双效苯并咪唑抗高血压药.pdf

本发明涉及具有下式(I)的化合物，其中Ar、r、n、X、R2-3和R5-7如本说明书中所定义，和其医药学上可接受的盐。这些化合物具有AT1受体拮抗剂活性和脑啡肽酶(neprilysin)抑制活性。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；和制备所述化合物的方法和中间物。

1.  一种式I化合物：

其中：
r为0、1或2；
Ar为选自下列基团的芳基：

R¹是选自-COOR^1a、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-OCH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、

其中R^1a为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、

R^1aa为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^1abR^1ac或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^1ab和R^1ac是独立地选自H、-C_1-6烷基和苄基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；R^1b为R^1c或-NHC(O)R^1c；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc、-C_0-4亚烷基芳基或-C_0-4亚烷基杂芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为H、R^1c、-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；R^1e为-C_1-4烷基或芳基；
n为0、1、2或3；
R²各独立地选自卤基、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-CN、-C(O)R^2a、-C_0-5亚烷基-OR^2b、-C_0-5亚烷基-NR^2cR^2d、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基杂芳基；其中R^2a为H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-OR^2b或-NR^2cR^2d；R^2b为H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基或-C_0-1亚烷基芳基；且R^2c和R^2d是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_0-1亚烷基芳基；
R³是选自-C_1-10烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10炔基、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚烯基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚炔基-C_3-7环烷基、-C_0-5亚烷基-NR^3a-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-S-C_1-5亚烷基-R^3b和-C_0-3亚烷基芳基；其中R^3a为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R^3b为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基或芳基；
X为-C_1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换，其中R^4a为H、-OH或-C_1-4烷基；
R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；其中R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、aa为氨基酸侧链的-CH[N(R^5ab)₂]-aa、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-O-C_0-6亚烷基芳基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_0-6亚烷基芳基、-O-C_1-2亚烷基-OC(O)O-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R^5ab独立地为H或-C_1-6烷基；R^5ac为H、-C_1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH；R^5b为H、-OH、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc；R^5ba为H、-C_1-6烷基、芳基、-OCH₂-芳基、-CH₂O-芳基或-NR^5bbR^5bc；R^5bb和R^5bc是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5c为H、-C_1-6烷基或-C(O)R^5ca；R^5ca为-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、芳基或杂芳基；R^5d为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-NR^5daR^5db、-CH₂SH或-O-C_1-6烷基；R^5da和R^5db是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5e为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)OC(O)R^5ea、

R^5ea为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^5ebR^5ec或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^5eb和R^5ec是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_1-3亚烷基芳基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；R^5f为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基-NR^5faR^5fb或-C_1-3亚烷基(芳基)-C_0-3亚烷基-NR^5faR^5fb；R^5fa和R^5fb是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5g为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基或-CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃；R^5h为H或-C_1-4烷基；R⁵ⁱ为H、-C_1-4烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R^5j为-C_1-6烷基、芳基或-CH₂CH(NH₂)COOH；
R⁶是选自-C_1-6烷基、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且
R⁷为H，或与R⁶合起来为-C_3-8环烷基；
其中：-(CH₂)_r-中的各-CH₂-基团任选经1或2个独立地选自-C_1-4烷基和氟基的取代基取代；
X中的亚烷基部分中的各碳原子任选经一个或一个以上R^4b基团取代，且X中的一个-CH₂-部分可经选自-C_3-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-和-CH＝CR^4d-的基团置换；其中R^4b为-C_0-5亚烷基-COOR^4c、-C_1-6烷基、-C_0-1亚烷基-CONH₂、-C_1-2亚烷基-OH、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基或羟基苄基；R^4c为H或-C_1-4烷基；且R^4d为-CH₂-噻吩或苯基；
R^1-3、R^4a-4d和R^5-6中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代；
Ar中的各环和R^1-3与R^5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到3个独立地选自-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基和-N(C_1-6烷基)₂的取代基取代，其中各烷基、烯基和炔基任选经1到5个氟原子取代；
和其医药学上可接受的盐。

2.  根据权利要求1所述的化合物，其中r为1。

3.  根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为选自下列基团的芳基：

且Ar任选经一个氟、氯或溴原子取代。

4.  根据权利要求1所述的化合物，其中R¹是选自-COOH、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-O-CH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、


5.  根据权利要求4所述的化合物，其中R¹是选自-COOH、-SO₂NHR^1d和四唑-5-基。

6.  根据权利要求1所述的化合物，其中R¹为-COOR^1a，且R^1a是选自-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、


7.  根据权利要求1所述的化合物，其中n为0或1。

8.  根据权利要求7所述的化合物，其中n为1且R²位于苯并咪唑环的4位。

9.  根据权利要求1所述的化合物，其中R²是选自卤基、-C_1-6烷基和-C_0-5亚烷基-OR^2b。

10.  根据权利要求9所述的化合物，其中R²是选自氯基、-CH₃、-CH₂F、-CF₃和-CH₂OH。

11.  根据权利要求1所述的化合物，其中R³是选自-C_1-10烷基和-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b，且R^3b为-C_1-6烷基。

12.  根据权利要求11所述的化合物，其中R³为-C_2-5烷基。

13.  根据权利要求1所述的化合物，其中X为-C_1-6亚烷基-，且1到4个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换。

14.  根据权利要求13所述的化合物，其中X是选自-C(O)NH-、-NHC(O)-和-CH₂-NHC(O)-。

15.  根据权利要求1所述的化合物，其中R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH；R^5a为H；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H；且R^5e为H。

16.  根据权利要求1所述的化合物，其中R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；R^5a为-C(O)-R^5aa；R^5b为H、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc；且R^5e为-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)-O-C(O)R^5ea、


17.  根据权利要求15所述的化合物，其中R¹是选自-COOH、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-O-CH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、


18.  根据权利要求16所述的化合物，其中R¹为-COOR^1a，且R^1a是选自-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、


19.  根据权利要求15所述的化合物，其中R¹为-COOR^1a，且R^1a是选自-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、


20.  根据权利要求16所述的化合物，其中R¹是选自-COOH、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-O-CH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、


21.  根据权利要求1所述的化合物，其中R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基。

22.  根据权利要求1所述的化合物，其中R⁷为H。

23.  根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：


24.  根据权利要求23所述的化合物，其中：r为1；R¹是选自-COOR^1a、-SO₂NHR^1d和四唑-5-基；R^1a为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉或

R^1aa为-O-C_1-6烷基或-O-C_3-7环烷基；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc或-C_0-4亚烷基芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；n为0或1；R²为卤基、-C_1-6烷基或-C_0-5亚烷基-OR^2b，且R^2b为H；R³为-C_1-10烷基或-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b，且R^3b为-C_1-6烷基；R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c和-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、aa为氨基酸侧链的-CH[N(R^5ab)₂]-aa、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R^5ab独立地为H或-C_1-6烷基；R^5ac为H、-C_1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷为H；R²中的各烷基任选经1到7个氟原子取代；Ar中的各环和R¹与R^5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到2个独立地选自-C_1-6烷基、卤基、-O-C_1-6烷基和-NH₂的取代基取代，其中各烷基任选经1到5个氟原子取代。

25.  根据权利要求23所述的化合物，其中X为-CH₂-NHC(O)-或-NHC(O)-。

26.  根据权利要求25所述的化合物，其中：r为1；R¹是选自-COOR^1a和四唑-5-基，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a，其中R^5a为H或-C(O)-R^5aa，且R^5aa为-C_1-6烷基；R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷为H。

27.  根据权利要求23所述的化合物，其中X为-C(O)NH-。

28.  根据权利要求27所述的化合物，其中：r为1；R¹是选自-COOR^1a、-SO₂NHR^1d和四唑-5-基；R^1a为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉和

R^1aa为-O-C_1-6烷基或-O-C_3-7环烷基；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc或-C_0-4亚烷基芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；n为0或1；R²为卤基、-C_1-6烷基或-C_0-5亚烷基-OR^2b，且R^2b为H；R³为-C_1-10烷基或-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b，且R^3b为-C_1-6烷基；R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c和-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、aa为氨基酸侧链的-CH[N(R^5ab)₂]-aa、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R^5ab独立地为H或-C_1-6烷基；R^5ac为H、-C_1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷为H；R²中的各烷基任选经1到7个氟原子取代；Ar中的各环和R¹与R^5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到2个独立地选自-C_1-6烷基、卤基、-O-C_1-6烷基和-NH₂的取代基取代，其中各烷基任选经1到5个氟原子取代。

29.  根据权利要求28所述的化合物，其中：r为1；R¹为-SO₂NHR^1d；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc或-C_0-4亚烷基芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a或-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5d为H；R⁶为-C_1-6烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。

30.  根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：


31.  根据权利要求30所述的化合物，其中：r为1；R¹为-COOR^1a，且R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；X是选自-CH₂-NHC(O)-、-NHC(O)-和-C(O)NH-；R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c和-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；R⁷为H；R⁶中的烷基任选经1到7个氟原子取代；且苯环任选经1个卤素原子取代。

32.  根据权利要求30所述的化合物，其中X为-CH₂-NHC(O)-。

33.  根据权利要求32所述的化合物，其中：r为1；R¹为-COOR^1a，且R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5c为H；R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；R⁷为H；R⁶中的烷基任选经1到7个氟原子取代；且苯环任选经1个卤素原子取代。

34.  根据权利要求30所述的化合物，其中X为-C(O)NH-。

35.  根据权利要求34所述的化合物，其中：r为1；R¹为-COOR^1a，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c和-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R⁵c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶是选自-C_1-6烷基和-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。

36.  根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ic：


37.  根据权利要求36所述的化合物，其中：r为1；R¹是选自-COOR^1a和-SO₂NHR^1d；
R^1a为H或-C_1-6烷基；R^1d为-C(O)R^1c；R^1c为-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；
R³为-C_1-10烷基；X为-C(O)NH-；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；
R^5aa为-C_1-6烷基；R⁶为-C_1-6烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。

38.  根据权利要求1所述的化合物，其具有式Id：


39.  根据权利要求38所述的化合物，其中：r为1；R¹为-COOR^1a，且R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；X为-C(O)NH-；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R⁶为-C_1-6烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。

40.  一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。

41.  根据权利要求40所述的医药组合物，其进一步包含选自下列各物的第二治疗剂：利尿剂、β₁肾上腺素受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、AT₁受体拮抗剂、脑啡肽酶(neprilysin)抑制剂、非类固醇消炎剂、前列腺素、抗脂质药、抗糖尿病药、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管升压素受体拮抗剂和其组合。

42.  一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其包含：
(a)使式1化合物与式2化合物偶合：

以生成具有下式的化合物：

其中：A为-NH₂且B为-COOH，或A为-COOH且B为-NH₂；a与b的总和介于0到11的范围内；Ar^*为Ar-R^1*，其中R^1*为R¹或R¹的经保护形式；且R^5*为R⁵或R⁵的经保护形式；-(CH₂)_a和-(CH₂)_b基团中的碳原子可经一个或一个以上R^4b基团取代；且所述-(CH₂)_a基团或所述-(CH₂)_b基团中的一个-CH₂-基团可经-C_3-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-或-CH＝CR^4d-置换；和
(b)当R^1*为R¹的经保护形式和/或R^5*为R⁵的经保护形式时，使步骤(a)的所述产物去保护，以生成式I化合物。

43.  一种化合物，其是由根据权利要求42所述的方法制备。

44.  一种适用于合成根据权利要求1所述的化合物的中间物，其是选自：

其中Ar^*为Ar-R^1*；R^1*是选自-C(O)O-P²、-SO₂O-P⁵、-SO₂NH-P⁶、-P(O)(O-P⁷)₂、-OCH(R^1e)-C(O)O-P²和四唑-5-基-P⁴；R^5*是选自-C_0-3亚烷基-S-P³、-C_0-3亚烷基-C(O)NH(O-P⁵)、-C_0-3亚烷基-N(O-P⁵)-C(O)R^5d、-C_0-1亚烷基-NHC(O)CH₂S-P³、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(O-P⁷)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)(O-P⁷)-R^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-C(O)O-P²和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-C(O)O-P²；P²为羧基保护基；P³为硫醇保护基；P⁴为四唑保护基；P⁵为羟基保护基；P⁶为磺酰胺保护基；且P⁷为膦酸酯保护基或亚膦酸酯保护基；和其盐。

45.  根据权利要求44所述的中间物，其是选自包含下列各物的群组：


46.  一种根据权利要求1所述的化合物的用途，其用于制造药剂。

47.  根据权利要求1所述的化合物，其适用于治疗高血压或心力衰竭。

48.  根据权利要求1所述的化合物，其适用于拮抗哺乳动物中的血管紧张素II的1型受体。

49.  根据权利要求1所述的化合物，其适用于抑制哺乳动物中的脑啡肽酶。

50.  一种根据权利要求1所述的化合物的用途，其用作研究工具。

双效苯并咪唑抗高血压药
技术领域
本发明涉及具有血管紧张素II的1型(AT₁)受体拮抗剂活性和脑啡肽酶(neprilysin)抑制活性的新颖化合物。本发明还涉及包含所述化合物的医药组合物、制备所述化合物的方法和中间物以及使用所述化合物来治疗例如高血压等疾病的方法。
背景技术
抗高血压疗法的目的是降低血压和预防例如心肌梗塞、中风和肾病等高血压相关的并发症。对于患有无并发症高血压(即，无风险因素、靶器官损伤或心血管疾病)的患者来说，希望降低血压会防止心血管和肾共病(即，与原发性病状同时存在于同一患者体内的病状)发展。对于具有现有风险因素或患有共病的患者来说，治疗目标是使共病进程减缓和使死亡率降低。
医生一般会对无法通过饮食和/或生活方式改善而充分控制血压的患者建议药理学疗法。通常使用的治疗种类的作用是促进利尿、肾上腺素抑制或血管舒张。视所存在的共病而定，通常开出药物组合。
存在五种常见的用于治疗高血压的药物种类：利尿剂，其包括噻嗪(thiazide)和类噻嗪(thiazide-like)利尿剂(例如氢氯噻嗪)、髓袢利尿剂(loop diuretic)(例如呋喃苯胺酸(furosemide))和保钾利尿剂(例如氨苯蝶啶(triamterene))；β₁肾上腺素受体阻断剂，例如丁二酸美托洛尔(metoprolol succinate)和卡维地洛(carvedilol)；钙通道阻断剂，例如氨氯地平(amlodipine)；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利(captopril)、贝那普利(benazepril)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、赖诺普利(lisinopril)、喹那普利(quinapril)和雷米普利(ramipril)；和AT₁受体拮抗剂，也称为血管紧张素II的1型受体阻断剂(ARB)，例如坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)。也会投与这些药物的组合，例如钙通道阻断剂(氨氯地平)与ACE抑制剂(贝那普利)，或利尿剂(氢氯噻嗪)与ACE抑制剂(依那普利)。所有这些药物在适当使用时都能有效治疗高血压。然而，靶向高血压的新药物的功效与耐受性都应进一步得到改良。尽管有许多治疗选择可用，但最近美国国家健康和营养调查(National Health And NutritionExamination Survey，NHANES)证实在所有接受治疗的高血压患者中仅有约50％患者获得足够的血压控制。此外，由于伴随可用治疗出现耐受性问题而引起患者顺应性较差，这会进一步降低治疗成功率。
另外，每一种主要种类的抗高血压药都具有一些缺点。利尿剂可不利地影响脂质和葡萄糖代谢，且可能导致包括直立性低血压、低钾血症和高尿酸血症在内的其它副作用。β阻断剂可引起疲劳、失眠和虚弱；且一些β阻断剂还可引起心输出量降低和心搏徐缓，这在一些患者组中可能不合需要。钙通道阻断剂得到广泛使用，但这些药物相对于其它药物种类降低致命性和非致命性心脏事件的有效程度可能具有争议。ACE抑制剂可引起咳嗽，且较为罕见的副作用包括皮疹、血管性水肿、高钾血症和功能性肾衰竭。AT₁受体拮抗剂与ACE抑制剂同等有效，但不会引起高咳嗽发病率。
脑啡肽酶(中性内肽酶，EC 3.4.24.11)(NEP)是可在包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和周围脉管系统在内的许多组织中发现的结合内皮细胞膜的Zn²⁺金属肽酶。NEP为造成许多血管活性肽(例如循环缓激肽和血管紧张素肽)以及利钠肽降解和失活的原因，其中利钠肽具有包括血管舒张和利尿在内的多种作用。因此，NEP在血压动态平衡方面起重要作用。NEP抑制剂已作为潜在治疗剂加以研究，且包括塞奥芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)。另外，也已设计出抑制NEP和ACE的化合物，且所述化合物包括奥帕曲拉(omapatrilat)、吉帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。这类被称为血管肽酶抑制剂的化合物是描述于罗伯(Robl)等人，(1999)治疗术专利专家评论(Exp.Opin.Ther.Patents)9(12)：1665-1677中。
如达雷尔(Darrow)等人的WO 9213564(先灵公司(Schering Corporation))、坎德(Ksander)等人的US20030144215、浦(Pu)等人在加拿大心血管会议(CanadianCardiovascular Congress)上所提出的摘要(2004年10月)和加德纳(Gardiner)等人，(2006)药理学与实验治疗学杂志(JPET)319：340-348以及格拉斯普(Glasspool)等人的WO 2007/045663(诺华公司(Novartis AG))中所述的AT₁受体拮抗剂/NEP抑制剂组合所证实，当将对AT₁受体的拮抗作用与对NEP的抑制作用组合时，可能有机会增加抗高血压功效。
最近，冯(Feng)等人的WO 2007/056546(诺华公司(Novartis AG))已描述AT₁受体拮抗剂与NEP抑制剂的复合物，其中AT₁受体拮抗剂化合物与NEP抑制剂化合物非共价结合，或其中所述拮抗剂化合物是经由非共价键结与所述抑制剂化合物连接。
尽管此项技术中已有进展，但仍需要具有多种作用机制的高度有效的单一疗法来提供目前仅可用组合疗法实现的血压控制程度。因此，尽管多种高血压药已为我们所知且以各种组合形式投与，但仍然非常需要提供在同一分子中既具有AT₁受体拮抗剂活性又具有NEP抑制活性的化合物。预期具有这两种活性的化合物尤其适用作治疗剂，这是因为其将在单一分子药物动力学过程中通过两种独立的作用模式展现抗高血压活性。
另外，还预期所述双效化合物具有治疗多种可通过拮抗AT₁受体和/或抑制NEP酶而治疗的其它疾病的效用。
发明内容
本发明提供已发现具有AT₁受体拮抗剂活性和脑啡肽酶(NEP)抑制活性的新颖化合物。因此，预期本发明化合物可用作且宜用作治疗例如高血压和心力衰竭等病状的治疗剂。
本发明一方面涉及式I化合物：

其中：
r为0、1或2；
Ar为选自下列基团的芳基：
和
R¹是选自-COOR^1a、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-OCH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、
和
R^1a为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、
或
R^1aa为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^1abR^1ac或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^1ab和R^1ac是独立地选自H、-C_1-6烷基和苄基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；R^1b为R^1c或-NHC(O)R^1c；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc、-C_0-4亚烷基芳基或-C_0-4亚烷基杂芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为H、R^1c、-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；R^1e为-C_1-4烷基或芳基；
n为0、1、2或3；
R²各独立地选自卤基、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-CN、-C(O)R^2a、-C_0-5亚烷基-OR^2b、-C_0-5亚烷基-NR^2cR^2d、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基杂芳基；其中R^2a是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-OR^2b和-NR^2cR^2d；R^2b是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基和-C_0-1亚烷基芳基；且R^2c和R^2d是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_0-1亚烷基芳基；
R³是选自-C_1-10烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10炔基、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚烯基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚炔基-C_3-7环烷基、-C_0-5亚烷基-NR^3a-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-S-C_1-5亚烷基-R^3b和-C_0-3亚烷基芳基；其中R^3a是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基和-C_0-3亚烷基芳基；且R^3b是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基和芳基；
X为-C_1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换，其中R^4a是选自H、-OH和-C_1-4烷基；
R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；其中R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、-CH[N(R^5ab)₂]-aa(其中aa为氨基酸侧链)、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-O-C_0-6亚烷基芳基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_0-6亚烷基芳基、-O-C_1-2亚烷基-OC(O)O-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R^5ab独立地为H或-C_1-6烷基；R^5ac为H、-C^1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH；R^5b是选自H、-OH、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc；R^5ba为H、-C_1-6烷基、芳基、-OCH₂-芳基、-CH₂O-芳基或-NR^5bbR^5bc；R^5bb和R^5bc是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5c为H、-C_1-6烷基或-C(O)R^5ca；R^5ca为-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、芳基或杂芳基；R^5d为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-NR^5daR^5db、-CH₂SH或-O-C_1-6烷基；R^5da和R^5db是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5e为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)OC(O)R^5ea、
或
R^5ea为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^5ebR^5ec或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R^5eb和R^5ec是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_1-3亚烷基芳基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；R^5f是选自H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基-NR^5faR^5fb和-C_1-3亚烷基(芳基)-C_0-3亚烷基-NR^5faR^5fb；R^5fa和R^5fb是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5g为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基或-CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃；R^5h为H或-C_1-4烷基；R⁵ⁱ为H、-C_1-4烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R^5j为-C_1-6烷基、芳基或-CH₂CH(NH₂)COOH；
R⁶是选自-C_1-6烷基、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且
R⁷为H或与R⁶合起来形成-C_3-8环烷基；
其中：-(CH₂)_r-中的各-CH₂-基团任选经1或2个独立地选自-C_1-4烷基和氟基的取代基取代；X中的亚烷基部分中的各碳原子任选经一个或一个以上R^4b基团取代，且X中的一个-CH₂-部分可经选自-C_3-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-和-CH＝CR^4d-的基团置换；其中R^4b是选自-C_0-5亚烷基-COOR^4c、-C_1-6烷基、-C_0-1亚烷基-CONH₂、-C_1-2亚烷基-OH、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基和羟基苄基；R^4c为H或-C_1-4烷基；且R^4d是选自-CH₂-噻吩和苯基；R^1-3、R^4a-4d和R^5-6中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代；Ar中的各环和R^1-3与R^5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到3个独立地选自-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基和-N(C_1-6烷基)₂的取代基取代，其中各烷基、烯基和炔基任选经1到5个氟原子取代；和其医药学上可接受的盐。
本发明另一方面涉及包含医药学上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。所述组合物可任选含有其它治疗剂，例如利尿剂、β₁肾上腺素受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、AT₁受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、非类固醇消炎剂、前列腺素、抗脂质药、抗糖尿病药、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂、血管升压素受体拮抗剂和其组合。因此，在本发明另一方面，医药组合物包含本发明化合物、第二治疗剂和医药学上可接受的载剂。本发明另一方面涉及包含本发明化合物和第二治疗剂的活性剂组合。本发明化合物可与其它药剂一起调配，或可与其它药剂分开调配。当分开调配时，可与其它药剂一起包括医药学上可接受的载剂。因此，本发明另一方面涉及医药组合物的组合，所述组合包含：包含本发明化合物和第一医药学上可接受的载剂的第一医药组合物；和包含第二治疗剂和第二医药学上可接受的载剂的第二医药组合物。本发明还涉及含有所述医药组合物的试剂盒，例如第一医药组合物和第二医药组合物为独立的医药组合物的试剂盒。
本发明化合物具有AT₁受体拮抗剂活性与NEP酶抑制活性，且由此预期所述化合物适用作治疗罹患通过拮抗AT₁受体和/或抑制NEP酶而治疗的疾病或病症的患者的治疗剂。因此，本发明一方面涉及一种治疗罹患通过拮抗AT₁受体和/或抑制NEP酶而治疗的疾病或病症的患者的方法，其包含将治疗有效量的本发明化合物投与患者。本发明另一方面涉及一种治疗高血压或心力衰竭的方法，其包含将治疗有效量的本发明化合物投与患者。本发明另一方面涉及一种拮抗哺乳动物中的AT₁受体的方法，其包含将AT₁受体拮抗量的本发明化合物投与所述哺乳动物。本发明另一方面涉及一种抑制哺乳动物中的NEP酶的方法，其包含将NEP酶抑制量的本发明化合物投与所述哺乳动物。
尤其相关的式I化合物和其医药学上可接受的盐包括展现大于或等于约5.0的针对与AT₁受体结合的抑制常数(pK_i)者；尤其为具有大于或等于约6.0的pK_i者；在一个实施例中为具有大于或等于约7.0的pK_i者；更特定说来为具有大于或等于约8.0的pK_i者；且在另一个实施例中为具有介于约8.0-10.0的范围内的pK_i者。尤其相关的化合物还包括具有大于或等于约5.0的NEP酶抑制浓度(pIC₅₀)者；在一个实施例中为具有大于或等于约6.0的pIC₅₀者；尤其为具有大于或等于约7.0的pIC₅₀者；且最特别是具有介于约7.0-10.0的范围内的pIC₅₀者。其它相关化合物包括具有大于或等于约7.5的针对与AT₁受体结合的pK_i且具有大于或等于约7.0的NEP酶pIC₅₀的化合物。
由于本发明化合物具有AT₁受体拮抗剂活性和NEP抑制活性，因此所述化合物还适用作研究工具。因此，本发明一方面涉及一种使用本发明化合物作为研究工具的方法，所述方法包含使用本发明化合物进行生物分析。本发明化合物也可用于评估新的化合物。因此，本发明另一方面涉及一种在生物分析中评估测试化合物的方法，其包含：(a)用测试化合物进行生物分析以提供第一分析值；(b)用本发明化合物进行所述生物分析以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；和(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值相比较。示范性生物分析包括AT₁受体结合分析和NEP酶抑制分析。本发明另一方面涉及一种研究包含AT₁受体、NEP酶或这两者的生物系统或样本的方法，所述方法包含：(a)使所述生物系统或样本与本发明化合物接触；和(b)测定所述化合物对所述生物系统或样本所产生的作用。
本发明还涉及适用于制备本发明化合物的方法和中间物。因此，本发明另一方面涉及一种制备本发明化合物的方法，其包含使式1化合物与式2化合物偶合的步骤：

