，滤渣用三氯甲烷300ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍，分出有机层，减压浓缩至干，得黑色油状物540g。加入无水乙醇700ml，加热溶解后加入活性炭15g，继续加热回流20分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴冷却3小时，析出大量结晶，抽滤，干燥得微黄色固体492g，收率83.6％。mp：125-127℃，HPLC测定含量大于98％。
2)萘哌地尔的精制：
取上述萘哌地尔粗品470g，加入无水乙醇4500ml，加热溶解后回流20分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴中冷却3小时，抽滤，得二次粗品435g。将二次粗品435g加入丙酮1100ml，加热溶解后，稍冷却加入活性炭15g，加热回流20分钟趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品385g。重结晶收率81.9％。HPLC测定含量大于99.5％(归一化法)。mp：126-127℃(文献值mp：125-126℃)。
实施例3
于5000ml三口瓶中，安装温度计、冷凝管、机械搅拌。加入3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷245g(含量约为77％，0.94mol)、邻甲氧苯基哌嗪氢溴酸盐276g(0.95mol)、碳酸钾76g(0.55mol)溶于80g纯化水中、二氯甲烷480ml，搅拌下回流反应6.0小时。冷至室温，过滤，滤渣用二氯甲烷250ml洗。滤液经纯化水洗涤两遍，分出有机层，减压浓缩至干，得黑色油状物450g。加入无水乙醇600ml，加热溶解后加入活性炭15g，继续加热回流10分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴冷却5小时，析出大量结晶，抽滤，干燥得微黄色固体402g，收率83.7％。mp：125-127℃，HPLC测定含量大于98％。
2)萘哌地尔的精制：
取上述萘哌地尔粗品370g，加入无水乙醇3500ml，加热溶解后回流30分钟，趁热抽滤，搅拌下冷却至室温后，于冰水浴中冷却3小时，抽滤，得二次粗品340g。将二次粗品340g加入丙酮850ml，加热溶解后，稍冷却加入活性炭15g，加热回流15分钟趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品305g。重结晶收率82.4％。HPLC测定含量大于99.5％(归一化法)。mp：126-127℃(文献值mp：125-126℃)。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。