其中：A为-NH₂且B为-COOH，或A为-COOH且B为-NH₂；a与b的总和介于0到11的范围内；Ar^*表示Ar-R^1*，其中R^1*为R¹或R¹的经保护形式；且R^5*表示R⁵或R⁵的经保护形式；-(CH₂)_a和-(CH₂)_b基团中的碳原子可经一个或一个以上R^4b基团取代；且-(CH₂)_a或-(CH₂)_b基团中的一个-CH₂-基团可经-C_3-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-或-CH＝CR^4d-置换；和当R^1*为R¹的经保护形式和/或R^5*为R⁵的经保护形式时，任选使产物去保护。本发明另一方面涉及一种制备式I化合物的医药学上可接受的盐的方法，其包含使呈游离酸或游离碱形式的式I化合物与医药学上可接受的碱或酸接触。在其它方面，本发明涉及由本文所述的任何方法制备的产物，以及所述方法中所使用的新颖中间物。在本发明的一方面，新颖中间物具有如本文所定义的式II、式III或式IV。
本发明另一方面涉及式I化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造药剂，尤其用于制造适用于治疗高血压或心力衰竭的药剂。本发明另一方面涉及本发明化合物的用途，其用于拮抗哺乳动物中的AT₁受体或用于抑制哺乳动物中的NEP酶。本发明另一方面涉及本发明化合物作为研究用具的用途。本文中也揭示本发明的其它方面和实施例。
附图说明
无
具体实施方式
本发明涉及式I化合物：

和其医药学上可接受的盐。
如本文所用，术语“本发明化合物”打算包括式I化合物以及下文所述的式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic和Id所体现的物质。另外，本发明化合物还可含有多种碱性或酸性基团(例如氨基或羧基)且由此，所述化合物可以游离碱、游离酸形式或以各种盐形式存在。所有这些盐形式都包括在本发明的范畴内。此外，式I化合物或其盐的溶剂化物也包括在本发明的范畴内。最后，本发明化合物也可以前药形式存在。因此，所属领域的技术人员应了解，除非另有指示，否则本文中提及化合物(例如提及“本发明化合物”)包括提及式I化合物以及这一化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。另外，术语“或其医药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药”打算包括盐和溶剂化物的所有变化形式，例如医药学上可接受的盐的溶剂化物。
式I化合物可含有一个或一个以上手性中心且因此，可以许多立体异构形式存在。当所述手性中心存在时，除非另有指示，否则本发明涉及外消旋混合物、纯立体异构体(即，对映异构体或非对映异构体)、立体异构体富集的混合物等。当在不提及任何立体化学的情况下描述化学结构时，应了解所述结构涵盖所有可能的立体异构体。因此，举例来说，术语“式I化合物”打算包括所述化合物的所有可能的立体异构体。同样，当在本文中展示或命名特定立体异构体时，所属领域的技术人员应了解，除非另有指示，否则本发明组合物中可能存在少量的其它立体异构体，但是总体说来这些其它异构体的存在不会消除所述组合物的效用。个别的对映异构体可由此项技术中熟知的众多方法获得，所述方法包括使用合适的手性固定相或载体的手性色谱法；或可通过使所述对映异构体化学转化成非对映异构体，由例如色谱法或再结晶等常规方式分离所述非对映异构体，接着重新生成初始的对映异构体而获得。另外，适当时，除非另有规定，否则本发明化合物的所有顺-反或E/Z异构体(几何异构体)、互变异构形式和拓扑异构形式都包括在本发明的范畴内。
式I化合物可含有一个或一个以上手性中心。一个可能的手性中心可能存在于化合物的X部分中。举例来说，手性中心存在于X中的亚烷基部分中的碳原子处，所述碳原子经例如-C_1-6烷基(例如-CH₃)等R^4b基团取代。这个手性中心存在于由以下部分式中的符号*所指示的碳原子处：

当R⁶为例如-C_1-6烷基(例如-CH₂CH(CH₃)₂)等基团且R⁷为H时，另一个可能的手性中心可能存在于化合物的-CR⁵R⁶R⁷部分中。这个手性中心存在于由下式中的符号**所指示的碳原子上：

在本发明的一个实施例中，由符号*和/或**标识的碳原子具有(R)构型。在这一实施例中，式I化合物在由符号*和/或**标识的碳原子上具有(R)构型，或以这一(或这些)碳原子上具有(R)构型的立体异构形式富集。在另一个实施例中，由符号*和/或**标识的碳原子具有(S)构型。在这一实施例中，式I化合物在由符号*和/或**标识的碳原子上具有(S)构型，或以这一碳原子上具有(S)构型的立体异构形式富集。当然，化合物可在*碳原子与**碳原子上都具有手性中心。在这些情况下，可存在四种可能的非对映异构体。在一些情况下，为优化本发明化合物(例如)作为高血压药的治疗活性，可能需要由符号*和/或**标识的碳原子具有特定的(R)或(S)构型。
本发明化合物以及其合成中所使用的化合物还可包括同位素标记的化合物，即，其中一个或一个以上原子已富集有原子质量不同于自然界中可见的占主导地位的原子质量的原子。举例来说，可并入式I化合物中的同位素的实例包括(但不限于)：²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S、³⁶Cl和¹⁸F。
已发现式I化合物具有AT₁受体拮抗活性和NEP酶抑制活性。尤其，预期所述化合物适用作治疗例如高血压等疾病的治疗剂。通过将双重活性合并到单一化合物中可实现双重疗法，即，可使用单一活性组分获得AT₁受体拮抗剂活性和NEP酶抑制活性。由于含有一种活性组分的医药组合物通常比含有两种活性组分的组合物更易于调配，所以这些单组分组合物提供优于含有两种活性组分的组合物的显著优势。另外，也已发现本发明的某些化合物对抑制AT₁受体的选择性超过对抑制血管紧张素II的2型(AT₂)受体的选择性，所述选择性为可具有治疗优势的特性。
本文实例中说明本文中用于命名本发明化合物的命名法。已使用市售AutoNom软件(加利福尼亚州圣莱昂纳多的MDL公司(MDL，San Leandro，California))得到这种命名法。
代表性实施例
以下取代基和值打算提供本发明的各方面和实施例的代表性实例。这些代表性值打算进一步定义和说明所述方面和实施例，且并不打算排除其它实施例或限制本发明的范畴。在这方面，除非明确指示，否则优选特定值或特定取代基的陈述并不打算以任何方式从本发明排除其它值或取代基。
本发明涉及式I化合物：

r的值为0、1或2。在一个实施例中，r为1。-(CH₂)_r-基团中的各-CH₂-基团可经1或2个独立地选自-C_1-4烷基(例如-CH₃)和氟基的取代基取代。在一个特定实施例中，-(CH₂)_r-基团未经取代；在另一个实施例中，-(CH₂)_r-中的一或两个-CH₂-基团经-C_1-4烷基取代。
Ar表示选自下列基团的芳基：
和
Ar部分中的各环可经1到3个独立地选自-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基和-N(C_1-6烷基)₂的取代基取代。此外，前述烷基、烯基和炔基各任选经1到5个氟原子取代。
在一个特定实施例中，Ar部分中的各环可经1到2个独立地选自-OH、-C_1-4烷基(例如-CH₃)、卤基(例如溴基、氟基、氯基和二氟基)、-O-C_1-4烷基(例如-OCH₃)和-苯基的取代基取代。示范性的经取代Ar部分包括：
和
Ar经1或2个卤素原子、尤其氟原子或氯原子取代的情形尤其相关。
应了解，Ar结构：
表示：和
在一个特定实施例中，Ar为选自下列基团的芳基：
和
其中Ar任选经一个氟原子、氯原子或溴原子取代。
R¹是选自-COOR^1a、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-OCH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、
和
R^1a部分为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、
或
R^1aa为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^1abR^1ac或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃。R^1ab和R^1ac是独立地选自H、-C_1-6烷基和苄基，或合起来形成-(CH₂)_3-6-。
R^1b部分为R^1c或-NHC(O)R^1c。R^1c基团为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc或-C_0-4亚烷基芳基。R^1ca部分为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基。R^1cb和R^1cc基团是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-。R^1d部分为H、R^1c、-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c。R^1e基团为-C_1-4烷基或芳基。
在一个实施例中，R¹为-COOR^1a且R^1a为H。在另一个实施例中，R¹为-COOR^1a且R^1a为-C_1-6烷基，其实例包括-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-(CH₂)₂-CF₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₂F)₂、-CH(CH₃)CF₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-C(CH₃)₃、-(CH₂)₃CH₃和-(CH₂)₂-CF₂CF₃。因此，R¹的实例包括-C(O)OCH₃、-C(O)OCH₂CH₃、-C(O)O-(CH₂)₂CH₃、-C(O)O-CH₂CH(CH₃)₂、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)O-(CH₂)₃CH₃等。
在一个实施例中，R¹为-COOR^1a，且R^1a为-C_1-3亚烷基芳基，例如可经取代的苄基，其实例包括氯苄基，例如3-氯苄基和4-氯苄基；氟苄基，例如3-氟苄基；二氟苄基，例如2，6-二氟苄基；甲基苄基，例如4-甲基苄基；甲氧基苄基，例如3-甲氧基苄基；-苄基-CF₃；和-苄基-O-CF₃。因此，R¹的实例包括：-C(O)OCH₂-苄基、
和
在一个实施例中，R¹为-COOR^1a，且R^1a为-C_1-3亚烷基杂芳基，其实例包括-CH₂-吡啶基。在一个实施例中，R¹为-COOR^1a，且R^1a为-C_3-7环烷基，其实例包括环戊基。
在另一个实施例中，R¹为-COOR^1a且R^1a为-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa，其中R^1aa为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^1abR^1ac或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃。R^1ab和R^1ac是独立地选自H、-C_1-6烷基和苄基，或合起来形成-(CH₂)_3-6-。-O-C_1-6烷基的实例包括-O-CH₂CH₃和-O-CH(CH₃)₂。示范性-O-C_3-7环烷基包括-O-环己基。因此，R¹的实例包括-C(O)OCH(CH₃)OC(O)-O-CH₂CH₃、-C(O)OCH(CH₃)OC(O)-O-CH(CH₃)₂和-C(O)OCH(CH₃)OC(O)-O-环己基。
在一个实施例中，R¹为-COOR^1a，且R^1a为-C_0-6亚烷基吗啉，其实例包括-(CH₂)₂-吗啉和-(CH₂)₃-吗啉，因此R¹的一个实例为-C(O)O(CH₂)₃-吗啉-4-基。在另一个实施例中，R^1a为：
或
例如，R¹可为：

在一个实施例中，R¹为-NHSO₂R^1b且R^1b为R^1c。R^1c基团可为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc、-C_0-4亚烷基芳基或-C_0-4亚烷基杂芳基。R^1ca部分为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基。R^1cb和R_1cc基团是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-。在一个实施例中，R^1c为-C_1-6烷基，因此示范性R¹基团包括-NHSO₂-CH₃和经氟取代的基团-NHSO₂-CF₃。在另一个实施例中，R^1c为-C_0-4亚烷基芳基，因此示范性R¹基团包括-NHSO₂-苯基。在另一个实施例中，R^1c为-C_0-4亚烷基杂芳基，因此示范性R¹基团包括-NHSO₂-4，5-二甲基异噁唑-3-基。
在另一个实施例中，R¹为-NHSO₂R^1b且R^1b为-NHC(O)R^1c，其中R^1c在上文中定义。在一个特定实施例中，R¹为-NHSO₂R^1b，R^1b为-NHC(O)R^1c，且R^1c为-C_1-6烷基或-C_0-4亚烷基芳基。
在一个实施例中，R¹为-SO₂NHR^1d且R^1d为H。在另一个实施例中，R¹为-SO₂NHR^1d且R^1d为R^1c，其中R^1c在上文中定义。在一个特定实施例中，R^1c为-C_1-6烷基或-C_0-4亚烷基芳基。当R^1c为-C_1-6烷基时，示范性R¹基团包括经氟取代的基团-SO₂NH-CF₃、-SO₂NH-CHF₂、-SO₂NH-CF₂CH₂F和-SO₂NH-CF₂CF₂CF₃。
在另一个实施例中，R¹为-SO₂NHR^1d且R^1d为-C(O)R^1c，其中R^1c在上文中定义。在一个特定相关的实施例中，R^1c为-C_1-6烷基或-C_0-4亚烷基芳基。当R^1c为-C_1-6烷基时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)CH₃和-SO₂NHC(O)-(CH₂)₂CH₃。当R^1c为-C_0-6亚烷基-O-R^1ca且R^1ca为H时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)CH₂OH、-SO₂NHC(O)CH(CH₃)OH和-SO₂NHC(O)C(CH₃)₂OH。当R^1c为-C_0-6亚烷基-O-R^1ca且R^1ca为-C_1-6烷基时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)CH₂-O-CH₃、-SO₂NHC(O)-O-CH₃和-SO₂NHC(O)-O-CH₂CH₃。当R^1c为-C_0-6亚烷基-O-R^1ca且R^1ca为-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)CH₂-O-(CH₂)₂-O-CH₃。当R^1c为-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)CH₂N(CH₃)₂、-SO₂NHC(O)CH₂NH₂和-SO₂NHC(O)-CH(CH₃)(NH₂)。当R^1c为-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc时，另一实例为R^1cb与R^1cc合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-的情形。所述示范性R¹基团包括：
和
当R^1c为-C_0-4亚烷基芳基时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)-苯基。
在另一个实施例中，R¹为-SO₂NHR^1d且R^1d为-C(O)NHR^1c，其中R^1c在上文中定义。在一个特定实施例中，R^1c为-C_1-6烷基或-C_0-4亚烷基芳基。当R^1c为-C_1-6烷基时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)NH-CH₂CH₃和-SO₂NHC(O)NH-(CH₂)₂CH₃。当R^1c为-C_0-4亚烷基芳基时，示范性R¹基团包括-SO₂NHC(O)NH-苯基。
在另一个实施例中，R¹为-SO₂OH，且在另一个实施例中，R¹为-P(O)(OH)₂。在另一个实施例中，R¹为-CN。
在另一个实施例中，R¹为-C(O)NH-SO₂R^1c，其中R^1c在上文中定义。在一个特定实施例中，R^1c为-C_1-6烷基或-C_0-4亚烷基芳基。当R^1c为-C_1-6烷基时，示范性R¹基团包括-C(O)NH-SO₂-CH₃、-C(O)NH-SO₂-CH₂CH₃和经氟取代的-C(O)NH-SO₂-CF₃基团。
在另一个实施例中，R¹为-O-CH(R^1e)-COOH，其中R^1e为-C_1-4烷基或芳基。所述R¹基团的实例包括-O-CH(CH₃)-COOH和-O-CH(苯基)-COOH。
在一个特定相关的实施例中，R¹为四唑-5-基。在另一个实施例中，R¹为：
或
R¹中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代。另外，术语“烷基”打算包括二价亚烷基，例如-C_1-3亚烷基芳基和-C_1-3亚烷基杂芳基中存在的亚烷基。
另外，R¹中可能存在的各芳基和杂芳基可经1到3个-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。另外，前述烷基、烯基和炔基各可经1到5个氟原子取代。应了解，当提及R¹中的“各烷基”、“各芳基”和“各杂芳基”时，所述术语也包括R^1a到R^1e部分中可能存在的任何烷基、芳基和杂芳基。
n的值为0、1、2或3。在一个实施例中，n为0。在另一个实施例中，n为1，且在一个特定实施例中，R²位于苯并咪唑环的4位，如下文所描绘：

R²各独立地选自卤基、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-CN、-C(O)R^2a、-C_0-5亚烷基-OR^2b、-C_0-5亚烷基-NR^2cR^2d、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基杂芳基。R^2a部分为H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-OR^2b或-NR^2cR^2d。R^2b是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基和-C_0-1亚烷基芳基；且R^2c和R^2d是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_0-1亚烷基芳基。
在一个特定实施例中，R²为卤基，例如氯基。在另一个实施例中，R²为-C_1-6烷基，例如-CH₃；和经氟取代的烷基，例如-CH₂F和-CF₃。在另一个实施例中，R²为-C_0-5亚烷基-OR^2b且R^2b为H；一个所述R²基团为-CH₂OH。
R²中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代。应了解，当提及R²中的“烷基”时，所述术语包括R^2a、R^2b、R^2c和R^2d部分中可能存在的任何烷基。另外，R²(例如-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基杂芳基)中的各芳基和杂芳基可经1到3个-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。另外，前述烷基、烯基和炔基各可经1到5个氟原子取代。应了解，当提及R²中的“芳基”或“杂芳基”时，所述术语包括R^2a、R^2b、R^2c和R^2d部分中可能存在的任何芳基。
R³是选自-C_1-10烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10炔基、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚烯基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚炔基-C_3-7环烷基、-C_0-5亚烷基-NR^3a-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b、-C_0-5亚烷基-S-C_1-5亚烷基-R^3b和-C_0-3亚烷基芳基。R^3a可为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基或-C_0-3亚烷基芳基(例如-C_0-1亚烷基芳基，例如苯基和苄基)。R^3b可为H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基或芳基(例如苯基)。
另外，R³中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代，其中术语“烷基”打算包括二价亚烷基，例如-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基和-C_0-3亚烷基芳基中所存在的亚烷基。R³(例如-C_0-3亚烷基芳基或苯基)中的各芳基可经1到3个-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。另外，前述烷基、烯基和炔基各可经1到5个氟原子取代。应了解，当提及R³中的“各烷基”或“各芳基”时，所述术语包括R^3a和R^3b部分中可能存在的任何烷基和芳基。
在一个实施例中，R³为-C_1-10烷基，其实例包括-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃和-(CH₂)₃CH₃。在另一个实施例中，R³为-C_2-7烷基；且在另一个实施例中，R³为-C_2-5烷基，例如-(CH₂)₂CH₃。
在另一个实施例中，R³为-C_2-10烯基，例如-CH₂CH＝CHCH₃。在另一个实施例中，R³为-C_3-10炔基，例如-CH₂C≡CCH₃。
在另一个实施例中，R³为-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基，例如-环丙基、-CH₂-环丙基、环戊基、-CH₂-环戊基、-(CH₂)₂-环戊基和-CH₂-环己基。在一个特定实施例中，R³为-C_0-1亚烷基-C_3-5环烷基。在一个实施例中，R³为-C_2-3亚烯基-C_3-7环烷基，例如-CH₂CH＝CH-环戊基；且在另一个实施例中，R³为-C_2-3亚炔基-C_3-7环烷基，例如-CH₂C≡C-环戊基。
在另一个实施例中，R³为-C_0-5亚烷基-NR^3a-C_0-5亚烷基-R^3b。在一个特定实施例中，R^3a为H且R^3b为-C_1-6烷基。所述R³基团的实例包括-NHCH₂CH₃、-NHCH(CH₃)₂、-NH(CH₂)₂CH₃、-NH(CH₂)₃CH₃、-NHCH(CH₃)CH₂CH₃、-NH(CH₂)₄CH₃和-NH(CH₂)₅CH₃。
在一个实施例中，R³为-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b。在一个特定实施例中，R^3b是选自H、-C_1-6烷基和芳基。所述R³基团的实例包括-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-O(CH₂)₂CH₃、-O(CH₂)₃CH₃、-OCH₂CH(CH₃)₂、-O-苯基和-O-苄基。在另一个实施例中，R³为-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b，其中R^3b为-C_1-6烷基，且在另一个实施例中，R³为-O-C_1-5烷基。
在另一个实施例中，R³为-C_0-5亚烷基-S-C_1-5亚烷基-R^3b，且在一个特定实施例中，例如当R³为-CH₂-S-CH₂CH₃时，R^3b为H。在另一个实施例中，R³为-C_0-3亚烷基芳基，例如苯基、苄基和-(CH₂)₂-苯基。
X为-C_1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换。因此，X是选自-C₁亚烷基-、-C₁亚烷基-、-C₂亚烷基-、-C₃亚烷基-、-C₄亚烷基-、-C₅亚烷基-、-C₆亚烷基-、-C₇亚烷基-、-C₈亚烷基、-C₉亚烷基-、-C₁₀亚烷基-、-C₁₁亚烷基-和-C₁₂亚烷基-。R^4a是选自H、-OH和-C_1-4烷基。在一个实施例中，R^4a为H。
此C_1-12亚烷基部分中的各碳原子可经一个或一个以上R^4b基团取代。R^4b是选自-C_0-5亚烷基-COOR^4c、-C_1-6烷基、-C_0-1亚烷基-CONH₂、-C_1-2亚烷基-OH、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、1H-吲哚-3-基、苄基和羟基苄基，其中R^4c为H或-C_1-4烷基。在一个实施例中，-C_1-12亚烷基-中的碳原子未经R^4b基团取代。在另一个实施例中，1或2个碳原子经一或两个R^4b基团取代；且在一个这类实施例中，R^4b为-COOH、苄基或-C_1-6烷基，包括-C_1-3烷基，例如-CH₃和-CH(CH₃)₂。
另外，X中的一个-CH₂-部分可经选自-C_3-8亚环烷基-(例如亚环己基)、-CR^4d＝CH-和-CH＝CR^4d-的基团置换，其中R^4d是选自-CH₂-噻吩和苯基。在一个实施例中，任何-CH₂-部分都未如此经置换。
R^4a、R^4b、R^4c和R^4d中的各烷基和各芳基可经1到7个氟原子取代，且术语“烷基”打算包括二价亚烷基，例如-C_0-5亚烷基-COOR^4c中所存在的亚烷基。应注意，R^4b基团-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基打算包括通过一个键与X(即，-C_1-12亚烷基-)的链连接的C_3-7环烷基以及直接与所述链连接的C_3-7环烷基，如下文所说明：
和
在一个实施例中，1到4个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换；在另一个实施例中，一个-CH₂-部分经置换，其实例包括：-C(O)NH-、-NHC(O)-和-CH₂-NHC(O)-。在一个实施例中，X为C_1-6亚烷基且1、2、3或4个-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换；在另一个实施例中，X为-C_1-3亚烷基-且1或2个-CH₂-部分经置换。在一个实施例中，X为-C_1-2亚烷基-且一个-CH₂-部分经置换。当-C_1-12亚烷基-中的一个以上-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换时，经置换的部分可相邻或未相邻。
示范性X基团包括下列基团，其描绘一个或一个以上-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-部分置换的实例，-CH₂-部分经选自-C_3-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-和-CH＝CR^4d-的基团置换的实例，以及-C_1-12亚烷基-中的碳原子经一个或一个以上R^4b基团取代的实例：
一个-CH₂-部分经置换的-C₁亚烷基-：
-C(O)NH-
-NHC(O)-
一个-CH₂-部分经置换的-C₂亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-
-C(O)NH-CH₂-
-CH₂-C(O)NH-
-CH[CH(CH₃)₂]-C(O)NH-
两个-CH₂-部分经置换的-C₂亚烷基-：
-C(O)NH-NHC(O)-
-CH＝C(-CH₂-2-噻吩)-C(O)NH-
一个-CH₂-部分经置换的-C₃亚烷基-：
-(CH₂)₂-NHC(O)-
-CH(CH₃)-CH₂-NHC(O)-
-CH[CH(CH₃)₂]-CH₂-NHC(O)-
-CH(COOH)-CH₂-NHC(O)-
-CH₂-CH(COOH)-NHC(O)-
两个-CH₂-部分经置换的-C₃亚烷基-：
-NHC(O)-CH₂-NHC(O)-
一个-CH₂-部分经置换的-C₄亚烷基-：
-(CH₂)₃-NHC(O)-
-C(O)NH-CH₂-CH(COOH)-CH₂-
两个-CH₂-部分经置换的-C₄亚烷基-：
-C(O)NH-CH(苄基)-CH₂-NHC(O)-
-C(O)NH-CH(苄基)-CH₂-C(O)NH-
-CH₂-NHC(O)-CH₂-NHC(O)-
三个-CH₂-部分经置换的-C₄亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
-CH₂-N(OH)C(O)-亚环己基-NHC(O)-
两个-CH₂-部分经置换的-C₅亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-CH₂-CH(COOH)-NHC(O)-
-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₂-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH₂)₂-C(O)N(OH)-CH₂-
-C(O)NH-(CH₂)₂-CH(COOH)-NHC(O)-
-CH(COOH)-CH₂-NHC(O)-CH₂-NHC(O)-
-(CH₂)₂-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
两个-CH₂-部分经置换的-C₆亚烷基-：
-C(O)NH-(CH₂)₄-NHC(O)-
-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₂-CH(COOH)-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH₂)₃-CH(COOH)-NHC(O)-
三个-CH₂-部分经置换的-C₆亚烷基-：
-C(O)NH-(CH₂)₂-NHC(O)-CH₂-NHC(O)-
四个-CH₂-部分经置换的-C₆亚烷基-：
-C(O)NH-(CH₂)₂-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
两个-CH₂-部分经置换的-C₇亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₄-NHC(O)-
-C(O)NH-(CH₂)₄-CH(COOH)-NHC(O)-
三个-CH₂-部分经置换的-C₇亚烷基-：
-CH[CH(CH₃)₂]-C(O)NH-(CH₂)₂-NHC(O)-CH₂-NHC(O)-
四个-CH₂-部分经置换的-C₇亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₂-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
-CH₂-C(O)NH-(CH₂)₂-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
三个-CH₂-部分经置换的-C₈亚烷基-：
-C(O)NH-(CH₂)₄-NHC(O)-CH₂-NHC(O)-
四个-CH₂-部分经置换的-C₈亚烷基-：
-C(O)NH-(CH₂)₄-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
两个-CH₂-部分经置换的-C₉亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₆-NHC(O)-
四个-CH₂-部分经置换的-C₉亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₄-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
四个-CH₂-部分经置换的-C₁₀亚烷基-：
-C(O)NH-(CH₂)₆-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-
三个-CH₂-部分经置换的-C₁₁亚烷基-：
-CH(CH(CH₃)₂)-C(O)NH-(CH₂)₆-NHC(O)-CH₂-NHC(O)-
四个-CH₂-部分经置换的-C₁₁亚烷基-：
-CH₂-NHC(O)-(CH₂)₆-NHC(O)-亚环己基-NHC(O)-。
在一个实施例中，X是选自-C(O)NH-、-NHC(O)-和-CH₂-NHC(O)-。
R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j。R⁵中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代，其中术语“烷基”打算包括二价亚烷基，例如-C_0-3亚烷基-SR^5a和-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f中所存在的亚烷基。R⁵中的各芳基和杂芳基可经1到3个-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。另外，前述烷基、烯基和炔基各可经1到5个氟原子取代。应了解，当提及R⁵中的“各烷基”、“各芳基”和“各杂芳基”时，所述术语也包括R^5a-5j、R^5aa、R^5ab、R^5ba、R^5bb、R^5bc、R^5ca、R^5da、R^5db、R^5ea、R^5eb、R^5ec、R^5fa和R^5fb部分(其在下文中定义)中可能存在的任何烷基、芳基和杂芳基。
在一个实施例中，R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a。R^5a为H或-C(O)-R^5aa。R^5aa基团为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、-CH[N(R^5ab)₂]-aa(其中aa为氨基酸侧链)、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-O-C_0-6亚烷基芳基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_0-6亚烷基芳基、-O-C_1-2亚烷基-OC(O)O-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH。R^5ab基团为H或-C_1-6烷基，且R^5ac基团为H、-C_1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH。在一个特定实施例中，R^5a为H，例如，R⁵可为-SH或-CH₂SH。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_1-6烷基。示范性-C_1-6烷基包括-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₂CH₃、-C(CH₃)₃和-CH₂CH(CH₃)₂。因此，R⁵的实例包括-SC(O)CH₃、-CH₂SC(O)CH₃、-CH₂SC(O)CH₂CH₃、-CH₂SC(O)CH(CH₃)₂、-CH₂SC(O)(CH₂)₂CH₃和-CH₂SC(O)C(CH₃)₃和-CH₂SC(O)CH₂CH(CH₃)₂。在一个实施例中，R^5a是选自H和-C(O)-C_1-6烷基。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基。示范性C_3-7环烷基包括环戊基和环己基。因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)-环戊基、-CH₂SC(O)-环己基和-CH₂SC(O)-CH₂-环戊基。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-氨基C_4-7环烷基。R⁵的这类实例包括-CH₂SC(O)-氨基环丁烷、-CH₂SC(O)-氨基环戊烷和-CH₂SC(O)-氨基环己烷，如下文所描绘：
和
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基芳基且所述芳基任选经1到3个例如-O-C_1-6烷基和-NH₂等取代基取代。示范性芳基包括苯基和-苯基-OCH₃。因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)-苯基和-CH₂SC(O)-苄基以及其芳基经取代所获得的基团，例如-CH₂SC(O)-苯基-OCH₃、-CH₂SC(O)-2-氨基苯基、-CH₂SC(O)-3-氨基苯基和-CH₂SC(O)-4-氨基苯基。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基杂芳基。示范性杂芳基包括呋喃基、噻吩基和吡啶基。因此，R⁵的实例包括：-CH₂SC(O)-2-吡啶、-CH₂SC(O)-3-吡啶和-CH₂SC(O)-4-吡啶。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基吗啉：

更特定说来为-C_1-3亚烷基吗啉。因此，R⁵的实例包括-CH₂S-C(O)CH₂-吗啉-4-基、-CH₂S-C(O)(CH₂)₂-吗啉-4-基和-CH₂SC(O)(CH₂)₃-吗啉-4-基。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃。因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)(CH₂)₂-4-甲基哌嗪-1-基。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基哌啶。因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)-CH₂-2-哌啶-1-基。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃。因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)-CH₂-2-甲基哌啶-1-基、-CH₂SC(O)-CH₂-3-甲基哌啶-1-基和-CH₂SC(O)(CH₂)₂-4-甲基哌嗪-1-基。
在一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-CH[N(R^5ab)₂]-aa，其中aa为氨基酸侧链。举例来说，所述氨基酸侧链可为-CH(CH₃)₂(缬氨酸侧链)、-CH₂CH(CH₃)₂(亮氨酸侧链)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(异亮氨酸侧链)、-CH₂COOH(天冬氨酸侧链)、-(CH₂)₂COOH(谷氨酸侧链)、-CH(OH)(CH₃)(苏氨酸侧链)、-苄基(苯丙氨酸侧链)、-4-羟基苄基(酪氨酸侧链)和-(CH₂)₂SCH₃(甲硫氨酸侧链)。因此，R⁵的其它实例包括-CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH(CH₃)₂、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH₂COOH、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-(CH₂)₂COOH、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH(OH)(CH₃)、-CH₂SC(O)-CH(NH₂)-苄基、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-4-羟基苄基、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-(CH₂)₂SCH₃。
在一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac且R^5ac为H。R⁵的这类实例包括-CH₂SC(O)CH₂N(CH₃)₂、-CH₂SC(O)(CH₂)₂N(CH₃)₂和-CH₂SC(O)(CH₂)₃N(CH₃)₂。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac且R^5ac为-C_1-6烷基。R⁵的这类实例包括-CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH₂CH₃、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-(CH₂)₂CH₃、-CH₂SC(O)CH(NH₂)-C(CH₃)₃和-CH₂SC(O)-CH(NH₂)-(CH₂)₃CH₃。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac且R^5ac为-CH₂-C_3-7环烷基。R⁵的这类实例包括CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH₂-环丁基和-CH₂SC(O)CH(NH₂)-CH₂-环己基。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac且R^5ac为-COOH。R⁵的这类实例包括-CH₂SC(O)CH₂CH(NH₂)COOH和-CH₂SC(O)(CH₂)₂CH(NH₂)-COOH。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-2-吡咯烷或-2-四氢呋喃：
或
因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)-2-吡咯烷和-CH₂SC(O)-四氢呋喃-2-基。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_0-6亚烷基-OR^5ab。在一个实施例中，R^5ab为H，使得R^5a为-C(O)-C_0-6亚烷基-OH。在另一个实施例中，R^5ab为-C_1-6烷基，使得R^5a为-C(O)-C_0-6亚烷基-O-C_1-6烷基，例如，R⁵可为-CH₂SC(O)-O-CH₂CH₃。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-O-C_0-6亚烷基芳基。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基。这类R⁵基团的一个实例为-CH₂SC(O)CH₂-OC(O)CH₃。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_0-6亚烷基芳基。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-O-C_1-2亚烷基-OC(O)O-C_1-6烷基，例如，R⁵可为-CH₂SC(O)OCH(CH₃)-OC(O)O-CH(CH₃)₂。
在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_1-4亚烷基-COOH。因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)(CH₂)₂COOH。在另一个实施例中，R^5a为-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-亚芳基-COOH。因此，R⁵的实例包括-CH₂SC(O)-3-羧基苯基和-CH₂SC(O)-4-羧基苯基。
在一个实施例中，R⁵为-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c。R^5b部分为H、-OH、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc。R^5ba为H、-C_1-6烷基、芳基、-OCH₂-芳基(例如-OCH₂-苯基)、-CH₂O-芳基(例如-CH₂O-苯基)或-NR^5bbR^5bc。R^5bb和R^5bc部分是独立地选自H和-C_1-4烷基。在一个实施例中，R^5b为-OH或-OC(O)R^5ba，其中-R^5ba为-C_1-6烷基。R^5c为H、-C_1-6烷基或-C(O)R^5ca。R^5ca为-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、芳基或杂芳基。在一个特定实施例中，R^5c为H。在另一个实施例中，R^5b为-OH且R^5c为H，例如，R⁵可为-C(O)NH(OH)或-CH₂C(O)NH(OH)。在另一个实施例中，R^5b为-OC(O)R^5ba，其中-R^5ba为-C_1-6烷基且R^5c为H，例如，R⁵可为-C(O)N[OC(O)CH₃]H或-C(O)N[OC(O)C(CH₃)₃]H。在另一个实施例中，R^5b与R^5c同时为H，例如，R⁵可为-C(O)NH₂。在另一个实施例中，R^5b为-CH₂COOH且R^5c为H，例如，R⁵可为-C(O)NH(CH₂COOH)。在另一个实施例中，R^5b为-OC(O)R^5ba，其中-R^5ba为-O-CH₂-芳基或-CH₂-O-芳基，例如，R⁵可为-CH₂-C(O)NH[OC(O)OCH₂-苯基]和-CH₂-C(O)N[OC(O)CH₂O-苯基]H。在另一个实施例中，R^5b为-OC(S)NR^5bbR^5bc，其中R^5bb与R^5bc都为-C_1-4烷基，例如，R^5b可为-O-C(S)N(CH₃)₂。在另一个实施例中，R^5b为-OC(S)NR^5bbR^5bc且R^5c为H，例如，R⁵可为-CH₂-C(O)N[OC(S)N(CH₃)₂]H。
在一个实施例中，R⁵为-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d。R^5d为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-NR^5daR^5db、-CH₂SH或-O-C_1-6烷基。R^5da和R^5db部分是独立地选自H和-C_1-4烷基。在另一个实施例中，R^5b为-OH且R^5d为H，例如，R⁵可为-CH₂-N(OH)C(O)H。在另一个实施例中，R^5b为-OH且R^5d为-C_1-4烷基，例如，R⁵可为-CH₂-N(OH)C(O)CH₃。
在另一个实施例中，R^5b为H且R^5d为-CH₂SH，例如，R⁵可为-NHC(O)CH₂SH或-CH₂NHC(O)-CH₂SH。
在另一个实施例中，R⁵为-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂。R^5e部分为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)-O-C(O)R^5ea、
或
R^5ea基团为-O-C_1-6烷基、-O-C_3-7环烷基、-NR^5ebR^5ec或-CH(NH₂)CH₂COOCH₃。R^5eb和R^5ec是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_1-3亚烷基芳基(例如苄基)。R^5eb与R^5ec也可合起来形成-(CH₂)_3-6-。在一个实施例中，R^5e为H，例如，R⁵可为-NH-CH₂-P(O)(OH)₂。
在一个实施例中，R⁵为-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f。R^5f部分为H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基-NR^5faR^5fb或-C_1-3亚烷基(芳基)-C_0-3亚烷基-NR^5faR^5fb。R^5fa和R^5fb基团是独立地选自H和-C_1-4烷基。在一个实施例中，R^5e为H，例如，R⁵可为-C_0-3亚烷基-P(O)(OH)R^5f。
在一个实施例中，R⁵为-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH。R^5g部分为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基或-CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃。在一个实施例中，R^5g为-CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃，例如，R⁵可为-CH₂-CH-[CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃]-COOH。在另一个实施例中，R^5g为H，例如，R⁵可为-CH₂COOH。
在一个实施例中，R⁵为-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH。R^5h部分为H或-C_1-4烷基。R⁵ⁱ部分为H、-C_1-4烷基或-C_0-3亚烷基芳基。在一个实施例中，R^5h为H且R⁵ⁱ为-C_0-3亚烷基芳基，且所述芳基任选经1到3个例如-OH等取代基取代，例如，R⁵可为-C(O)NH-CH(CH₂-苯基-OH)(COOH)。
在另一个实施例中，R⁵为-C_0-3亚烷基-S-SR^5j，且R^5j是选自-C_1-6烷基、芳基和-CH₂CH(NH₂)COOH。这类R⁵基团的实例包括-C_0-3亚烷基-S-S-CH₃、-C_0-3亚烷基-S-S-苯基和-C_0-3亚烷基-S-S-CH₂CH(NH₂)-COOH。
R⁶是选自-C_1-6烷基、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基。在一个特定实施例中，R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基。在一个特定实施例中，R⁶是选自-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基。R⁶中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代，其中术语“烷基”打算包括二价亚烷基，例如-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基中所存在的亚烷基。另外，R⁶中的各芳基和杂芳基可经1到3个-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)₂取代。另外，前述烷基、烯基和炔基各可经1到5个氟原子取代。
在一个实施例中，R⁶为-C_1-6烷基，例如-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-(CH₂)₂CH₃、-(CH₂)₃CH₃、-(CH₂)₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃和-(CH₂)₄CH₃。如上文所注明，R⁶中的各烷基任选经1到7个氟原子取代。这类经氟取代的R⁶基团的实例包括-(CH₂)₂CF₃和-(CH₂)₃CF₃。
在另一个实施例中，R⁶为-CH₂O(CH₂)₂OCH₃。在另一个实施例中，R⁶为-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基，例如-OCH₃和-CH₂OCH₃。
在一个实施例中，R⁶为-C_0-3亚烷基芳基，例如苯基、苄基、-CH₂-联苯、-(CH₂)₂-苯基和-CH₂-萘-1-基。所述芳基可经1到3个取代基取代。R⁶的经单取代的芳基的实例包括：甲基苄基，例如4-甲基苄基；经氟取代的烷基苄基，例如2-三氟甲基苄基；氯苄基，例如2-氯苄基、3-氯苄基和4-氯苄基；氟苄基，例如2-氟苄基、3-氟苄基和4-氟苄基；氟苯基；溴苄基，例如4-溴苄基；碘苄基；-苄基-CF₃、2-三氟甲基-苄基；-苄基-CN；和-苄基-NO₂。R⁶的经二取代的芳基的实例包括：二氯苄基，例如2，4-二氯苄基；和二氟苄基，例如3，5-二氟苄基。各芳基也可经1到7个氟原子取代。因此，R⁶的其它实例包括五氟苄基。
在一个实施例中，R⁶为-C_0-3亚烷基杂芳基，例如-CH₂-吡啶基、-CH₂-呋喃基和-CH₂-噻吩基(例如-CH₂-噻吩-2-基)。在另一个实施例中，R⁶为-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基，例如-CH₂-环丙基、环戊基、-CH₂-环戊基和-CH₂-环己基。
R⁷为H，或与R⁶合起来形成-C_3-8环烷基。在一个实施例中，R⁷为H。在另一个实施例中，R⁷与R⁶合起来形成-C_3-8环烷基，例如环戊基。
本发明的一个特定实施例提供一种活性式I化合物，其中Ar^**-COOH表示Ar-R¹且R⁵为-C_0-3亚烷基-SH。一种相应的前药(前药A)可含有硫酯键，所述硫酯键可在活体内裂解形成-COOH(R¹)和-C_0-3亚烷基-SH(R⁵)部分。另一种相应的前药(前药B，其中Z为-C_1-6亚烷基，任选经一个或一个以上例如羟基、苯基、羧基等部分取代)含有酯基与硫酯基，所述基团同样可在活体内裂解，但其还释放生理学上可接受的酸，例如α-羟基酸(Z为-CH₂-)、β-羟基酸(Z为-(CH₂)₂-)、(R)-2-羟基丙酸或乳酸(Z为-CH(CH₃)-)、(R)-羟基苯乙酸或扁桃酸(Z为-CH(苯基)-)、水杨酸(Z为-亚苯基-)、2，3-二羟基丁二酸或酒石酸(Z为-CH[CH(OH)(COOH)]-)、柠檬酸(Z为-C[CH₂COOH]₂-)、羟基双酸和羟基三酸等。

另一种相应的前药(前药C)为前药A的二聚体形式，由此含有两个硫酯键，这两个硫酯键都可在活体内裂解，从而形成两个各含有-COOH(R¹)和-C_0-3亚烷基-SH(R⁵)部分的活性部分。

本发明的另一个实施例提供一种活性式I化合物，其中R⁵为-C_0-3亚烷基-SH，且前药(前药D)为所述化合物的二聚体形式：

前药D的实例包括：

对于R^1a＝叔丁基来说，MS m/z：[M+H⁺]C₇₈H₈₄N₆O₆S₂计算值1，265.59；实验值1265.8。对于R^1a＝H来说，MS m/z：[M+H⁺]C₇₀H₆₈N₆O₆S₂计算值1，153.46；实验值1153.6。
在一个特定实施例中，式I化合物为式Ia所体现的物质：

其中r、n、X、R^1-3和R^5-7是如对于式I所定义。在式Ia物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a、-SO₂NHR^1d或四唑-5-基；R^1a为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉或

R^1aa为-O-C_1-6烷基或-O-C_3-7环烷基；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc或-C_0-4亚烷基芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；n为0或1；R²为卤基、-C_1-6烷基或-C_0-5亚烷基-OR^2b，其中R^2b为H；R³为-C_1-10烷基或-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b，其中R^3b为-C_1-6烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c或-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基-哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、-CH[N(R^5ab)₂]-aa(其中aa为氨基酸侧链)、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R^5ab独立地为H或-C_1-6烷基；R^5ac为H、-C_1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶为-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基或-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷为H；R²中的各烷基任选经1到7个氟原子取代；Ar中的各环和R¹与R^5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到2个独立地选自-C_1-6烷基、卤基、-O-C_1-6烷基和-NH₂的取代基取代，其中各烷基任选经1到5个氟原子取代。
当X是选自-CH₂-NHC(O)-、-NHC(O)-和-C(O)NH-时，式Ia化合物可分别被描绘为式Ia-1、Ia-2和Ia-3：
和
其中r、n、R^1-3和R^5-6是如对于式I所定义；和其医药学上可接受的盐。
在式Ia-1物质和式Ia-b物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a或四唑-5-基，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a；R^5a为H或-C(O)-R^5aa，其中R^5aa为-C_1-6烷基；R⁶为-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基或-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷为H。
在式Ia-3物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a、-SO₂NHR^1d或四唑-5-基；R^1a为H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉或

R^1aa为-O-C_1-6烷基或-O-C_3-7环烷基；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc或-C_0-4亚烷基芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；n为0或1；R²为卤基、-C_1-6烷基或-C_0-5亚烷基-OR^2b，其中R^2b为H；R³为-C_1-10烷基或-C_0-5亚烷基-O-C_0-5亚烷基-R^3b，其中R^3b为-C_1-6烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c或-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-氨基C_4-7环烷基、-C_0-6亚烷基芳基、-C_0-6亚烷基杂芳基、-C_0-6亚烷基吗啉、-C_0-6亚烷基哌嗪-CH₃、-C_0-6亚烷基哌啶、-C_0-6亚烷基哌啶-CH₃、-CH[N(R^5ab)₂]-aa(其中aa为氨基酸侧链)、-C_0-6亚烷基-CH[N(R^5ab)₂]-R^5ac、-2-吡咯烷、-2-四氢呋喃、-C_0-6亚烷基-OR^5ab、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-4亚烷基-COOH或-亚芳基-COOH；R^5ab独立地为H或-C_1-6烷基；R^5ac为H、-C_1-6烷基、-CH₂-C_3-7环烷基或-COOH；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶为-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基或-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且R⁷为H；R²中的各烷基任选经1到7个氟原子取代；Ar中的各环和R¹与R^5-6中的各芳基和杂芳基任选经1到2个独立地选自-C_1-6烷基、卤基、-O-C_1-6烷基和-NH₂的取代基取代，其中各烷基任选经1到5个氟原子取代。
在式Ia-3物质的另一个实施例中：r为1；R¹为-SO₂NHR^1d；R^1c为-C_1-6烷基、-C_0-6亚烷基-O-R^1ca、-C_1-5亚烷基-NR^1cbR^1cc或-C_0-4亚烷基芳基；R^1ca为H、-C_1-6烷基或-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基；R^1cb和R^1cc是独立地选自H和-C_1-6烷基，或合起来为-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-或-(CH₂)₂-N[C(O)CH₃]-(CH₂)₂-；R^1d为-C(O)R^1c或-C(O)NHR^1c；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a或-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5d为H；R⁶为-C_1-6烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。
在一个特定实施例中，式I化合物为式Ib所体现的物质：

在式Ib物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；X为-CH₂-NHC(O)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c或-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶为-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基或-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；R⁷为H；R⁶中的烷基任选经1到7个氟原子取代；且苯环任选经1个卤素原子取代。
当X是选自-CH₂-NHC(O)-、-NHC(O)-和-C(O)NH-时，式Ib化合物可分别被描绘为式Ib-1、Ib-2和Ib-3：
和
其中r、n、R^1-3和R^5-6是如对于式I所定义；和其医药学上可接受的盐。
在式Ib-1物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a或-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5c为H；R⁶为-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基或-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；R⁷为H；R⁶中的烷基任选经1到7个氟原子取代；且苯环任选经1个卤素原子取代。
在式Ib-2物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c或-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶为-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基或-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；R⁷为H；R⁶中的烷基任选经1到7个氟原子取代；且苯环任选经1个卤素原子取代。
在式Ib-3物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c或-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H或-C_1-4烷基；R⁶为-C_1-6烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。
在一个特定实施例中，式I化合物为式Ic所体现的物质：

在式Ic物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a或-SO₂NHR^1d；R^1a为H或-C_1-6烷基；R^1d为-C(O)R^1c；R^1c为-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；X为-C(O)NH-；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R⁶为-C_1-6烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。
在一个特定实施例中，式I化合物为式Id所体现的物质：

在式Id物质的一个特定实施例中：r为1；R¹为-COOR^1a，其中R^1a为H或-C_1-6烷基；n为1；R²为-C_1-6烷基；R³为-C_1-10烷基；X为-C(O)NH-；R⁵为-C_0-3亚烷基-SR^5a；R^5a为H或-C(O)-R^5aa；R^5aa为-C_1-6烷基；R⁶为-C_1-6烷基或-C_0-3亚烷基芳基；且R⁷为H。
在一个特定实施例中，r为1；且Ar为选自下列基团的芳基：
和
其中Ar任选经一个氟原子或氯原子取代。
在一个特定实施例中，r为1；且n为0，或n为1且R²位于4位。另一方面，这些实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在另一个特定实施例中，R¹是选自-COOH、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-O-CH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、
和
其中R^1b、R^1c、R^1d和R^1e是如对于式I所定义。在一个特定实施例中，R¹是选自-COOR^1a、-SO₂NHR^1d和四唑-5-基。在另一个实施例中，R¹是选自-COOH、-SO₂NHR^1d(例如-SO₂NHC(O)-C_1-6烷基)和四唑-5-基。另一方面，这些实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在一个特定实施例中，R¹为-COOR^1a，其中R^1a为-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、
或
其中R^1aa是如对于式I所定义。在本发明的一方面，这些化合物可特定用作前药或用作本文所述的合成程序中的中间物。在一个特定实施例中，R¹为-COOR^1a且R^1a为-C_1-6烷基。另一方面，这些实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在一个特定实施例中，R¹是选自-COOR^1a和四唑-5-基，其中R^1a为H或-C_1-6烷基。另一方面，这一实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在一个实施例中，R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH；其中R^5a为H，R^5b为-OH，R^5c为H，R^5d为H，R^5e为H；且R^5f、R^5g、R^5h、R⁵ⁱ是如对于式I所定义。更特定说来，在一个实施例中，R⁵是选自-C_0-1亚烷基-SH、-C_0-1亚烷基-C(O)-N(OH)H和-C_0-3亚烷基-N(OH)-C(O)H。在另一个实施例中，R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c，其中R^5a为H且R^5b为-OH。在一个特定实施例中，R^5c为H。另一方面，这些实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在另一个实施例中，R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；其中R^5a为-C(O)-R^5aa；R^5b为H、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc；R^5e为-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)-O-C(O)R^5ea、
或
且其中R^5aa、R^5ba、R^5bb、R^5bc、R^5c、R^5d、R^5ea、R^5f和R^5j是如对于式I所定义。在本发明的一方面，这些化合物可特定用作前药或用作本文所述的合成程序中的中间物。另一方面，这些实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在一个特定实施例中，R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c；其中R^5a是选自H和-C(O)-C_1-6烷基；R^5b是选自H、-OH和-OC(O)-C_1-6烷基；且R^5c是选自H和-C_1-6烷基。另一方面，这一实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在另一个实施例中，R¹是选自-COOR^1a，其中R^1a为H、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-O-CH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、
和
R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH；R^5a为H；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H；R^5e为H；且R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^5f、R^5g、R^5h、R⁵ⁱ是如对于式I所定义。在一个特定实施例中，R¹是选自-COOH、-SO₂NHR^1d和四唑-5-基；且R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SH和-C_0-3亚烷基-C(O)N(OH)H。另一方面，这些实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在另一个实施例中，R¹为-COOR^1a，其中R^1a是选自-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、
和
R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；其中R^5a为-C(O)-R^5aa；R^5b为H、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc；R^5e为-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)-O-C(O)R^5ea、
或
其中R^1aa、R^5aa、R^5ba、R^5bb、R^5bc、R^5c、R^5d、R^5ea、R^5f和R^5j是如对于式I所定义。另一方面，这一实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在另一个特定实施例中，R¹是选自-COOR^1a，其中R^1a为H、-NHSO₂R^1b、-SO₂NHR^1d、-SO₂OH、-C(O)NH-SO₂R^1c、-P(O)(OH)₂、-CN、-O-CH(R^1e)-COOH、四唑-5-基、
和
R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f和-C_0-3亚烷基-S-SR^5j；其中R^5a为-C(O)-R^5aa；R^5b为H、-OC(O)R^5ba、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基或-OC(S)NR^5bbR^5bc；R^5e为-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(CH₃)-O-C(O)R^5ea、
或
且其中R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^5aa、R^5ba、R^5bb、R^5bc、R^5c、R^5d、R^5ea、R^5f和R^5j是如对于式I所定义。另一方面，这一实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
在另一个实施例中，R¹为-COOR^1a，其中R^1a是选自-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基杂芳基、-C_3-7环烷基、-CH(C_1-4烷基)OC(O)R^1aa、-C_0-6亚烷基吗啉、
和
R⁵是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5bR^5c、-C_0-3亚烷基-NR^5b-C(O)R^5d、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5eR^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-COOH和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-COOH；R^5a为H；R^5b为-OH；R^5c为H；R^5d为H；R^5e为H；且R^1aa、R^5f、R^5g、R^5h、R⁵ⁱ是如对于式I所定义。另一方面，这一实施例具有式Ia、Ia-1、Ia-2、Ia-3、Ib、Ib-1、Ib-2、Ib-3、Ic或Id。
一组特定的式I化合物为2007年6月5日申请的美国临时申请案第60/933,207号中所揭示的化合物。这一组包括式I′化合物：

其中：r′为0、1或2；Ar′为选自下列基团的芳基：
和
R¹′是选自-COOR^1a′、-NHSO₂-C_1-6烷基、-NHSO₂芳基、-NHSO₂NHC(O)-C_1-6烷基、-NHSO₂NHC(O)-芳基、-SO₂NHC(O)-C_1-6烷基、-SO₂NHC(O)-芳基、-SO₂NHC(O)NH-C_1-6烷基、-SO₂NHC(O)NH-芳基、-SO₂OH、-SO₂NH₂、-SO₂NH-C_1-6烷基、-SO₂NH-芳基、-C(O)NH-SO₂-C_1-6烷基、-C(O)NH-SO₂-芳基、-P(O)(OH)₂、-CN、-OCH(CH₃)-COOH、-OCH(芳基)-COOH、四唑-5-基、
和
其中R^1a′是选自H、-C_1-6烷基、苄基、-C_1-3亚烷基杂芳基、环烷基、-CH(CH₃)OC(O)R^1b′、
和
R^1b′是选自-O-C_1-6烷基、-O-环烷基、-NR^1c′R^1d′、-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；且R^1c′和R^1d′是独立地选自H、-C_1-6烷基和苄基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；
n′为0、1、2或3；R²′是选自-CH₂OH、卤基、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_3-6环烷基、-CN、-C(O)R^2a′、-C_0-5亚烷基-OR^2b′、-C_0-5亚烷基-NR^2c′R^2d′、-C_0-3亚烷基芳基和-C_0-3亚烷基杂芳基；其中R^2a′是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-C_0-3亚烷基苯基、-OR^2b′和-NR^2c′R^2d′；R^2b′是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基和-C_0-1亚烷基苯基；且R^2c′和R^2d′是独立地选自H、-C_1-4烷基和-C_0-1亚烷基苯基；
R³′是选自-C_1-10烷基、-C_2-10烯基、-C_3-10炔基、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚烯基-C_3-7环烷基、-C_2-3亚炔基-C_3-7环烷基、-C_0-5亚烷基-NR^3a′-C_0-5亚烷基-R^3b′、-C_0-5亚烷基-O-C_1-5亚烷基-R^3b′、-C_1-5亚烷基-S-C_1-5亚烷基-R^3b′和-C_0-3亚烷基芳基；其中R^3a′是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基和-C_0-1亚烷基苯基；且R^3b′是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基和苯基；
X′为-C_1-12亚烷基-，其中所述亚烷基中的至少一个-CH₂-部分经-NR^4a′-C(O)-或-C(O)-NR^4a′-部分置换，其中R^4a′是选自H、-OH和-C_1-4烷基；
R⁵′是选自-C_0-3亚烷基-SR^5a′、-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5b′R^5c′、-C_0-3亚烷基-NR^5b′-C(O)R^5d′、-C_0-1亚烷基-NHC(O)CH₂SH、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(OR^5e′)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)OR^5e′R^5f′、-C_0-2亚烷基-CHR^5g′-COOH和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h′-CHR⁵ⁱ′-COOH；其中R^5a′是选自H、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-C_0-6亚烷基-C_3-7环烷基、-C(O)-C_0-6亚烷基芳基、-C(O)-C_0-6亚烷基杂芳基、-C(O)-OC_1-6烷基、-C(O)-OC_0-6亚烷基芳基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_1-6烷基、-C_1-2亚烷基-OC(O)-C_0-6亚烷基芳基和-C_1-2亚烷基-OC(O)-OC_1-6烷基；R^5b′是选自H、-OH、-OC(O)-C_1-6烷基、-CH₂COOH、-O-苄基、-吡啶基、-OC(O)OCH₂-苯基、-OC(O)CH₂O-苯基、-OC(O)N(CH₃)₂和-OC(S)N(CH₃)₂；R^5c′是选自H、-C_1-6烷基和-C(O)-R^5c″，其中R^5c″是选自-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、芳基和杂芳基；R^5d′是选自H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-NR^5d″R^5d″′和-O-C_1-6烷基，其中R^5d″和R^5d″′是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5e′是选自H、-C_1-6烷基、苄基、-C_1-3亚烷基杂芳基、环烷基、-CH(CH₃)OC(O)R^5e″、
和
其中R^5e″是选自-O-C_1-6烷基、-O-环烷基、-NR^5e″′R^5e″″和-CH(NH₂)CH₂COOCH₃，且其中R^5e″′和R^5e″″是独立地选自H、-C_1-6烷基和苄基，或合起来为-(CH₂)_3-6-；R^5f′是选自H、-C_1-4烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_1-3亚烷基-NR^5f″R^5f″′和-C_1-3亚烷基(芳基)-C_0-3亚烷基-NR^5f″R^5f″′，其中R^5f″和R^5f″′是独立地选自H和-C_1-4烷基；R^5g′是选自H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基芳基和-CH₂-O-(CH₂)₂-OCH₃；R^5h′是选自H和-C_1-4烷基；且R⁵ⁱ′是选自H、-C_1-4烷基和-C_0-3亚烷基芳基；
R⁶′是选自-C_1-6烷基、-CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-C_1-6亚烷基-O-C_1-6烷基、-C_0-3亚烷基芳基、-C_0-3亚烷基杂芳基和-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基；且
R⁷′为H，或与R⁶′合起来形成-C_3-8环烷基；
其中：-(CH₂)_r′-中的各-CH₂-基团任选经1或2个独立地选自-C_1-4烷基和氟基的取代基取代；X′中的亚烷基部分中的各碳原子任选经一个或一个以上R^4b′基团取代且X′中的一个-CH₂-部分可经-C_4-8亚环烷基-置换；其中R^4b′是选自-C_0-5亚烷基-COOH、-C_1-6烷基、-C_0-1亚烷基-CONH₂、-C_1-2亚烷基-OH、-C_0-3亚烷基-C_3-7环烷基和苄基；R¹′^-3′、R^4a′^-4b′和R⁵′^-6′中的各烷基和各芳基任选经1到7个氟原子取代；Ar′中的各环和R¹′^-3′与R⁵′^-6′中的各芳基任选经1到3个独立地选自-OH、-C_1-6烷基、-C_2-4烯基、-C_2-4炔基、-CN、卤基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-S(O)-C_1-6烷基、-S(O)₂-C_1-4烷基、-苯基、-NO₂、-NH₂、-NH-C_1-6烷基和-N(C_1-6烷基)₂的取代基取代，其中各烷基、烯基和炔基任选经1到5个氟原子取代；和其医药学上可接受的盐。
另外，相关的特定式I化合物包括以下实例中所陈述的化合物以及其医药学上可接受的盐。
定义
当描述本发明的化合物、组合物、方法和工艺时，除非另有指示，否则以下术语具有以下含义。另外，除非使用情形另有明确指示，否则如本文所用的单数形式“一”和“所述”包括相应的复数形式。术语“包含”、“包括”和“具有”打算指包括...在内，且意味可能存在除所列元件以外的其它元件。
术语“医药学上可接受”是指并非在生物学上或其它方面不合需要的物质。举例来说，术语“医药学上可接受的载剂”是指可并入组合物中且可投与患者而不会引起不合需要的生物作用或以有害方式与组合物的其它组分相互作用的物质。所述医药学上可接受的物质通常已满足毒物学和制造测试的所需标准，且包括由美国食品与药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)鉴别为合适的非活性成分的物质。
术语“医药学上可接受的盐”意味由适用于投与患者(例如哺乳动物)的碱或酸制备的盐(例如，针对既定的给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应了解，本发明所涵盖的盐无需为医药学上可接受的盐，例如并不打算投与患者的中间化合物的盐。医药学上可接受的盐可由医药学上可接受的无机或有机碱和由医药学上可接受的无机或有机酸衍生。另外，当式I化合物含有例如胺、吡啶或咪唑等碱性部分与例如羧酸或四唑等酸性部分时，可形成两性离子，且所述两性离子包括在如本文所用的术语“盐”内。由医药学上可接受的无机碱衍生的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。由医药学上可接受的有机碱衍生的盐包括一级胺、二级胺和三级胺的盐，所述胺包括经取代的胺、环胺、天然产生的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine，glucosamine)、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等。由医药学上可接受的无机酸衍生的盐包括硼酸、碳酸、氢卤酸(氢溴酸、盐酸、氢氟酸或氢碘酸)、硝酸、磷酸、氨基磺酸和硫酸的盐。由医药学上可接受的有机酸衍生的盐包括脂肪族羟基酸(例如，柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)、脂肪族单羧酸(例如，乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)、氨基酸(例如，天冬氨酸和谷氨酸)、芳香族羧酸(例如，苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸)、芳香族羟基酸(例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)、抗坏血酸、二羧酸(例如，反丁烯二酸、顺丁烯二酸、草酸和丁二酸)、葡糖醛酸、扁桃酸、粘酸、烟酸、乳清酸、扑酸(pamoic acid)、泛酸、磺酸(例如，苯磺酸、樟脑磺酸、乙烷-1，2-二磺酸(edisylic acid)、乙烷磺酸、羟乙基磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸和对甲苯磺酸)、昔萘酸(xinafoic acid)等的盐。
如本文所用，术语“前药”打算意味在体内，在生理学条件下例如由正常代谢过程转化成活性形式的非活性(或显著较小活性的)药物前体。所述术语还打算包括可在最后去保护阶段之前制成的式I化合物的某些经保护衍生物。所述化合物可能对AT₁和/或NEP不具有药理学活性，但可口服或不经肠投与且其后在体内代谢形成对AT₁和/或NEP具有药理学活性的本发明化合物。因此，式I化合物的所有经保护衍生物和前药都包括在本发明的范畴内。具有游离羧基、硫氢基或羟基的式I化合物的前药可易于由此项技术中所熟知的技术合成。这些前药衍生物接着通过溶剂分解作用或在生理条件下转化成游离羧基、硫氢基和/或羟基化合物。示范性前药包括：酯，包括C_1-6烷基酯和芳基-C_1-6烷基酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯；亚砜；酰胺；氨基甲酸酯；偶氮化合物；磷酰胺；糖苷；醚；缩醛；缩酮；和二硫化物。在一个实施例中，式I化合物具有游离硫氢基或游离羧基，且前药为其酯衍生物，即，前药为例如-SC(O)CH₃等硫酯或例如-C(O)OCH₃等酯。
术语“溶剂化物”意味由一个或一个以上溶质分子(例如，式I化合物或其医药学上可接受的盐)与一个或一个以上溶剂分子形成的复合物或聚集体。所述溶剂化物通常为具有实质上固定的溶质与溶剂摩尔比的结晶固体。举例来说，代表性溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂为水时，所形成的溶剂化物为水合物。
术语“治疗有效量”意味当投与有需要的患者时足以实现治疗的量，即，获得所需治疗作用所需要的药物量。举例来说，治疗高血压的治疗有效量可为降低血压所需的药物量或维持正常血压所需的药物量。另一方面，术语“有效量”意味足以获得所需结果的量，所需结果可能未必为治疗结果。举例来说，当研究包含AT₁受体的系统时，“有效量”可为拮抗所述受体所需的量。
如本文所用，术语“治疗”意味对例如哺乳动物(尤其人类)等患者的疾病或医学病况(例如高血压)的治疗，其包括：(a)预防所述疾病或医学病况发生，即，对患者的预防性治疗；(b)改善所述疾病或医学病况，例如消除患者的疾病或医学病况或使所述疾病或医学病况衰退；(c)抑制所述疾病或医学病况，例如减缓或阻止患者的疾病或医学病况发展；或(d)减轻患者的疾病或医学病况的症状。举例来说，术语“治疗高血压”应包括预防高血压发生，改善高血压，抑制高血压，和减轻高血压的症状(例如，降低血压)。术语“患者”打算包括需要治疗或疾病预防，或目前正在关于特定疾病或医学病况的疾病预防或治疗而接受治疗的哺乳动物，例如人类。术语“患者”还包括正针对本发明化合物接受评估的测试个体，或正在分析中使用的测试个体，例如动物模型。
术语“烷基”意味可为直链或支链的单价饱和烃基。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1到10个碳原子且包括例如-C_1-4烷基、-C_1-6烷基和-C_1-10烷基。举例来说，代表性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
当打算将特定数目的碳原子用于本文所使用的特定术语时，碳原子的数目作为下标在所述术语之前展示。举例来说，术语“-C_1-6烷基”意味具有1到6个碳原子的烷基，且术语“-C_3-6环烷基”意味具有3到6个碳原子的环烷基，其中所述碳原子呈任何可接受的构型。
术语“亚烷基”意味可为直链或支链的二价饱和烃基。除非另有定义，否则所述亚烷基通常含有0到12个碳原子且包括例如-C_0-1亚烷基-、-C_0-2亚烷基-、-C_0-3亚烷基-、-C_0-5亚烷基-、-C_0-6亚烷基-、-C_1-2亚烷基-和-C_1-12亚烷基-。举例来说，代表性亚烷基包括亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基等。应了解，当亚烷基术语包括0个碳时，例如-C_0-1亚烷基-或-C_0-5亚烷基-，所述术语打算包括一个单键。
术语“烷硫基”意味式-S-烷基的单价基团，其中烷基是如本文所定义。除非另有定义，否则所述烷硫基通常含有1到10个碳原子且包括例如-S-C_1-4烷基和-S-C_1-6烷基。举例来说，代表性烷硫基包括乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基。
术语“烯基”意味可为直链或支链且具有至少一个且通常1个、2个或3个碳碳双键的单价不饱和烃基。除非另有定义，否则所述烯基通常含有2到10个碳原子且包括例如-C_2-4烯基和-C_2-10烯基。举例来说，代表性烯基包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。术语“亚烯基”意味二价烯基且包括例如-C_2-3亚烯基-等基团。
术语“烷氧基”意味式-O-烷基的单价基团，其中烷基是如本文所定义。除非另有定义，否则所述烷氧基通常含有1到10个碳原子且包括例如-O-C_1-4烷基和-O-C_1-6烷基。举例来说，代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
术语“炔基”意味可为直链或支链且具有至少一个且通常1个、2个或3个碳碳三键的单价不饱和烃基。除非另有定义，否则所述炔基通常含有2到10个碳原子且包括例如-C_2-4炔基和-C_3-10炔基。举例来说，代表性炔基包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。术语“亚炔基”意味二价炔基且包括例如-C_2-3亚炔基-等基团。
氨基酸残基通常表示为-C(O)-CHR-NH-，其中R部分被称作“氨基酸侧链”。因此，对于氨基酸缬氨酸HO-C(O)-CH[-CH(CH₃)₂]-NH₂来说，侧链为-CH(CH₃)₂。术语“氨基酸侧链”打算包括以下二十种常见的天然产生氨基酸的侧链：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。例如异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸等非极性氨基酸的侧链尤其相关。
术语“芳基”意味具有单环(例如苯基)或稠环的单价芳香族烃。稠环系统包括完全不饱和的系统(例如萘)，以及部分不饱和的系统(例如1，2，3，4-四氢萘)。除非另有定义，否则所述芳基通常含有6到10个碳环原子且包括例如-C_6-10芳基。举例来说，代表性芳基包括苯基和萘-1-基、萘-2-基等。术语“亚芳基”意味二价芳基，例如亚苯基。
术语“环烷基”意味单价饱和的碳环烃基。除非另有定义，否则所述环烷基通常含有3到10个碳原子且包括例如-C_3-5环烷基、-C_3-6环烷基和-C_3-7环烷基。举例来说，代表性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“亚环烷基”意味二价芳基，例如-C_4-8亚环烷基。
术语“卤基”意味氟基、氯基、溴基和碘基。
术语“杂芳基”意味具有单环或两个稠环且所述环中含有至少一个(通常1到3个)选自氮、氧或硫的杂原子的单价芳香族基团。除非另有定义，否则所述杂芳基通常含有共计5到10个环原子且包括例如-C_2-9杂芳基。举例来说，代表性杂芳基包括吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等的单价物质，其中连接点位于任何可用的碳或氮环原子上。
术语“任选经取代”意味所述基团可能未经取代，或其可能经一或数次(例如1到3次或1到5次)取代。举例来说，“任选经1到5个氟原子取代”的烷基可能未经取代，或其可能含有1个、2个、3个、4个或5个氟原子。
术语“其经保护衍生物”意味指定化合物的衍生物，其中所述化合物的一个或一个以上官能团经保护基或阻断基保护或阻断，从而免于经历不当反应。举例来说，可经保护的官能团包括羧基、氨基、羟基、硫醇基、羰基等。羧基的代表性保护基包括酯(例如对甲氧基苄酯)、酰胺和酰肼；氨基的代表性保护基包括氨基甲酸酯(例如叔丁氧羰基)和酰胺；羟基的代表性保护基包括醚和酯；硫醇基的代表性保护基包括硫醚和硫酯；羰基的代表性保护基包括缩醛和缩酮等。所述保护基为所属领域的技术人员所熟知且描述于例如T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍斯(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利父子出版社(Wiley)，纽约(NewYork)，1999和其中所引用的参考文献中。
本文所使用的所有其它术语都打算具有其所属领域的技术人员所了解的其一般含义。
一般合成程序
本发明化合物可由可易于获得的起始物质使用以下一般方法、在实例中所陈述的程序来制备，或通过使用所属领域的技术人员所知的其它方法、试剂和起始物质来制备。尽管以下程序可说明本发明的特定实施例，但应了解，同样可使用相同或类似的方法或通过使用所属领域的技术人员所知的其它方法、试剂和起始物质来制备本发明的其它实施例。还应了解，在给出典型或优选的工艺条件(例如，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有规定，否则也可使用其它工艺条件。尽管最佳的反应条件通常将视各种反应参数(例如，所使用的特定反应物、溶剂和量)而变，但所属领域的技术人员可易于使用常规的优化程序来确定合适的反应条件。
另外，所属领域的技术人员将显而易见，可能必需或可能需要常规保护基来防止某些官能团经历不当反应。特定官能团的合适保护基以及所述官能团的保护和去保护的合适条件和试剂的选择在此项技术中已为我们所熟知。必要时，可使用除本文所述的程序中所说明的保护基以外的保护基。举例来说，众多保护基和其引入与去除描述于T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍斯(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，同上文中。更特定说来，下文所提供的方案中使用以下缩写和试剂：
P¹表示“氨基保护基”，即本文中用于意味适于防止氨基处发生不当反应的保护基的术语。代表性氨基保护基包括(但不限于)：叔丁氧羰基(BOC)、三苯甲基(Tr)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、甲酰基、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)等。使用标准去保护技术来去除P¹基团。举例来说，N-BOC基团的去保护可使用例如DCM中的TFA或1，4-二噁烷中的HCl等试剂，而Cbz基团可通过使用例如H₂(1atm)、醇类溶剂中的10％Pd/C等催化氢化条件来去除。
P²表示“羧基保护基”，即本文中用于意味适于防止羧基处发生不当反应的保护基的术语。代表性羧基保护基包括(但不限于)：甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、二苯甲基(DPM)等。使用标准去保护技术和试剂来去除P²基团，且所述技术和试剂可视所使用的基团而变化。举例来说，当P²为甲基时，通常使用NaOH，当P₂为叔丁基时，通常使用例如TFA或HCl等酸，且当P²为苄基时，还可使用例如H₂(1atm)和醇类溶剂中的10％Pd/C(“H₂/Pd/C”)等催化氢化条件。
P³表示“硫醇保护基”，即本文中用于意味适于防止硫醇基处发生不当反应的保护基的术语。代表性硫醇保护基包括(但不限于)：醚、酯(例如-C(O)CH₃)等。可使用标准去保护技术和例如NaOH、一级烷基胺和肼等试剂来去除P³基团。
P⁴表示“四唑保护基”，即本文中用于意味适于防止四唑基处发生不当反应的保护基的术语。代表性四唑保护基包括(但不限于)：三苯甲基和二苯甲基。使用标准去保护技术和例如DCM中的TFA或1，4-二噁烷中的HCl等试剂来去除P⁴基团。
P⁵表示“羟基保护基”，即本文中用于意味适于防止羟基处发生不当反应的保护基的术语。代表性羟基保护基包括(但不限于)：烷基，例如叔丁基；硅烷基，包括三C_1-6烷基硅烷基，例如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)和叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)；酯(酰基)，包括例如甲酰基、乙酰基和三甲基乙酰基等C_1-6烷酰基，和例如苯甲酰基等芳香族酰基；芳基甲基，例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯甲基(DPM)等。使用标准去保护技术和试剂来去除P⁵基团，且所述技术和试剂可视所使用的基团而变化。举例来说，当P⁵为苄基时，通常使用H₂/Pd/C，而当P⁵为酰基时，通常使用NaOH。
P⁶表示“磺酰胺保护基”，即本文中用于意味适于防止磺酰胺基团处发生不当反应的保护基的术语。代表性磺酰胺保护基包括(但不限于)：叔丁基和酰基。示范性酰基包括脂肪族低碳酰基，例如甲酰基、乙酰基、苯乙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和三甲基乙酰基；和芳香族酰基，例如苯甲酰基和4-乙酰氧基苯甲酰基。使用标准去保护技术和试剂来去除P⁶基团，且所述技术和试剂可视所使用的基团而变化。举例来说，当P⁶为叔丁基时，通常使用HCl，而当P⁶为酰基时，通常使用NaOH。
P⁷表示“磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基”，即本文中用于意味适于防止磷酸酯或亚膦酸酯基团处发生不当反应的保护基的术语。代表性磷酸酯和亚膦酸酯保护基包括(但不限于)：C_1-4烷基、芳基(例如苯基)和经取代芳基(例如氯苯基和甲基苯基)。经保护基团可由-P(O)(OR)₂表示，其中R为例如C_1-6烷基或苯基等基团。分别使用标准去保护技术和例如TMS-I/2，6-二甲基吡啶(MeCN)和H₂/Pd/C等试剂来去除例如乙基和苄基等P⁷基团。
另外，使用L来表示“离去基”，即本文中用于意味在取代反应(例如亲核取代反应)中可由另一官能团或原子置换的官能团或原子的术语。举例来说，代表性离去基包括氯基、溴基和碘基；磺酸酯基，例如甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对溴苯磺酸酯基、硝基苯磺酸酯基等；和酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
适用于这些方案的碱包括(作为说明且不加限制)：碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾和金属氢化物。
适用于这些方案的惰性稀释剂或溶剂包括(作为说明且不加限制)：四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl₃)、四氯化碳(CCl₄)、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、水等。
合适的羧酸/胺偶合试剂包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓盐(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓盐(PyBOP)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓盐(HATU)、N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、羰基二咪唑(CDI)等。偶合反应是在惰性稀释剂中在碱存在下进行，且在常规酰胺键形成条件下进行。
所有反应通常都在介于约-78℃到100℃的范围内的温度下(例如在室温下)进行。可使用薄层色谱法(TLC)、高效液相色谱法(HPLC)和/或LCMS来监测反应，直到完成为止。反应可在数分钟内完成，或可耗时数小时，通常1-2小时且最多48小时。完成后，随即可进一步处理所得混合物或反应产物，以获得所需产物。举例来说，可使所得混合物或反应产物经受一个或一个以上的下列程序：浓缩或分溶(例如，在EtOAc与水之间分溶或在EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间分溶)；萃取(例如，用EtOAc、CHCl₃、DCM、HCl萃取)；洗涤(例如，用饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO₃、Na₂CO₃(5％)、CHCl₃或1M NaOH洗涤)；干燥(例如，经MgSO₄、经Na₂SO₄或真空中干燥)；过滤；结晶(例如，在EtOAc和己烷中结晶)；和/或浓缩(例如，真空中浓缩)。
作为说明，式I化合物以及其盐、溶剂化物和前药可由一种或一种以上的下列示范性方法来制备。
方案I：肽偶合反应和任选去保护
X部分含有一个或一个以上酰胺基且因此，通常通过在常规的酰胺键形成条件下进行偶合反应，必要时接着进行去保护步骤来形成本发明化合物。在方案I中，A部分与B部分偶合形成X，且a与b的总和介于0到11的范围内。因此，一个部分包含胺基且一个部分包含羧酸基，即，A为-NH₂且B为-COOH，或A为-COOH且B为-NH₂。

方案I
举例来说，为合成X为-CONH-的式I化合物，A应为-COOH且B应为-NH₂。同样，为-NH₂的A与为-COOH的B将偶合形成作为X部分的-NHCO-。如果需要较长的X，那么不论其是含有亚烷基部分还是含有其它的酰胺基，都可容易地修饰A和B。举例来说，为-CH₂NH₂的A与为-COOH的B将偶合形成作为X部分的-CH₂NHCO-。
应了解，-(CH₂)_a和-(CH₂)_b基团中的碳原子构成“X”连接基。因此，这些碳原子可经一个或一个以上R^4b基团取代。此外，-(CH₂)_a或-(CH₂)_b基团中的一个-CH₂-基团可经-C_3-8亚环烷基-、-CR^4d＝CH-或-CH＝CR^4d-基团置换。
Ar^*表示Ar-R^1*，其中R^1*可表示如本文所定义的R¹，或R¹的经保护形式(例如，-四唑-5-基-P⁴或-C(O)O-P²，例如-C(O)O-C_1-6烷基)，或R¹的前体(例如-CN，其接着转化成四唑；或硝基，其接着转化成用于制备所需R¹的氨基)。R^5*表示如本文所定义的R⁵，或R⁵的经保护形式。因此，当R^1*表示R¹且R^5*表示R⁵时，反应在偶合步骤之后完成。
另一方面，当R^1*表示R¹的经保护形式和/或R^5*表示R⁵的经保护形式时，随后的整体或相继的去保护步骤将会生成未经保护的化合物。同样，当R^1*表示R¹的前体时，随后的转化步骤将会生成所需化合物。去保护的试剂和条件随化合物中保护基的性质而变化。当R^5*表示C^0-3亚烷基-S-P³时，典型的去保护条件包括在0℃或室温下用醇类溶剂中的NaOH处理化合物，以生成未经保护的化合物。当R^1*表示C(O)O-P²(其中P²是指叔丁基)时，典型的去保护条件包括在室温下用DCM中的TFA处理化合物，以生成未经保护的化合物。因此，一种制备本发明化合物的方法涉及使化合物(1)与(2)偶合，当R^1*为R¹的经保护形式和/或R^5*为R⁵的经保护形式时，所述方法具有任选的去保护步骤，由此形成式I化合物或其医药学上可接受的盐。
化合物(1)的实例包括：3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸；和4-(6-氨基甲基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯。化合物(2)的实例包括：(R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)氨基甲酸；(R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙基二硫基)-1-苄基乙胺；(S)-2-乙酰基硫基-4-甲基戊酸；2-乙酰基硫基甲基-4-甲基戊酸；(S)-2-乙酰基硫基甲基-4-甲基戊酸；和(R)-2-(2-苄氧基氨基甲酰基-3-苯基丙酰基氨基)丁二酸1-甲酯。
化合物(1)
苯并咪唑羧酸的酯化

将酸性溶液(例如HCl∶水，30∶70)加入溶解于例如甲醇等溶剂中的化合物(1a)中。使混合物回流直到反应完成为止(约12-36小时)，接着在减压下或真空中浓缩，以生成呈固体状的化合物(1b)。所回收的物质可不经进一步处理即使用。或者，可将固体溶解于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO₃洗涤，经MgSO₄干燥且浓缩。所使用的酸性溶液包括硫酸和盐酸溶液(30∶70，HCl∶H₂O)。化合物(1a)的实例包括7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(R²＝甲基，R³＝丙基)，其在市面上有售且尤其充分适用于制备本发明化合物。必要时，可将不同的R²和R³基团引入稍后步骤中。化合物(1b)的实例包括7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
苯并咪唑酯转化成醇

将例如THF等溶剂中的LiAlH₄冷却到0℃且在氮气下搅拌。逐滴加入化合物(1b)于相同溶剂中的溶液且在0℃下搅拌混合物。1小时后，将混合物升温到室温且搅拌直到反应完成为止(约12小时)。接着将混合物冷却到0℃。加入乙酸乙酯以中止任何剩余LiAlH₄的反应。接着用饱和NH₄Cl中止反应。用乙酸乙酯洗涤混合物且分离各层。接着经MgSO₄干燥有机层且浓缩。对所回收的固体进行急骤色谱法，以生成化合物(1c)。化合物(1c)的实例包括(7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-基)甲醇。
芳基化合物的制备

化合物(1d)可使用文献中所报导的合成方法来制备，所述文献为例如邓希(Duncia)等人，(1991)有机化学期刊(J.Org.Chem.)56：2395-400和其中所引用的参考文献。或者，经保护形式的起始物质(1e)可在市面上有售。使用市售的未经保护的起始物质(1d)，首先保护R¹基团以形成经保护的中间物(1e)，接着例如通过卤化反应来添加离去基(L)以形成化合物(1f)。举例来说，N-三苯基甲基-5-[4′-甲基联苯-2-基]四唑的甲基的溴化反应描述于曹(Chao)等人，(2005)中国化学会会志(J.Chinese Chem.Soc.)52：539-544中。另外，当Ar^*具有-CN基团时，可随后使其转化成可经保护的所需四唑基。腈基易于通过与合适的叠氮化物反应而转化，所述叠氮化物为例如叠氮化钠、叠氮化三烷基锡(尤其叠氮化三丁基锡)或叠氮化三芳基锡。当Ar具有剩余的一种化学式时，易于使用类似技术或如此项技术中所熟知的其它方法来合成化合物(1f)。
制备化合物(1f)的示范性方法包括以下方法。在室温下搅拌起始物质(1d)和亚硫酰氯的溶液。反应完成后，在真空中浓缩混合物，从而生成固体，将所述固体溶解于例如THF等溶剂中且冷却到0℃。接着加入叔丁醇钾。反应完成后，随即使混合物在乙酸乙酯与水之间分溶。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤，且浓缩，从而生成化合物(1e)。或者，将HCl加入起始物质(1d)和例如甲醇等溶剂的溶液中。将混合物加热到回流且搅拌直到反应完成为止(约48小时)，接着冷却且浓缩。在真空中干燥所回收的物质，从而获得化合物(1e)。将中间物(1e)、过氧化苯甲酰和N-溴代丁二酰亚胺溶解于CCl₄或苯中，且加热到回流。搅拌混合物使反应完成，冷却到室温，过滤，且在真空中浓缩。使所得残留物在乙醚和己烷中结晶或对其进行急骤色谱法，以生成化合物(1f)。
化合物(1d)的实例包括：4′-甲基联苯-2-甲酸；2，3-二氟-4-甲基-苯甲酸；和2-氟-4-甲基苯甲酸。化合物(1e)的实例包括N-三苯基甲基-5-[4′-甲基联苯-2-基]四唑。化合物(1f)的实例包括：4′-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯；4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯；5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑；4-溴甲基苯甲酸甲酯；4-溴甲基-2，3-二氟苯甲酸甲酯；4′-甲酰基-联苯-2-磺酸叔丁基酰胺；4′-氨基甲基联苯-2-甲酸叔丁酯；和4′-溴甲基-3′-氟联苯-2-甲酸叔丁酯。
R¹为-SO₂NHR^1d的化合物(1f)可如下合成：

起始物质2-溴苯-1-磺酰胺在市面上有售。使例如DMF等溶剂中的2-溴苯-1-磺酰胺与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应，接着加入硫酸氢钠水溶液，从而生成2-溴-N-[1-二甲基氨基亚甲-(E)-基]苯-磺酰胺。使这一化合物与4-甲基苯基硼酸反应，以生成4′-甲基联苯-2-磺酸1-二甲基氨基亚甲-(E)-基酰胺，接着例如通过卤化反应添加-(CH₂)_r-L¹部分以形成化合物(1f)。
Ar部分经取代的化合物(1f)可如下合成：

起始物质2-溴苯甲酸在市面上有售。使合适溶剂中的2-溴苯甲酸与叔丁醇、DCC和DMAP反应，生成2-溴-苯甲酸叔丁酯。使这一化合物与3-氟-4-甲基苯基硼酸反应，以生成3′-氟-4′-甲基联苯-2-甲酸叔丁酯。接着，例如通过卤化反应添加-(CH₂)_r-L¹部分以形成化合物(1f)。
烷化程序

或

化合物(1g)是由以下烷化反应形成。在冰浴中冷却化合物(1b)于例如DMF等溶剂中的溶液。加入氢化钠(在矿物油中为60wt％)，接着加入化合物(1f)。将混合物逐渐升温到室温，接着搅拌直到反应完成为止(最多12小时)。接着冷却混合物且在真空中浓缩，且使所得残留物在饱和NaCl水溶液或饱和LiCl水溶液与乙酸乙酯之间分溶。收集有机层，经MgSO₄干燥且蒸干，从而生成化合物(1g)。
水解程序(羧酸-末端A基团)

将化合物(1g′)和例如THF等溶剂与水中的1M NaOH组合，且在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(约12小时)。接着，例如用1M HCl将混合物酸化到pH 4。用乙酸乙酯萃取溶液，且在减压下浓缩，以生成化合物(1)。化合物(1g′)的实例包括3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯。
醇转化为胺(胺-末端A基团)

将化合物(1g″)与例如DCM等溶剂、例如DIPEA等碱和4-二甲基氨基吡啶组合。在0℃下加入甲烷磺酰氯，且将混合物升温到室温。反应完成(约3小时)后，浓缩混合物且将物质再溶解于溶剂中。加入叠氮化钠且将混合物在80℃下加热1小时，接着冷却到室温。使溶液在乙酸乙酯与10％LiCl(水溶液)之间分溶。浓缩有机层且进行急骤色谱法。将产物溶解于例如THF等溶剂中。加入三苯膦且将混合物在室温下搅拌30分钟。加入水且加热混合物到60℃。反应完成(约3小时)后，冷却混合物到室温且在真空中浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯中，且在1N HCl中洗涤。用乙酸乙酯萃取水层，接着例如用6N NaOH碱化到pH值约为10。用NaCl使溶液饱和，用例如DCM等溶剂萃取，且经MgSO₄干燥。接着浓缩有机层，以得到化合物(1)。化合物(1g″′)的实例包括2-氟-4-(6-羟基甲基-4-甲基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯。
化合物(2)
化合物(2)可易于遵循例如奈斯靼特(Neustadt)等人，(1994)药物化学杂志(J.Med.Chem.)37：2461-2476和莫尔(Moree)等人，(1995)有机化学杂志(J.Org.Chem.)60：5157-69等文献中所述的技术以及通过使用下文所述的示范性程序来合成。不涉及手性所描绘的化合物(2)的实例包括：
和
由于化合物(2)具有手性中心，因此可能需要合成特定的立体异构体，且实例提供如下。
手性氨基氧肟酸盐化合物(2ⁱ)的制备

将例如DIPEA等碱和例如EDC等偶合剂加入化合物(2a)于含有HOBt和羟胺盐酸盐的DMF中的溶液中。在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(约12小时)，接着在真空中浓缩。使所得物质在乙酸乙酯中的5％THF与1M磷酸之间分溶。收集有机层且用例如1M NaOH等碱洗涤。接着用例如1M磷酸酸化碱性水层，且用乙酸乙酯萃取。蒸发有机层且通过硅胶色谱法纯化残留物，以得到化合物(2ⁱ)。化合物(2a)的实例包括(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸。
手性氨基硫氢基二聚体化合物(2ⁱⁱ)的制备

将偶氮二甲酸二异丙酯加入三苯膦于例如THF等溶剂中的溶液中，在冰浴中冷却。搅拌溶液且加入化合物(2b)和硫代乙酸。将混合物在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌直到反应完成为止(约12小时)。汽提混合物，用乙酸乙酯稀释，且用冷的饱和NaHCO₃溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机层，且将滤液蒸干。对所得物质进行急骤色谱法，以提供化合物(2c)。将化合物(2c)溶解于溶剂中，接着加入例如1M LiOH等碱。使空气在溶液中鼓泡1小时，接着加入溶剂。在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(约24小时)。接着，例如用乙酸将溶液酸化到pH值约为5。过滤沉淀物且用去离子水冲洗，从而生成化合物(2d)二聚体。使固体悬浮于MeCN中，接着在减压下浓缩。将所回收的物质溶解于1，4-二噁烷中的4M HCl中且在室温下搅拌直到反应完成为止(约2小时)。接着在减压下浓缩混合物，且用乙酸乙酯湿磨。过滤产物，用乙酸乙酯洗涤，且在真空中干燥，以提供化合物(2ⁱⁱ)。化合物(2b)的实例包括((R)-1-苄基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯。
手性硫基酸化合物(2ⁱⁱⁱ)的制备

通过将例如D-亮氨酸(例如，对于R⁶＝异丁基来说)等化合物溶解于3M HBr(水溶液)中来形成化合物(2e)，且冷却到0℃。加入亚硝酸钠的水溶液，且在0℃下搅拌混合物直到反应完成为止(约2.5小时)。接着用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，且浓缩，以得到化合物(2e)。将化合物(2e)与硫代乙酸钾或硫代乙酸钠和DMF组合，且在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(约1小时)。加入水。接着用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，且浓缩，以提供化合物(2ⁱⁱⁱ)。通过硅胶色谱法纯化产物。化合物(2e)的实例包括(R)-2-溴-4-甲基戊酸。化合物(2ⁱⁱⁱ)的实例包括(S)-2-乙酰基硫基-4-甲基戊酸。
硫基酸化合物(2^iv)的制备

将化合物(2f)与二乙胺混合且在冰浴中冷却。接着加入甲醛水溶液(37％)，且将混合物在0℃下搅拌约2小时，升温到室温且搅拌过夜。接着用乙醚萃取混合物，洗涤，干燥，且蒸干，以提供化合物(2g)。接着将化合物(2g)溶解于1，4-二噁烷中，且加入1M NaOH溶液。在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(约2天)。在真空中去除有机溶剂，且用EtOAc冲洗水性残留物且用浓HCl酸化到pH值约为1。用EtOAc萃取产物，干燥，且蒸干，以生成化合物(2h)。将化合物(2h)与硫羟乙酸(10mL)组合，且在80℃下搅拌混合物直到反应完成为止(约2小时)，接着浓缩至干，从而生成化合物(2^iv)，将所述化合物溶解于甲苯中且浓缩以去除任何痕量的硫羟乙酸。化合物(2f)的实例包括2-苄基丙二酸单乙醚(R⁶＝苄基)和2-异丁基丙二酸单乙醚(R⁶＝异丁基)。
手性硫基酸化合物(2^v)的制备

化合物(2i)(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮在市面上有售。化合物(2j)通常也在市面上有售，或可易于合成。举例来说，将R⁶-CH₂-COOH(例如，异己酸或3-苯基丙酸)溶解于二氯甲烷中且加入亚硫酰氯。在室温下搅拌混合物直到反应完成为止(例如过夜)，且接着浓缩以提供(2j)。化合物(2j)的实例包括4-甲基戊酰氯和3-苯基丙酰氯。
将化合物(2i)溶解于合适溶剂中且在氮气下冷却(-78℃)。逐滴加入己烷中的正丁基锂且搅拌，接着逐滴加入(2j)。在-78℃下搅拌混合物，接着升温到0℃。加入饱和NaHCO₃且将混合物升温到室温。萃取混合物，洗涤，干燥，过滤且浓缩，以生成(2k)。将化合物(2k)溶解于DCM中且在0℃下在氮气下搅拌。加入1M四氯化钛，接着加入1，3，5-三噁烷，所有加入物都在适当溶剂中。加入第二当量的1M四氯化钛且在0℃下搅拌混合物直到反应完成为止。接着用饱和氯化铵中止反应。加入适当溶剂，萃取水相，且合并有机层，干燥，过滤且浓缩以提供(21)，所述物质可接着通过硅胶色谱法纯化或不经进一步纯化即用于下一步骤。将化合物(21)溶解于溶剂中，加入9M过氧化氢水溶液，接着逐滴加入1.5M氢氧化锂单水合物的水溶液。将混合物升温到室温且搅拌。可任选加入氢氧化钾且在60℃下加热混合物，接着在室温下冷却。将亚硫酸钠水溶液加入其中，接着加入水和氯仿。萃取水层，酸化且再次萃取。洗涤有机层，干燥，过滤，且旋转蒸发，以提供(2m)。将三苯膦溶解于适当溶剂中且在0℃下(冰浴)冷却。逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯且搅拌混合物。将溶解于适当溶剂中的化合物(2m)和硫代乙酸逐滴加入混合物中。加入后，从冰浴中去除混合物且在室温下搅拌直到反应完成为止(约3.5小时)，浓缩，且接着分溶。萃取有机层且洗涤合并的水性萃取物，酸化且萃取。再洗涤有机层，干燥，过滤，且旋转蒸发，以提供化合物(2^v)。化合物(2^v)的实例包括(S)-2-乙酰基硫基甲基-4-甲基戊酸。
方案II：肽偶合反应
式I化合物还可通过使化合物(3)与A为-COOH的化合物(1)偶合，接着与化合物(4)反应来制备。在化合物(1)和(3)中，a与b的总和介于0到11的范围内。在化合物(3)和(4)中，[R⁵]和[[R⁵]]部分表示R⁵部分的部分。举例来说，如果R⁵为-CH₂C(O)N(OH)H，那么[R⁵]将为-CH₂C(O)-且[[R⁵]]将为-N(OH)H。

方案II
化合物(1)与(3)的酰胺偶合通常是在室温下利用偶合试剂(例如五氟苯酚与EDC和DIPEA的组合)在例如DMF等溶剂中进行。化合物(3)和(4)在市面上有售，或可易于由此项技术中所熟知的技术合成。化合物(3)的实例包括3-氨基-4-(3-氯苯基)丁酸。化合物(4)的实例包括H₂NOH、H₂NO-苄基和H₂NO-叔丁基。
方案III：肽偶合反应
式I化合物还可通过在常规的酰胺键形成条件下使化合物(1)与(5)偶合来制备。这种合成尤其适用于制备亚烷基中的一个以上-CH₂-部分经-NR^4a-C(O)-或-C(O)-NR^4a-置换的式I化合物。在下文所描绘的化合物中，b通常将至少为1，且a、b和c的总和介于1到10的范围内。

方案III
化合物(5)是通过用碱使酯化合物(6)转化成酸，用N-羟基丁二酰亚胺使所述酸转化成二氧代吡咯烷基酯，接着用化合物(7)使所述二氧代吡咯烷基酯转化形成化合物(5)而形成。化合物(5)的-(CH₂)_b-和/或-(CH₂)_c-部分中的碳原子上可具有一个或一个以上R^4b取代基。

化合物(6)可易于遵循例如佛恩尼(Fournie)-扎鲁斯基(Zaluski)等人，(1985)药物化学杂志(J.Med.Chem.)28(9)：1158-1169等文献中所述的技术来合成。化合物(6)的实例包括2-苄基-N-苄氧基丙酰胺酸乙酯。化合物(7)在市面上有售，或可易于由此项技术中所熟知的技术合成。当X中的亚烷基部分中的碳原子经R^4b基团取代时，这一反应物为尤其适用的。举例来说，2-氨基丁二酸1-甲酯为适用于制备R^4b为-COOH的化合物的化合物(7)的实例，其中R^4b部分呈经保护形式-C(O)OCH₃。
方案IV：两步反应

方案IV
式I化合物还可由两步法制备，在所述方法中第一步骤涉及将例如α-溴代异己酸等经卤素取代的链烷酸(“L-酸”)加入化合物(1)中，以提供中间物(8)，其中L为例如溴基等离去基。接着，使中间物(8)与含有所需R^5*基团的含硫醇或含硫的亲核反应物(例如硫代乙酸钾或硫脲)反应。
方案V：前药合成
前药可易于使用上文所述的技术合成。另外，如下文所示，可通过进一步修饰Ar^**-COOH表示Ar-R¹且R⁵为-C_0-3亚烷基-SH的活性式I化合物来形成前药：

因此，前药A与前药C可易于由相应的活性化合物合成。
必要时，可通过使式I化合物的游离酸或碱形式与医药学上可接受的碱或酸接触来制备式I化合物的医药学上可接受的盐。
据信本文所述的某些中间物为新颖的且因此，所述化合物是作为本发明的其它方面来提供，所述方面包括例如式II化合物、式III化合物和式IV化合物和其盐：

其中Ar^*为Ar-R^1*；Ar、r、n和R^2-3、X和R^5-7是如对于式I所定义；且R^1*为-C(O)O-P²、-SO₂O-P⁵、-SO₂NH-P⁶、-P(O)(O-P⁷)₂、-OCH(CH₃)-C(O)O-P₂、-OCH(芳基)-C(O)O-P²或四唑-5-基-P⁴；其中P²为羧基保护基，P⁴为四唑保护基，P⁵为羟基保护基，P⁶为磺酰胺保护基，且P⁷为磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基；

其中Ar、r、n、R^2-3、X和R^6-7是如对于式I所定义；R^5*是选自-C_0-3亚烷基-S-P³、-C_0-3亚烷基-C(O)NH(O-P⁵)、-C_0-3亚烷基-N(O-P⁵)-C(O)R^5d、-C_0-1亚烷基-NHC(O)CH₂S-P³、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(O-P⁷)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)(O-P⁷)-R^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-C(O)O-P²和-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-C(O)O-P²；且R^5d-i是如对于式I所定义；其中P²为羧基保护基，P³为硫醇保护基，P⁵为羟基保护基，且P⁷为磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基；和

其中Ar^*为Ar-R^1*；Ar、r、n、R^2-3、X和R^6-7是如对于式I所定义；R^1*为-C(O)O-P²、-SO₂O-P⁵、-SO₂NH-P⁶、-P(O)(O-P⁷)₂、-OCH(CH₃)-C(O)O-P²、-OCH(芳基)-C(O)O-P²或四唑-5-基-P⁴；R^5*为-C_0-3亚烷基-S-P³、-C_0-3亚烷基-C(O)NH(O-P⁵)、-C_0-3亚烷基-N(O-P⁵)-C(O)R^5d、-C_0-1亚烷基-NHC(O)CH₂S-P³、-NH-C_0-1亚烷基-P(O)(O-P⁷)₂、-C_0-3亚烷基-P(O)(O-P⁷)-R^5f、-C_0-2亚烷基-CHR^5g-C(O)O-P²或-C_0-3亚烷基-C(O)NR^5h-CHR⁵ⁱ-C(O)O-P²；且R^5d-i是如对于式I所定义；其中P²为羧基保护基，P³为硫醇保护基，P⁴为四唑保护基，P⁵为羟基保护基，P⁶为磺酰胺保护基，且P⁷为磷酸酯保护基或亚膦酸酯保护基。因此，另一种制备本发明化合物的方法涉及使式II化合物、式III化合物或式IV化合物去保护。
在一个实施例中，r与n都为1，且中间物为式IIa化合物、式IIIa化合物和式IVa化合物和其盐：

其中Ar^*、Ar、R^2-3、X、R^5*、R^5-7是如上文所定义。
下文所陈述的实例中描述关于特定反应条件的其它细节和制备本发明的代表性化合物或其中间物的其它程序。
效用
本发明化合物具有血管紧张素II的1型(AT₁)受体拮抗剂活性。在一个实施例中，本发明化合物对抑制AT₁受体的选择性超过对抑制AT₂受体的选择性。本发明化合物还具有脑啡肽酶(NEP)抑制活性，即，所述化合物能抑制酶-底物活性。在另一个实施例中，所述化合物并未对血管紧张素转化酶展现显著抑制活性。式I化合物可为活性药物以及前药。因此，当讨论本发明化合物的活性时，应了解，任何所述前药都在代谢后具有预期活性。
化合物对AT₁受体的亲和力的一种量度为针对与AT₁受体结合的抑制常数(K_i)。pK_i值为K_i的以10为底的负对数。化合物抑制NEP活性的能力的一种量度为抑制浓度(IC₅₀)，其为导致NEP酶对底物的转化受到半最大抑制的化合物浓度。pIC₅₀值为IC₅₀的以10为底的负对数。具有AT₁受体拮抗活性与NEP酶抑制活性的式I化合物和其医药学上可接受的盐尤其相关，包括对AT₁受体展现大于或等于约5.0的pK_i且对NEP展现大于或等于约5.0的pIC₅₀者。
在一个实施例中，相关化合物对AT₁受体的pK_i≥约6.0，对AT₁受体的pK_i≥约7.0，或对AT₁受体的pK_i≥约8.0。相关化合物还包括对NEP的pIC₅₀≥约6.0或对NEP的pIC₅₀≥约7.0的化合物。在另一个实施例中，相关化合物对AT₁受体的pK_i介于约8.0-10.0的范围内且对NEP的pIC₅₀介于约7.0-10.0的范围内。
在另一个实施例中，尤其相关的化合物具有大于或等于约7.5的针对与AT₁受体结合的pK_i，且具有大于或等于约7.0的NEP酶pIC₅₀。在另一个实施例中，相关化合物具有大于或等于约8.0的pK_i和大于或等于约8.0的pIC₅₀。
应注意，在一些情况下，本发明化合物尽管具有双重活性，但可能具有较弱的AT₁受体拮抗剂活性或较弱的NEP抑制活性。在所述情况下，所属领域的技术人员应了解，这些化合物仍然主要是分别用作NEP抑制剂或AT₁受体拮抗剂，或用作研究工具。
实例中描述确定本发明化合物的特性(例如AT₁受体结合和/或NEP抑制活性)的示范性分析，且所述分析包括(作为说明且不加限制)测量AT₁和AT₂结合(描述于分析1中)和NEP抑制(描述于分析2中)的分析。适用的二次分析包括测量ACE抑制(也描述于分析2中)和氨基肽酶P(APP)抑制(描述于萨尔皮兹奥(Sulpizio)等人，(2005)药理学与实验治疗学杂志(JPET)315：1306-1313中)的分析。评估ACE、AT₁和NEP在麻醉大鼠中的活体内抑制效能的药效学分析是描述于分析3中(还参见森莫(Seymour)等人，高血压(Hypertension)7(增刊I)：I-35-I-42，1985，和威格尔(Wigle)等人，加拿大生理学和药理学杂志(Can.J.Physiol.Pharmacol.)70：1525-1528，1992)，其中AT₁抑制作用是测量为血管紧张素II升压反应的抑制百分数，ACE抑制作用是测量为血管紧张素I升压反应的抑制百分数，且NEP抑制作用是测量为增加的泌尿系统环状3′，5′-单磷酸鸟苷(cGMP)输出。适用的活体内分析包括有意识的自发性高血压大鼠(SHR)模型，其为适用于测量AT₁受体阻断的肾素依赖性高血压模型(描述于分析4中：也参见因廷根(Intengan)等人，(1999)循环(Circulation)100(22)：2267-2275和巴代尔(Badyal)等人，(2003)印度药理学杂志(Indian Journal of Pharmacology)35：349-362)；和有意识的去氧皮质酮乙酸盐(DOCA-盐)大鼠模型，其为适用于测量NEP活性的容量依赖性高血压模型(描述于分析5中；也参见特拉帕尼(Trapani)等人，(1989)心血管药理学杂志(J.Cardiovasc.Pharmacol.)14：419-424，因廷根(Intengan)等人，(1999)高血压(Hypertension)34(4)：907-913，和巴代尔(Badyal)等人，(2003)同上)。SHR模型与DOCA-盐模型都适用于评估测试化合物降低血压的能力。DOCA-盐模型还适用于测量测试化合物预防或延缓血压升高的能力。预期本发明化合物在任何上文所列的分析或类似性质的分析中都拮抗AT₁受体和/或抑制NEP酶。因此，前述分析适用于测定本发明化合物的治疗效用，例如其作为抗高血压药的效用。本发明化合物的其它特性和效用可使用所属领域的技术人员所熟知的其它活体外和活体内分析来证实。
预期本发明化合物适用于治疗和/或预防对AT₁受体拮抗作用和/或NEP抑制作用起反应的医学病况。因此，预期可通过投与治疗有效量的本发明化合物来治疗罹患通过拮抗AT₁受体和/或通过抑制NEP酶而治疗的疾病或病症的患者。举例来说，预期通过拮抗AT₁受体且由此干扰血管紧张素II对其受体的作用，这些化合物可用于防止由血管紧张素II(有效的血管升压剂)产生的血压增高。另外，还预期所述化合物通过抑制NEP而加强由NEP代谢的内源肽的生物作用，所述内源肽为例如利钠肽、铃蟾肽(bombesin)、缓激肽、降血钙素、内皮素、脑啡肽、神经调压素、物质P和血管活性肠肽。举例来说，预期通过加强利钠肽的作用，本发明化合物适用于治疗青光眼。还预期所述化合物例如对肾脏系统、中枢神经系统、生殖系统和胃肠系统具有其它的生理作用。
预期本发明化合物可用于治疗和/或预防例如心血管疾病和肾病等医学病况。尤其相关的心血管疾病包括心力衰竭，例如充血性心力衰竭、急性心力衰竭、慢性心力衰竭，和急性与慢性失代偿性心力衰竭。尤其相关的肾病包括糖尿病性肾病和慢性肾病。本发明的一个实施例涉及一种治疗高血压的方法，其包含将治疗有效量的本发明化合物投与患者。通常，治疗有效量是足以降低患者血压的量。在一个实施例中，所述化合物是以口服剂型投与。
本发明的另一个实施例涉及一种治疗心力衰竭的方法，其包含将治疗有效量的本发明化合物投与患者。通常，治疗有效量是足以降低血压和/或改良肾功能的量。在一个实施例中，所述化合物是以静脉内剂型投与。当用于治疗心力衰竭时，所述化合物可与例如利尿剂、利钠肽和腺苷受体拮抗剂等其它治疗剂组合投与。
还预期本发明化合物适用于预防性疗法，例如适用于预防心肌梗塞后心功能不全的进程，预防血管成形术后动脉再狭窄，预防血管手术后血管壁增厚，预防动脉粥样硬化，和预防糖尿病性血管病变。
另外，作为NEP抑制剂，也预期本发明化合物抑制脑啡肽酶，从而抑制内源性脑啡肽降解。因此，所述化合物也可用作镇痛药。由于本发明化合物具有NEP抑制特性，也预期所述化合物可用作止咳药和止泻药(例如，用于治疗水泻)，另外可用于治疗月经失调、早产、子痫前期、子宫内膜异位、生殖障碍(例如，男性与女性不育、多囊卵巢综合症、着床失败)和男性与女性性功能障碍(包括男性勃起功能障碍和女性性唤起障碍)。更特定说来，预期本发明化合物适用于治疗女性性功能障碍，所述病症通常是定义为女性患者在性表现方面难以或无法获得满足感。这一病症涵盖多种不同的女性性功能障碍，包括(作为说明且不加限制)性欲减退功能障碍(hypoactive sexual desiredisorder)、性唤起障碍、性高潮障碍和性疼痛障碍。当用于治疗所述病症、尤其女性性功能障碍时，本发明化合物可与以下一种或一种以上的第二药剂组合：PDE5抑制剂、多巴胺(dopamine)促效剂、雌激素受体促效剂和/或拮抗剂、雄激素和雌激素。
每剂所投与的本发明化合物的量或每天所投与的总量可预先确定，或可以个别患者为基础考虑众多因素来确定，所述因素包括患者的病状的性质和严重程度；所治疗的病状；患者的年龄、体重和一般健康情况；患者对活性剂的耐受性；投药途径；药理学考虑因素，例如所投与的化合物和任何第二药剂的活性、功效、药物动力学和毒物学曲线，等等。罹患疾病或医学病况(例如高血压)的患者的治疗可从预先确定的剂量或治疗医生所确定的剂量开始，且将持续预防、改善、抑制或减轻所述疾病或医学病况的症状所必需的时期。通常，应常规地监测经历所述治疗的患者以确定疗法的有效性。举例来说，在治疗高血压时，可使用血压测量来确定治疗的有效性。本文所述的其它疾病和病状的类似指标已为我们所熟知，且易于为治疗医生所用。由医生连续监测将确保在任何既定的时间投与最佳量的本发明化合物，以及有利于确定治疗的持续时间。这在还正在投与第二药剂时尤其有价值，因为所述第二药剂的选择、剂量和疗法的持续时间还可能需要调整。以此方式，可在疗法过程中调整治疗方案和给药时程，以便投与最少量的活性剂来展现所需有效性，且另外，投药仅持续成功治疗疾病或医学病况所必需的时间。
由于本发明化合物具有AT₁受体拮抗剂活性和/或NEP酶抑制活性，因此所述化合物还适用作调查或研究具有AT₁受体或NEP酶的生物系统或样本的研究工具，例如，适用于研究AT₁受体或NEP酶起作用的疾病。任何具有AT₁受体和/或NEP酶的合适的生物系统或样本都可用于可在活体外或活体内进行的研究中。适于所述研究的代表性生物系统或样本包括(但不限于)：细胞、细胞提取物、质膜、组织样本、离体器官、哺乳动物(例如小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、狗、猪、人等)等，其中哺乳动物尤其相关。在本发明的一个特定实施例中，通过投与AT₁拮抗量的本发明化合物来拮抗哺乳动物中的AT₁受体。在另一个特定实施例中，通过投与NEP抑制量的本发明化合物来抑制哺乳动物中的NEP酶活性。通过使用本发明化合物进行生物分析，还可将所述化合物用作研究工具。
当本发明化合物用作研究工具时，通常使包含AT₁受体和/或NEP酶的生物系统或样本与AT₁受体拮抗量或NEP酶抑制量的本发明化合物接触。将所述生物系统或样本暴露于所述化合物后，使用常规程序和设备，例如通过在结合分析中测量受体结合或在功能分析中测量配体介导的变化来测定拮抗AT₁受体和/或抑制NEP酶的作用。暴露涵盖使细胞或组织与所述化合物接触，将所述化合物投与哺乳动物(例如经腹膜内、静脉内或皮下投药)等。这一测定步骤可涉及测量反应(即，定量分析)，或可包含观测(即，定性分析)。举例来说，测量反应涉及使用常规程序和设备(例如放射性配体结合分析)来测定所述化合物对生物系统或样本的作用，和在功能分析中测量配体介导的变化。分析结果可用于确定活性程度以及实现所需结果所必需的化合物的量，即，AT₁受体拮抗量和/或NEP酶抑制量。通常，测定步骤将涉及测定AT₁受体配体介导的作用和/或测定抑制NEP酶的作用。
另外，本发明化合物还可用作供评估其它化合物的研究工具，且由此还适用于发现例如具有AT₁受体拮抗活性和/或NEP抑制活性的新化合物的筛选分析。以此方式，使用本发明化合物作为分析中的标准物来比较用测试化合物和用本发明化合物所获得的结果，从而鉴别(如果存在)具有大约相等或较高活性的测试化合物。举例来说，将测试化合物或测试化合物组的K_i数据(如例如由结合分析所测定)与本发明化合物的K_i数据相比较以鉴别(如果存在)具有所需特性的测试化合物，例如，具有与本发明化合物大约相等或较高的K_i值的测试化合物。本发明的这一方面包括(作为独立实施例)产生比较数据(使用适当分析)和分析测试数据以便鉴别相关的测试化合物。因此，可在生物分析中由包含下列步骤的方法评估测试化合物：(a)以测试化合物进行生物分析以提供第一分析值；(b)以本发明化合物进行所述生物分析以提供第二分析值；其中步骤(a)是在步骤(b)之前、之后或与步骤(b)同时进行；和(c)将来自步骤(a)的第一分析值与来自步骤(b)的第二分析值相比较。示范性生物分析包括AT₁受体结合分析和NEP酶抑制分析。
医药组合物和调配物
本发明化合物通常以医药组合物或调配物的形式投与患者。所述医药组合物可由任何可接受的投药途径投与患者，所述投药途径包括(但不限于)：口服、经直肠、经阴道、经鼻、吸入、表面(包括经皮)、经眼和不经肠投药模式。另外，本发明化合物可以每天多次剂量(例如，每天两次、三次或四次)、以单日剂量或单周剂量例如口服投与。应了解，适合特定投药模式的任何形式的本发明化合物(即，游离碱、游离酸、医药学上可接受的盐、溶剂化物等)都可用于本文所讨论的医药组合物中。
因此，在一个实施例中，本发明涉及包含医药学上可接受的载剂和本发明化合物的医药组合物。必要时，所述组合物可含有其它治疗剂和/或调配剂。当讨论组合物时，本文中也可将“本发明化合物”称作“活性剂”以将其与调配物的其它组分(例如载剂)相区分。因此，应了解，术语“活性剂”包括式I化合物以及所述化合物的医药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
本发明的医药组合物通常含有治疗有效量的本发明化合物。然而，所属领域的技术人员应了解，医药组合物也可含有超过治疗有效量的本发明化合物，例如在整体组合物中；或少于治疗有效量的本发明化合物，例如在设计用于多次投药以便实现治疗有效量的个别单位剂量中。通常，所述组合物将含有约0.01-95wt％的活性剂，包括约0.01-30wt％，例如约0.01-10wt％，其中实际量取决于调配物本身、投药途径、给药频率等。在一个实施例中，适于口服剂型的组合物例如可含有约5-70wt％或约10-60wt％的活性剂。
任何常规载剂或赋形剂都可用于本发明的医药组合物中。特定载剂或赋形剂或载剂或赋形剂的组合的选择将取决于正用于治疗特定患者的投药模式，或医学病况或疾病状态的类型。在这方面，适用于特定投药模式的组合物的制备完全在制药领域的技术人员的范畴内。另外，所述组合物中所使用的载剂或赋形剂在市面上有售。作为进一步说明，常规调配技术是描述于雷明登氏药学的理论与实践(Remington：The Science and Practiceof Pharmacy)，第20版，利平科特·威廉斯·怀特出版公司(Lippincott Williams&White)，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，Maryland)(2000)；和H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人，药物剂型和给药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版，利平科特·威廉斯·怀特出版公司(Lippincott Williams&White)，马里兰州巴尔的摩(Baltimore，Maryland)(1999)中。
可用作医药学上可接受的载剂的物质的代表性实例包括(但不限于)下列物质：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素，例如微晶纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏液(Ringer′s solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；压缩推进剂气体，例如氟氯化碳和氢氟烷；和医药组合物中所使用的其它无毒的可相容物质。
医药组合物通常是通过将活性剂与医药学上可接受的载剂和一种或一种以上可选成分充分地且紧密地混合或掺合而制备。接着，可使用常规程序和设备使所得的均匀掺合的混合物定型或将其装入片剂、胶囊、丸剂、罐、筒、分配器等中。
在本发明化合物含有硫醇基的调配物中，可另外考虑使硫醇氧化形成二硫化物的可能最小化或消除这种可能。在固体调配物中，这可通过减少干燥时间，降低调配物的水分含量和包括例如抗坏血酸、抗坏血酸钠、亚硫酸钠和亚硫酸氢钠等物质以及例如乳糖与微晶纤维素的混合物等物质来实现。在液体调配物中，可加入氨基酸、抗氧化剂或乙二胺四乙酸二钠与抗坏血酸的组合来改良硫醇稳定性。
在一个实施例中，医药组合物适合口服投药。适合口服投药的组合物可呈以下形式：胶囊、片剂、丸剂、口含片(lozenge)、扁囊剂、糖衣丸、散剂、颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；水包油或油包水型液体乳液；酏剂或糖浆等；各含有预先确定的量的活性剂。
当打算以固体剂型(胶囊、片剂、丸剂等)口服投药时，所述组合物通常将包含活性剂和一种或一种以上医药学上可接受的载剂，例如柠檬酸钠或磷酸二钙。固体剂型也可包含：填充剂或增量剂，例如淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，例如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶(acacia)；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和/或碳酸钠；溶解抑制剂(solution retarding agen)，例如石蜡；吸收促进剂，例如四级铵化合物；湿润剂，例如十六醇和/或单硬脂酸甘油酯；吸收剂，例如高岭土和/或膨润土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和/或其混合物；着色剂；和缓冲剂。
脱模剂、湿润剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂也可存在于医药组合物中。用于片剂、胶囊、丸剂等的示范性涂布剂包括用于肠溶衣的涂布剂，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate)等。医药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
也可调配组合物以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素或其它聚合物基质、脂质体和/或微球体来提供活性剂的缓释或控释。另外，本发明的医药组合物也可含有乳浊剂，且可经调配使得其任选以延迟方式在胃肠道的某些部分单独或优先释放活性剂。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性剂也可呈微囊化形式，适当时，与一种或一种以上的上述赋形剂一起微囊化。
适合口服投药的液体剂型包括(作为说明)医药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。液体剂型通常包含活性剂；和惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(例如，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯；和其混合物。悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶和其混合物。
当打算口服投药时，本发明的医药组合物可以单位剂型进行包装。术语“单位剂型”是指适合对患者给药的实体不连续单位，即，各单位含有预先确定的量的活性剂，所述量经计算会单独或与一个或一个以上其它单位组合产生所需治疗作用。举例来说，所述单位剂型可为胶囊、片剂、丸剂等。
在另一个实施例中，本发明组合物适合吸入投药，且通常将呈气溶胶或散剂的形式。所述组合物一般是使用熟知的传递装置投与，所述装置为例如喷雾器、干粉吸入器或定剂量吸入器。喷雾器装置产生高速气流，其使所述组合物以雾状喷射，从而被载运到患者的呼吸道中。示范性喷雾器调配物包含活性剂溶解于载剂中所形成的溶液，或将活性剂微米化且与载剂组合所形成的可吸入尺寸的微米化粒子的悬浮液。干粉吸入器投与呈自由流动的粉末形式的活性剂，所述活性剂在吸气期间分散于患者的气流中。示范性干粉调配物包含活性剂与赋形剂的干式掺合物，所述赋形剂为例如乳糖、淀粉、甘露糖醇、右旋糖、聚乳酸、聚丙交酯-共-乙交酯和其组合。定剂量吸入器使用压缩推进剂气体放出所测量的量的活性剂。示范性定剂量调配物包含活性剂于例如氟氯化碳或氢氟烷等液化推进剂中的溶液或悬浮液。所述调配物的可选组分包括共溶剂，例如乙醇或戊烷；和表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸、卵磷脂、甘油和月桂基硫酸钠。所述组合物通常是通过将冷却过或加压的氢氟烷加入含有活性剂、乙醇(如果存在)和表面活性剂(如果存在)的合适容器中来制备。为制备悬浮液，将活性剂微米化且接着与推进剂组合。或者，也可通过喷雾干燥活性剂的微米化粒子上的表面活性剂涂层来制备悬浮液调配物。接着将所述调配物装入气溶胶罐中，所述罐构成吸入器的一部分。
本发明化合物也可不经肠(例如通过皮下、静脉内、肌肉内或腹膜内注射)投与。对于所述投药来说，活性剂是在无菌溶液、悬浮液或乳液中提供。用于制备所述调配物的示范性溶剂包括水、盐水、低分子量醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、油、明胶、脂肪酸酯(例如油酸乙酯)等。不经肠调配物也可含有一种或一种以上抗氧化剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。表面活性剂、其它稳定剂或pH值调节剂(酸、碱或缓冲液)和抗氧化剂尤其适用于提供调配物稳定性，例如，从而最小化或避免酯和酰胺键的水解或化合物中可能存在的硫醇的二聚。通过使用无菌可注射介质、杀菌剂、过滤、照射或热可促使这些调配物无菌。在一个特定实施例中，不经肠调配物包含作为医药学上可接受的载剂的环糊精水溶液。合适的环糊精包括含有六个或六个以上在1，4位由如淀粉酶、β-环糊精或环庚直链淀粉(cycloheptaamylose)中的键所连接的α-D-吡喃葡萄糖单位的环状分子。示范性环糊精包括环糊精衍生物，例如羟丙基和磺丁基醚环糊精，例如羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚β-环糊精。用于所述调配物的示范性缓冲液包括基于羧酸的缓冲液，例如柠檬酸盐、乳酸盐和顺丁烯二酸盐缓冲溶液。
也可使用已知的经皮传递系统和赋形剂经皮投与本发明化合物。举例来说，可将所述化合物与例如丙二醇、聚乙二醇单月桂酸酯、氮杂环烷-2-酮等渗透增强剂混合，且并入贴片或类似的传递系统中。必要时，所述经皮组合物中也可使用其它赋形剂，包括胶凝剂、乳化剂和缓冲液。
必要时，本发明化合物可与一种或一种以上其它治疗剂组合投与。因此，在一个实施例中，本发明的医药组合物含有与本发明化合物共同投与的其它药物。举例来说，所述组合物可进一步包含一种或一种以上选自由下列各物组成的群组的药物(也称作“第二药剂”)：利尿剂、β₁肾上腺素受体阻断剂、钙通道阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、AT₁受体拮抗剂、脑啡肽酶抑制剂、非类固醇消炎剂、前列腺素、抗脂质药、抗糖尿病药、抗血栓形成剂、肾素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、内皮素转化酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、血管紧张素转化酶/脑啡肽酶抑制剂和其组合。所述治疗剂在此项技术中已为我们所熟知，且实例描述于下文中。通过将本发明化合物与第二药剂组合，可获得三联疗法：可仅使用两种活性组分获得AT₁受体拮抗剂活性、NEP抑制活性和与第二药剂(例如β₁肾上腺素受体阻断剂)相关的活性。由于含有两种活性组分的组合物通常比含有三种活性组分的组合物更易于调配，因此所述双组分组合物提供优于含有三种活性组分的组合物的显著优势。因此，在本发明的另一方面，医药组合物包含本发明化合物、第二活性剂和医药学上可接受的载剂。所述组合物中也可包括第三活性剂、第四活性剂等。在组合疗法中，所投与的本发明化合物的量以及第二药剂的量可能小于单一疗法中通常所投与的量。
本发明化合物可与第二活性剂物理混合以形成含有这两种药剂的组合物；或各药剂可存在于独立的不同组合物中，所述组合物是同时或在独立时间投与患者。举例来说，可使用常规程序和设备将本发明化合物与第二活性剂组合以形成包含本发明化合物和第二活性剂的活性剂组合。另外，也可将所述活性剂与医药学上可接受的载剂组合以形成包含本发明化合物、第二活性剂和医药学上可接受的载剂的医药组合物。在这一实施例中，通常混合或掺合所述组合物的组分以产生物理混合物。接着，使用本文所述的任何途径投与治疗有效量的所述物理混合物。
或者，活性剂可在投与患者之前保持独立且不同。在这一实施例中，所述药剂在投药之前并未物理混合在一起，而是以独立组合物的形式同时或在独立时间投与。所述组合物可单独包装，或可一起包装在试剂盒中。当在独立时间投与时，第二药剂通常将在投与本发明化合物后24小时内投与，从与投与本发明化合物同时到给药后约24小时之间的任何时间都可投与。这也称作相继投药。因此，可使用两个片剂(各活性剂一个片剂)使本发明化合物与另一活性剂同时或相继地口服投与，其中相继可能意味在投与本发明化合物后即刻或在稍后的某一预先确定时间(例如，一小时后或三小时后)投药。或者，可由不同投药途径(即，一种口服且另一种吸入)投与所述组合。
在一个实施例中，试剂盒包含包含本发明化合物的第一剂型和至少一种包含一种或一种以上本文所述的第二药剂的其它剂型，其量都足以进行本发明方法。第一剂型和第二(或第三等)剂型合起来包含治疗有效量的活性剂来治疗或预防患者的疾病或医学病况。
第二药剂(包括时)以治疗有效量存在，使得其通常以当与本发明化合物共同投与时产生治疗有益作用的量投与。第二药剂可呈医药学上可接受的盐、溶剂化物、光学纯立体异构体等形式。第二药剂也可呈前药形式，例如具有己酯化的羧酸基的化合物。因此，下文所列的第二药剂打算包括所有所述形式，且在市面上有售或可使用常规程序和试剂制备。
在一个实施例中，本发明化合物是与利尿剂组合投与。代表性利尿剂包括(但不限于)：碳酸酐酶抑制剂，例如乙酰唑胺(acetazolamide)和双氯非那胺(dichlorphenamide)；髓袢利尿剂，其包括磺酰胺衍生物，例如乙酰唑胺、安布赛特(ambuside)、阿唑尼特(azosernide)、布美他尼(bumetanide)、布他唑胺(butazolamide)、氯米非那胺(chloraminophenamide)、氯非那胺(clofenamide)、氯哌酰胺(clopamide)、氯索隆(clorexolone)、二磺法胺(disulfamide)、依索唑胺(ethoxolamide)、呋喃苯胺酸(furosemide)、美呋西特(mefruside)、醋甲唑胺(methazolamide)、吡咯他尼(piretanide)、托西迈(torsemide)、曲帕胺(tripamide)和希帕胺(xipamide)，以及非磺酰胺利尿剂，例如利尿酸(ethacrynic acid)和其它苯氧基乙酸化合物(例如替尼酸(tienilic acid)、茚达立酮(indacrinone)和喹卡酯(quincarbate))；渗透性利尿剂，例如甘露糖醇；保钾利尿剂，其包括例如螺内酯(spironolactone)等醛固酮拮抗剂，和例如氨氯吡脒(amiloride)和氨苯蝶啶等Na⁺通道抑制剂；噻嗪和类噻嗪利尿剂，例如阿尔噻嗪(althiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、苄基氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、布噻嗪(buthiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻嗪(chlorothiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、环噻嗪(cyclothiazide)、依匹噻嗪(epithiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、芬喹唑(fenquizone)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、吲达帕胺(indapamide)、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、美替克仑(meticrane)、美托拉宗(metolazone)、对氟噻嗪(paraflutizide)、多噻嗪(polythiazide)、喹乙唑酮(quinethazone)、四氯噻嗪(teclothiazide)和三氯噻嗪(trichloromethiazide)；和其组合。在一个特定实施例中，利尿剂是选自氨氯吡脒、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、双氯非那胺、利尿酸、呋喃苯胺酸、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉宗、托西迈、氨苯蝶啶和其组合。利尿剂将以足以提供约5-50mg/天、更通常说来6-25mg/天的量投与，其中常用剂量为6.25mg/天、12.5mg/天或25mg/天。
本发明化合物也可与β₁肾上腺素受体阻断剂组合投与。代表性β₁肾上腺素受体阻断剂包括(但不限于)：醋丁洛尔(acebutolol)、烯丙洛尔(alprenolol)、胺磺洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)、阿替洛尔(atenolol)、苯呋洛尔(befunolol)、倍他洛尔(betaxolol)、贝凡洛尔(bevantolol)、比索洛尔(bisoprolol)、波吲洛尔(bopindolol)、布新洛尔(bucindolol)、布库洛尔(bucumolol)、布非洛尔(bufetolol)、丁呋洛尔(bufuralol)、布尼洛尔(bunitrolol)、布拉洛尔(bupranolol)、布瑞啶(bubridine)、丁非洛尔(butofilolol)、卡拉洛尔(carazolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛、塞利洛尔(celiprolol)、塞他洛尔(cetamolol)、氯拉洛尔(cloranolol)、地来洛尔(dilevalol)、依泮洛尔(epanolol)、艾司洛尔(esmolol)、茚诺洛尔(indenolol)、拉贝洛尔(labetolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、美替洛尔(metipranolol)、美托洛尔(metoprolol)(例如丁二酸美托洛尔和酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate))、莫普洛尔(moprolol)、纳多洛尔(nadolol)、萘肟洛尔(nadoxolol)、奈必洛尔(nebivalol)、尼普洛尔(nipradilol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、培布洛尔(perbutolol)、品多洛尔(pindolol)、普拉洛尔(practolol)、丙萘洛尔(pronethalol)、普萘洛尔(propranolol)、索他洛尔(sotalol)、苏纳洛尔(sufinalol)、他林多尔(talindol)、特他洛尔(tertatolol)、替利洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔(timolol)、托利洛尔(toliprolol)、希苯洛尔(xibenolol)和其组合。在一个特定实施例中，β₁肾上腺素受体阻断剂是选自阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与钙通道阻断剂组合投与。代表性钙通道阻断剂包括(但不限于)：氨氯地平、阿尼帕米(anipamil)、阿雷地平(aranipine)、巴尼地平(barnidipine)、苄环烷(bencyclane)、贝尼地平(benidipine)、苄普地尔(bepridil)、克仑硫卓(clentiazem)、西尼地平(cilnidipine)、辛那伶(cinnarizine)、地尔硫卓(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、依他苯酮(etafenone)、非洛地平(felodipine)、芬地林(fendiline)、氟桂利嗪(flunarizine)、加洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、乐卡地平(lercanidipine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、马尼地平(manidipine)、米贝地尔(mibefradil)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、尼古地平(niguldipine)、尼鲁地平(niludipine)、尼维地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nivaldipine)、哌克昔林(perhexiline)、普尼拉明(prenylamine)、里奥斯汀(ryosidine)、司莫地尔(semotiadil)、特罗地林(terodiline)、替阿帕米(tiapamil)、维拉帕米(verapamil)和其组合。在一个特定实施例中，钙通道阻断剂是选自氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、里奥斯汀、维拉帕米和其组合。
本发明化合物也可与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂组合投与。代表性ACE抑制剂包括(但不限于)：恩久平(accupril)、阿拉普利(alacepril)、贝那普利、贝那普利拉(benazeprilat)、卡托普利、施瑞普利(ceranapril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、依那普利拉、福辛普利(fosinopril)、福辛普利拉(fosinoprilat)、咪达普利(imidapril)、赖诺普利、莫西普利(moexipril)、脉乐普利(monopril)、莫福普利(moveltopril)、喷托普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、喹那普利、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利、雷米普利拉(ramiprilat)、乙酸沙拉新(saralasin acetate)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)和其组合。在一个特定实施例中，ACE抑制剂是选自贝那普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与AT₁受体拮抗剂(也称作血管紧张素II的1型受体阻断剂(ARB))组合投与。代表性ARB包括(但不限于)：阿比沙坦(abitesartan)、苄洛沙坦(benzyllosartan)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西来替昔酯、依利沙坦(elisartan)、恩布沙坦(embusartan)、恩他索沙坦(enoltasosartan)、依普罗沙坦、芬沙坦(fonsartan)、福拉沙坦(forasartan)、吉洛沙坦(glycyllosartan)、厄贝沙坦、异特林(isoteoline)、洛沙坦、美多密尔(medoximil)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(opomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利匹沙坦(ripisartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、沙拉新(saralasin)、沙美新(sarmesin)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦、缬沙坦、佐拉沙坦(zolasartan)和其组合。在一个特定实施例中，ARB是选自坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦和其组合。示范性盐包括甲磺酸依普罗沙坦(eprosartan mesylate)、洛沙坦钾盐和奥美沙坦酯。通常，ARB将以足以提供约4-600mg/剂的量投与，其中示范性日剂量介于20-320mg/天的范围内。
在另一个实施例中，本发明化合物是与脑啡肽酶(NEP)抑制剂组合投与。代表性NEP抑制剂包括(但不限于)：坎沙曲；坎沙曲拉；右卡多曲(dexecadotril，(+)-N-[2(R)-(乙酰基硫甲基)-3-苯基丙酰基]甘氨酸苄酯)；CGS-24128(3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酸基甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS-24592((S)-3-[3-(联苯-4-基)-2-(膦酸基甲基氨基)丙酰胺基]丙酸)；CGS-25155(N-[9(R)-(乙酰基硫甲基)-10-氧代-1-氮杂环癸-2(S)-基羰基]-4(R)-羟基-L-脯氨酸苄酯)；海渥斯(Hepworth)等人的WO 2006/027680(辉瑞公司(Pfizer Inc.))中所述的3-(1-氨甲酰基环己基)丙酸衍生物；JMV-390-1(2(R)-苄基-3-(N-羟基氨甲酰基)丙酰基-L-异亮氨酰基-L-亮氨酸)；依卡曲尔(ecadotril)；磷酰胺素(phosphoramidon)；瑞托塞奥芬(retrothiorphan)；RU-42827(2-(巯基甲基)-N-(4-吡啶基)苯丙酰胺)；RU-44004(N-(4-吗啉基)-3-苯基-2-(硫基甲基)丙酰胺)；SCH-32615((S)-N-[N-(1-羧基-2-苯乙基)-L-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸)和其前药SCH-34826((S)-N-[N-[1-[[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]羰基]-2-苯乙基]-L-苯丙氨酰基]-β-丙氨酸)；斯洛菲利(sialorphin)；SCH-42495(N-[2(S)-(乙酰基硫基甲基)-3-(2-甲基苯基)丙酰基]-L-甲硫氨酸乙酯)；匹诺菲利(spinorphin)；SQ-28132(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]亮氨酸)；SQ-28603(N-[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]-β-丙氨酸)；SQ-29072(7-[[2-(巯基甲基)-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]庚酸)；塞奥芬和其前药消旋卡多曲(racecadotril)；UK-69578(顺-4-[[[1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]环戊基]羰基]氨基]环己烷甲酸)；UK-447,841(2-{1-[3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基]-环戊基甲基}-4-甲氧基丁酸)；UK-505,749((R)-2-甲基-3-{1-[3-(2-甲基苯并噻唑-6-基)丙基氨甲酰基]环戊基}丙酸)；5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸和5-联苯-4-基-4-(3-羧基丙酰基氨基)-2-甲基戊酸乙酯(WO 2007/056546)；堪得(Khder)等人的WO 2007/106708(诺华公司(Novartis AG))中所述的达格鲁群(daglutril)[(3S，2′R)-3-{1-[2′-(乙氧羰基)-4′-苯基丁基]-环戊-1-羰基氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮呯-1-乙酸]；和其组合。在一个特定实施例中，NEP抑制剂是选自坎沙曲、坎沙曲拉、CGS-24128、磷酰胺素、SCH-32615、SCH-34826、SQ-28603、塞奥芬和其组合。NEP抑制剂将以足以提供约20-800mg/天的量投与，其中典型日剂量介于50-700mg/天、更通常说来100-600或100-300mg/天的范围内。
在另一个实施例中，本发明化合物是与非类固醇消炎剂(NSAID)组合投与。代表性NSAID包括(但不限于)：阿西美辛(acemetacin)、乙酰水杨酸、阿氯芬酸(alclofenac)、阿明洛芬(alminoprofen)、胺芬酸(amfenac)、胺普立糖(amiprilose)、阿洛普令(amoxiprin)、阿尼罗酸(anirolac)、阿扎丙宗(apazone，azapropazone)、贝诺酯(benorilate)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、苯扎培隆(bezpiperylon)、溴哌莫(broperamole)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、地弗他酮(diftalone)、依诺利康(enolicam)、依托度酸(etodolac)、依托考昔(etoricoxib)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、菲诺洛芬(fenoprofen)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟苯柳(flufenisal)、氟洛芬(fluprofen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、吲哚洛芬(indoprofen)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、酮洛酸(ketorolac)、洛非咪唑(lofemizole)、氯诺昔康(lornoxicam)、甲氯芬那酸盐(meclofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美依西康(meloxicam)、美沙拉嗪(mesalamine)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗(mofebutazone)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼氟酸(niflumic acid)、奥沙普嗪(oxaprozin)、奥匹纳克(oxpinac)、羟布宗(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、赛诺吗嗪(salsalate)、舒多昔康(sudoxicam)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸(sulindac)、舒洛芬(suprofen)、替诺昔康(tenoxicam)、硫平酸(tiopinac)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、托芬那酸(tolfenamic acid)、托美丁(tolmetin)、三氟米酯(triflumidate)、齐多美辛(zidometacin)、佐美酸(zomepirac)和其组合。在一个特定实施例中，NSAID是选自依托度酸、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮洛酸、美侬西康、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康和其组合。
在另一个实施例中，本发明化合物是与抗脂质药组合投与。代表性抗脂质药包括(但不限于)：抑制素(statin)，例如阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)和斯伐他汀(simvastatin)；胆固醇酯转运蛋白(CETP)；和其组合。
在另一个实施例中，本发明化合物是与抗糖尿病药组合投与。代表性抗糖尿病药包括(但不限于)：可注射药物，例如胰岛素和胰岛素衍生物；口服有效药物，包括例如二甲双胍(metformin)等双胍，升血糖素拮抗剂，例如阿卡波糖(acarbose)和米格列醇(miglitol)等α-葡糖苷酶抑制剂，例如诺和隆(repaglinide)等美格替耐(meglitinide)，噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)，例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲(glyburide)和妥拉磺脲(tolazamide)等磺酰脲，例如吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)等噻唑烷二酮(thiazolidinedione)；和其组合。
在一个实施例中，本发明化合物是与抗血栓形成剂组合投与。代表性抗血栓形成剂包括(但不限于)：阿司匹林(aspirin)、抗血小板药、肝素和其组合。本发明化合物也可与肾素抑制剂组合投与，所述肾素抑制剂的实例包括(但不限于)：阿利克仑(aliskiren)、依那吉仑(enalkiren)、瑞米吉仑(remikiren)和其组合。在另一个实施例中，本发明化合物是与内皮素受体拮抗剂组合投与，所述内皮素受体拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)：波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、替唑生坦(tezosentan)和其组合。本发明化合物也可与内皮素转化酶抑制剂组合投与，所述内皮素转化酶抑制剂的实例包括(但不限于)：磷酰胺素、CGS 26303和其组合。在另一个实施例中，本发明化合物是与醛固酮拮抗剂组合投与，所述醛固酮拮抗剂的代表性实例包括(但不限于)：依普利酮(eplerenone)、螺内酯和其组合。
组合治疗剂也可有助于形成本发明化合物的其它组合疗法。举例来说，以下组合也都可与本发明化合物一起使用：以商标出售的ACE抑制剂依那普利(呈顺丁烯二酸盐形式)与利尿剂氢氯噻嗪的组合，或钙通道阻断剂氨氯地平(呈苯磺酸盐形式)与ARB奥美沙坦(呈美多密尔前药形式)的组合，或钙通道阻断剂与抑制素的组合。双效剂也可有助于本发明化合物的组合疗法。举例来说，也可包括血管紧张素转化酶/脑啡肽酶(ACE/NEP)抑制剂，例如AVE-0848((4S，7S，12bR)-7-[3-甲基-2(S)-硫基丁酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；AVE-7688(艾尔帕曲(ilepatril))和其母体化合物；BMS-182657(2-[2-氧代-3(S)-[3-苯基-2(S)-硫基丙酰胺基]-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮呯-1-基]乙酸)；CGS-26303([N-[2-(联苯-4-基)-1(S)-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基]甲基膦酸)；CGS-35601(N-[1-[4-甲基-2(S)-硫基戊酰胺基]环戊基羰基]-L-色氨酸)；法西多曲(fasidotril)；法西多曲酯(fasidotrilate)；依那普利拉；ER-32935((3R，6S，9aR)-6-[3(S)-甲基-2(S)-硫基戊酰胺基]-5-氧代全氢噻唑并[3，2-a]氮呯-3-甲酸)；吉帕曲拉；MDL-101264((4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(2-吗啉基乙酰硫基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；MDL-101287([4S-[4α，7α(R*)，12bβ]]-7-[2-(羧甲基)-3-苯基丙酰胺基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢吡啶并[2，1-a][2]苯并氮呯-4-甲酸)；奥帕曲拉；RB-105(N-[2(S)-(巯基甲基)-3(R)-苯基丁基]-L-丙氨酸)；山帕曲拉；SA-898((2R，4R)-N-[2-(2-羟苯基)-3-(3-巯基丙酰基)噻唑烷-4-基羰基]-L-苯丙氨酸)；Sch-50690(N-[1(S)-羧基-2-[N2-(甲烷磺酰基)-L-赖氨酰基氨基]乙基]-L-缬氨酰基-L-酪氨酸)；和其组合。在一个特定实施例中，ACE/NEP抑制剂是选自AVE-7688、依那普利拉、法西多曲、法西多曲酯、奥帕曲拉、山帕曲拉和其组合。
例如α₂-肾上腺素受体促效剂和血管升压素受体拮抗剂等其它治疗剂也可有助于组合疗法。示范性α₂-肾上腺素受体促效剂包括可乐定(clonidine)、右美托咪定(dexmedetomidine)和胍法新(guanfacine)。示范性血管升压素受体拮抗剂包括托伐普坦(tolvaptan)。
以下调配物说明本发明的代表性医药组合物。
供口服投药的示范性硬明胶胶囊
将本发明化合物(50g)、440g喷雾干燥过的乳糖和10g硬脂酸镁充分掺合。接着，将所得组合物装入硬明胶胶囊中(500mg组合物/胶囊)。或者，将本发明化合物(20mg)与淀粉(89mg)、微晶纤维素(89mg)和硬脂酸镁(2mg)充分掺合。接着，使混合物通过45目筛孔的美国筛，且装入硬明胶胶囊中(200mg组合物/胶囊)。
供口服投药的示范性明胶胶囊调配物
将本发明化合物(100mg)与聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯(50mg)和淀粉粉末(250mg)充分掺合。接着将混合物装入明胶胶囊中(300mg组合物/胶囊)。
或者，将本发明化合物(40mg)与微晶纤维素(Avicel PH 103；260mg)和硬脂酸镁(0.8mg)充分掺合。接着将混合物装入明胶胶囊(1号尺寸，白色，不透明)中(300mg组合物/胶囊)。
供口服投药的示范性片剂调配物
使本发明化合物(10mg)、淀粉(45mg)和微晶纤维素(35mg)通过20目筛孔的美国筛，且充分混合。在50-60℃下干燥如此产生的颗粒，且通过16目筛孔的美国筛。将聚乙烯吡咯烷酮溶液(4mg，无菌水中的10％溶液)与羧甲基淀粉钠(4.5mg)、硬脂酸镁(0.5mg)和滑石(1mg)混合，且接着使这一混合物通过16目筛孔的美国筛。接着，将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入颗粒中。混合后，在压片机上压缩混合物，以得到重100mg的片剂。
或者，将本发明化合物(250mg)与微晶纤维素(400mg)、烟雾状二氧化硅(10mg)和硬脂酸(5mg)充分掺合。接着压缩混合物以形成片剂(665mg组合物/片剂)。
或者，将本发明化合物(400mg)与玉米淀粉(50mg)、交联羧甲基纤维素钠(25mg)、乳糖(120mg)和硬脂酸镁(5mg)充分掺合。接着压缩混合物以形成单面刻痕片剂(600mg组合物/片剂)。
或者，将本发明化合物(100mg)与玉米淀粉(100mg)和明胶(20mg)水溶液充分掺合。干燥混合物且研磨成精细粉末。将微晶纤维素(50mg)和硬脂酸镁(5mg)与明胶调配物混合，粒化且压缩所得混合物以形成片剂(100mg活性剂/片剂)。
供口服投药的示范性悬浮液调配物
混合以下成分以形成含有100mg活性剂/10mL悬浮液的悬浮液：


供口服投药的示范性液体调配物
合适的液体调配物为含有例如柠檬酸盐、乳酸盐和顺丁烯二酸盐缓冲溶液等基于羧酸的缓冲液的液体调配物。举例来说，将本发明化合物(其可与DMSO预混合)与100mM柠檬酸铵缓冲液掺合且将pH值调整到pH 5，或与100mM柠檬酸溶液掺合且将pH值调整到pH 2。所述溶液也可包括例如环糊精等增溶赋形剂，例如，溶液可包括10wt％羟丙基-β-环糊精。
其它合适的调配物包括含或不含环糊精的5％NaHCO₃溶液。
供注射投药的示范性可注射调配物
将本发明化合物(0.2g)与0.4M乙酸钠缓冲溶液(2.0mL)掺合。必要时，使用0.5N盐酸水溶液或0.5N氢氧化钠水溶液将所得溶液的pH值调整到pH 4，且接着加入足够的注射用水以提供20mL的总体积。接着，通过无菌过滤器(0.22微米)过滤混合物以提供适合注射投药的无菌溶液。
供吸入投药的示范性组合物
将本发明化合物(0.2mg)微米化且接着与乳糖(25mg)掺合。接着，将这一掺合过的混合物装入明胶吸入筒中。使用例如干粉吸入器投与所述筒的内含物。
或者，使本发明的微米化化合物(10g)分散于通过将卵磷脂(0.2g)溶解于去矿物质水(200mL)中而制备的溶液中。喷雾干燥所得悬浮液且接着微米化以形成包含平均直径小于约1.5μm的粒子的微米化组合物。接着，将所述微米化组合物装入含有加压1，1，1，2-四氟乙烷的定剂量吸入器筒中，在通过吸入器投与时，其量足以提供约10μg到约500μg本发明化合物/剂。
或者，将本发明化合物(25mg)溶解于柠檬酸盐缓冲(pH 5)的等渗盐水(125mL)中。搅拌混合物且进行超声波处理直到化合物溶解为止。检查溶液的pH值且必要时，通过缓慢加入1N氢氧化钠水溶液将其调整到pH 5。使用提供约10μg到约500μg本发明化合物/剂的喷雾器装置投与所述溶液。
实例
提供以下制备及实例来说明本发明的特定实施例。然而，除非特别指示，否则这些特定实施例并不打算以任何方式限制本发明的范畴。
除非另有指示，否则以下缩写具有以下含义，且本文所用的任何其它未定义的缩写都具有其标准含义：
ACE         血管紧张素转化酶
APP         氨基肽酶P
AT₁         血管紧张素II的1型(受体)
AT₂         血管紧张素II的2型(受体)
BSA         牛血清白蛋白
DCM         二氯甲烷
DIPEA       N，N-二异丙基乙胺
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲亚砜
Dnp         2，4-二硝基苯基
DOCA        去氧皮质酮乙酸盐
EDC         N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDTA        乙二胺四乙酸
EGTA        乙二醇双(β-氨基乙基醚)-N，N，N′N′-四乙酸
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
HATU        六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓盐
HOBt        1-羟基苯并三唑
iPrOH       异丙醇
Mca         (7-甲氧基香豆素-4-基)酰基
MeOH        甲醇
NBS         N-溴代丁二酰亚胺
NEP         脑啡肽酶(EC 3.4.24.11)
PBS         磷酸盐缓冲盐水
SHR         自发性高血压大鼠
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
Tris        三(羟甲基)氨基甲烷
Tween-20    聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯
本文所用的任何其它未定义的缩写都具有其标准的公认含义。除非另外注明，否则所有物质(例如试剂、起始物质和溶剂)都是购自商业供应商(例如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，福卢卡RDH(Fluka Riedel-de Haёn)等)且不经进一步纯化即使用。
制备1
7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

将7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(30.0g，137mmol)溶解于MeOH(550mL)中且加入圆底烧瓶中，接着加入20mL盐酸溶液(30∶70，浓HCl∶水)。将混合物回流12小时，接着在减压下浓缩，以生成呈黄色固体状的标题化合物(31.8g，137mmol)。MS m/z：[M+H⁺]C₁₃H₁₆N₂O₂计算值233.12；实验值233.2。
制备2
4′-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯

在室温下搅拌4′-甲基联苯-2-甲酸(48.7g，230mmol)和亚硫酰氯(150mL)的溶液。5.5小时后，在真空中浓缩混合物。通过与甲苯共蒸馏来去除过量的亚硫酰氯，以生成黄色固体(52.6g)。接着将固体溶解于THF(500mL)中且冷却到0℃。逐份加入叔丁醇钾(15.0g，0.13mol)，接着加入叔丁醇钾于THF(250mL)中的1M溶液。再加入固体叔丁醇钾(21.4g，100mmol)且将混合物在0℃下搅拌1.5小时。接着使混合物在EtOAc与水之间分溶。用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，以生成呈黄色油状的4′-甲基联苯-2-甲酸叔丁酯(62.3g)，其直接用于下一步骤。
将这一油状物(62g，230mmol)、过氧化苯甲酰(3.9g，16.0mmol)和NBS(41.2g，230mmol)与苯(800mL)混合且加热到回流。4.5小时后，加入过氧化苯甲酰(1g)，接着在30分钟后加入NBS(16g，66.0mmol)。搅拌混合物共计6小时，接着冷却，过滤且在真空中浓缩。在4℃下使所得残留物在乙醚和己烷中结晶过夜，以生成呈淡黄色固体状的标题化合物(40.7g)。
¹H NMR(DMSO)δ(ppm)1.1(s，9H)，4.6(s，2H)，7.1-7.6(m，8H)。
制备3
3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸

3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(3a)：在冰浴中冷却7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(10.0g，43mmol；如制备1中所述而制备)于DMF(300mL)中的溶液。经5分钟缓慢加入氢化钠(4.5g，在矿物油中为60wt％)。接着加入4′-溴甲基联苯-2-甲酸叔丁酯(15.7g，45.2mmol；购自商业来源或如制备2中所述而制备)。将混合物逐渐升温到室温，接着在75℃下搅拌过夜。接着冷却混合物且在真空中浓缩，且使所得残留物在饱和NaCl水溶液与EtOAc(1∶1，400mL)之间分溶。收集有机层，经MgSO₄干燥且蒸干，从而生成呈淡黄色油状的中间物(3a)(16.0g，32.1mmol)。MS m/z：[M+H⁺]C₃₁H₃₄N₂O₄计算值499.25；实验值499.5。
将中间物(3a)(9.0g，18.1mmol)和THF(100mL)加入圆底烧瓶中。加入水(90mL)中的1M NaOH且将混合物在室温下搅拌过夜。用1M HCl将混合物酸化到pH 4。接着用EtOAc萃取溶液三次，且在减压下浓缩，以生成呈黄色固体状的粗标题化合物。MS m/z：[M+H⁺]C₃₀H₃₂N₂O₄计算值485.24；实验值485.4。
制备4
((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯

将DIPEA(32.7mL，188mmol)和EDC(15.4g，80.5mmol)加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸(15.0g，53.7mmol)、HOBt(7.3g，53.7mmol)和羟胺盐酸盐(7.5g，107mmol)于DMF(150mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1天且接着在真空中浓缩，以生成淡黄色油状物。使所述油状物在EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间分溶。收集有机层且用1M NaOH洗涤。接着使用1M磷酸来酸化碱性水层且用EtOAc萃取。蒸发有机层且通过硅胶色谱法(己烷中的0-100％EtOAc)纯化残留物，以生成呈白色固体状的标题化合物(1.0g，3.4mmol)。MS m/z：[M+H⁺]C₁₅H₂₂N₂O₄计算值295.16；实验值295.2。
实例1
4′-[6-((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸叔丁酯(1a；R^1a＝叔丁基)和4′-[6-((R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸(1b；R^1a＝H)

将二氯甲烷(20mL)和TFA(30mL)加入(R)-1-苄基-2-羟基氨基甲酰基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g，9.5mmol；如制备4中所述而制备)的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟且在减压下浓缩至干。将固体溶解于DMF(60mL)中，接着加入3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2.6g，5.4mmol；如制备3中所述而制备)、HOBt(1.3g，10mmol)、EDC(1.8g，10mmol)和DIPEA(3.9mL，22.4mmol)。将最终混合物在室温下搅拌过夜，接着在减压下浓缩。将残留物溶解于EtOAc中，且用1M磷酸且接着用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。接着在减压下浓缩有机层且通过反相色谱法(1∶1，水∶具有0.1％TFA的乙腈)纯化，以获得呈TFA盐形式的化合物(1a)(82mg，64μmol)。MS m/z：[M+H⁺]C₄₀H₄₄N₄O₅计算值661.33；实验值661.4。
将化合物(1a)(282mg，364μmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。加入TFA(10mL)且将混合物在室温下搅拌2小时，接着在真空中浓缩且通过反相HPLC(1∶1，水/具有0.1％TFA的乙腈)纯化，以获得呈TFA盐形式的化合物(1b)(190mg，265μmol)。MS m/z：[M+H⁺]C₃₆H₃₆N₄O₅计算值605.27；实验值605.6。
¹H NMR(400Mz，CD₃OD)δ(ppm)1.04(t，3H，J＝5Hz)，1.35(m，2H)，1.80(q，2H，J＝5Hz)，2.43(m，2H)，2.67(s，3H)，2.94(d，2H，J＝5Hz)，3.19(m，1H)，5.76(m，2H)，7.11(m，2H，J＝5Hz)，7.22(m，5H)，7.33(m，2H)，7.44(m，1H)，7.53(m，1H)，7.69s，1H)，7.81(m，1H)，7.87(s，1H)。
制备5
(R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙基二硫基)-1-苄基乙胺·2[HCl]

将偶氮二甲酸二异丙酯(23.5mL，119mmol)加入三苯膦(31.3g，119mmol)于THF(600mL)中的溶液中，在冰浴中冷却。将溶液搅拌30分钟，且形成白色固体。加入((R)-1-苄基-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基(20.0g，80mmol)和硫代乙酸(8.5mL，120mmol)。将最终混合物在0℃下搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。汽提混合物且用EtOAc(400mL)稀释，且用冷的饱和NaHCO₃溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机层，且将滤液蒸干，从而生成淡棕色油状物。对所述物质进行急骤色谱法(30-80％EtOAc∶己烷)，回收呈棕色油状的中间物(5a)。
将中间物(5a)溶解于200mL THF中，接着加入水(398mL)中的1M氢氧化锂。使空气在溶液中剧烈地鼓泡达1小时，接着加入100mL THF。接着去除空气流且将混合物在室温下搅拌24小时。接着用乙酸将溶液酸化到pH值约为5，且在真空中去除THF。过滤沉淀物且用50mL去离子水冲洗，从而生成二聚体(中间物5b)。将固体转移到圆底烧瓶中，使其悬浮于100mL MeCN中，且接着在减压下浓缩，以去除过量的水。将所回收的中间物5b溶解于1，4-二噁烷(150mL)中的4.0M HCl中且在室温下搅拌。2小时后，在减压下浓缩混合物且用EtOAc湿磨物质。过滤所得白色固体，用60mL EtOAc洗涤且在真空中干燥，以生成8.5g标题化合物。MS m/z：[M+H⁺]C₁₈H₂₄N₂S₂计算值333.1；实验值333.4。
¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)：2.7(m，2H)，2.9(m，1H)，3.0(m，1H)，3.7(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
实例2
4′-[6-((R)-1-苄基-2-巯基乙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸叔丁酯(2a)和4′-[6-((R)-1-苄基-2-巯基乙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸(2b)

将3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(727mg，1.5mmol；如制备3中所述而制备)溶解于30mL DMF中。加入HATU(570mg，1.5mmol)且将混合物搅拌10分钟。加入(R)-2-((R)-2-氨基-3-苯基丙基二硫基)-1-苄基乙胺·2[HCl](304mg，0.75mmol；如制备5中所述而制备)，接着加入DIPEA(522μL，3.0mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，接着升温到45℃。2小时后，冷却混合物到室温且使其在100mL EtOAc与60mL 10％LiCl(水溶液)之间分溶。接着用饱和NaHCO₃溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，经MgSO₄干燥且浓缩。将所回收的物质(1.2g，950mmol；二聚体中间物)溶解于THF(30mL，0.4mol)中。加入三(2-羧乙基)膦盐酸盐(1.4g，4.8mmol)于水(5.0mL)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌1小时。接着用1mL乙酸中止混合物的反应且用50mL EtOAc和10mL水稀释。分离各层且用饱和NaCl水溶液洗涤有机物。在真空中去除EtOAc，回收呈油状的化合物(2a)，将所述油状物立即溶解于30mL的30％TFA∶DCM中且在室温下搅拌2小时。浓缩混合物且通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色粉末状的化合物(2b)(365mg)。MS m/z：[M+H⁺]C₃₅H₃₅N₃O₃S计算值578.24；实验值578.5。
¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.0(t，3H)，1.8(m，2H)，2.6-2.8(m，5H)，3.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.2(t，2H)，4.3(m，1H)，5.8(s，2H)，7.1(d，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.5(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，7.7(s，1H)，7.8(d，1H)，7.9(s，1H)。
制备6
4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯

2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(6a)：将2-氟-4-甲基苯甲酸(30.0g，195mmol)溶解于MeOH(600mL，10mol)中，且加入12M HCl(3.2mL，39mmol)。将混合物加热到回流且搅拌48小时，接着冷却且浓缩。将所回收的物质在真空中干燥24小时，以获得呈白色固体状的中间物(6a)，所述白色固体不经进一步纯化即使用。
将中间物(6a)(32g，188mmol)、NBS(33.5g，188mmol)和过氧化苯甲酰(0.46g，1.9mmol)溶解于苯(550mL，6.2mol)中且加热到回流达20小时。冷却混合物到室温，过滤且浓缩。对残留物进行急骤色谱法，以生成呈白色固体状的标题化合物(23.6g)。
¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm)：3.9(s，3H)，4.4(s，2H)，7.1-7.4(m，2H)，7.8(t，1H)。
制备7
(7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-基)甲醇

7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(7a)：将硫酸(12mL，0.22mol)加入溶解于MeOH(670mL，16mol)中的7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(30g，136mmol)中。使混合物回流36小时且在真空中浓缩。将所回收的物质溶解于500mL EtOAc中且用饱和NaHCO₃溶液洗涤。经MgSO₄干燥有机层且浓缩，以提供呈棕色固体状的中间物(7a)(29.1g)。MS m/z：[M+H⁺]C₁₃H₁₆N₂O₂计算值233.1；实验值233.2。
将THF(380mL，380mmol)中的1M LiAlH₄加入已经烘箱干燥且在氮气下冷却的圆底烧瓶中。将溶液冷却到0℃且在氮气下搅拌。经由加料漏斗逐滴加入中间物(7a)(29.2g，125mmol)于THF(100mL)中的溶液且在0℃下搅拌混合物。1小时后，将混合物升温到室温且搅拌过夜。冷却混合物到0℃。缓慢加入EtOAc(50mL)以中止剩余LiAlH₄的反应。接着用70mL饱和NH₄Cl中止反应。用EtOAc(400mL)洗涤混合物且分离各层。经MgSO₄干燥有机层且浓缩，从而回收棕色固体，在5％MeOH∶EtOAc中对所述固体进行急骤色谱法，以生成呈白色泡沫状的标题化合物(18.4g)。
¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)：1.1(t，3H)，1.9(m，2H)，2.6(s，3H)，2.9(t，2H)，4.7(s，2H)，7.0(s，1H)，7.4(s，1H)。
制备8
4-(6-氨基甲基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯

2-氟-4-(6-羟基甲基-4-甲基-2-丙基-苯并咪唑-1-基甲基)苯甲酸甲酯(8a)：将(7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-基)甲醇(3g，15mmol；如制备7中所述而制备)溶解于20mL无水DMF中。冷却溶液到0℃且加入氢化钠(598mg，15mmol，在矿物油中为60wt％)。将混合物搅拌30分钟。加入50mL DMF中的4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(3.7g，15mmol；如制备3中所述而制备)，且将混合物升温到室温且搅拌10分钟。使溶液在EtOAc(300mL)与150mL 10％LiCl(水溶液)之间分溶。分离有机层，经MgSO4干燥且浓缩。对浓缩物进行急骤色谱法，以生成呈透明油状的中间物(8a)(2.4g)。MSm/z：[M+H⁺]C₂₁H₂₃FN₂O₃计算值371.7；实验值371.0。
4-(6-叠氮甲基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(8b)：将中间物(8a)(2.4g，6.5mmol)加入125mL DCM中，接着加入DIPEA(4.6mL，26.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(80mg，653μmol)。接着在0℃下加入甲烷磺酰氯(1.0mL，13.1mmol)且将混合物升温到室温。3小时后，浓缩混合物且将物质再溶解于40mL DMF中。加入叠氮化钠(467mg，7.2mmol)且将混合物在80℃下加热1小时。接着冷却混合物到室温。使溶液在EtOAc(100mL)与50mL 10％LiCl(水溶液)之间分溶。浓缩有机层且进行急骤色谱法(20-70％EtOAc∶己烷)，以生成呈黄色油状的中间物(8b)(2.1g)。MS m/z：[M+H⁺]C₂₁H₂₂FN₅O₂计算值396.2；实验值396.0。
将中间物(8b)(1.9g，4.9mmol)溶解于THF(24mL)中。加入三苯膦(1.7g，6.3mmol)且将混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(175μL，9.7mmol)且将混合物加热到60℃。3小时后，冷却混合物到室温且在真空中浓缩。将浓缩物溶解于EtOAc(50mL)中且在30mL 1N HCl中洗涤两次。用EtOAc(50mL)萃取水层，接着用6N NaOH碱化到pH值约为10。用NaCl使溶液饱和，用50mL DCM萃取四次且经MgSO₄干燥。接着浓缩有机层，以提供标题化合物(1.8g)，所述化合物不经进一步纯化即使用。
¹H NMR(CD₃OD)δ(ppm)：0.9(t，3H)，1.7(m，2H)，2.6(s，3H)，2.8(t，2H)，4.8(s，2H)，4.9(s，3H)，5.6(s，2H)，6.9(m，2H)，7.0(s，1H)，7.1(s，1H)，7.8(t，1H)。
制备9
(S)-2-乙酰基硫基-4-甲基戊酸

(R)-2-溴-4-甲基戊酸(9a)：将D-亮氨酸(9.9g，75.2mmol)溶解于水(120mL)中的3M HBr中且冷却到0℃。加入亚硝酸钠(8.3g，120mmol)于水(20mL，100mmol)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，用EtOAc萃取两次，用饱和NaCl水溶液洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩，以生成12.6g(86％)呈淡黄色油状的中间物(9a)。这一油状物不经进一步纯化即用于下一步骤。
¹H NMR(DMSO)4.31(1H，t)，1.75(2H，m)1.65(1H，m)0.82(6H，dd)。
将中间物(9a)(12.5g，64.1mmol)、硫代乙酸钾(11.0g，96.1mmol)和DMF(100mL，1.0mol)加入圆底烧瓶中，且将混合物在室温下搅拌1小时。加入水(100mL)，且用EtOAc萃取混合物三次，用饱和NaCl水溶液洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(0-40％EtOAc：具有5％乙酸的己烷)纯化产物，以生成呈淡黄色油状的标题化合物(6.8g)。
¹H NMR(DMSO)3.96(1H，t)，2.45(3H，s)，1.70(1H，m)，1.55(1H，m)，1.42(1H，m)，0.84(6H，dd)。
实例3
4-{6-[((S)-2-乙酰基硫基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基}-2-氟苯甲酸甲酯(3a；R^1a＝-CH₃；R^5a＝-C(O)CH₃)和2-氟-4-{6-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基}苯甲酸(3b；R^1a＝R^5a＝H)

将(S)-2-乙酰基硫基-4-甲基戊酸(19.0mg，0.10mmol；如制备9中所述而制备)溶解于DMF(1.0mL)中，接着加入EDC(19.1mg，100μmol)和HOBt(13.5mg，0.1mmol)。将溶液搅拌30分钟。加入DMF(0.5mL)中的4-(6-氨基甲基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(36.9mg，0.1mmol；如制备8中所述而制备)，接着加入DIPEA(17.4μL，0.1mmol)，且将混合物搅拌20小时，以生成化合物(3a)。在减压下浓缩混合物且接着再溶解于MeOH(1mL)中。在氮气下加入3N NaOH(750μL，23mmol)，且将混合物搅拌3小时。接着用6N HCl(0.5mL，30mmol)酸化混合物，在减压下浓缩且接着通过制备型HPLC纯化，以生成呈白色固体状的化合物(3b)(0.03g，50％)。MS m/z：[M+H⁺]C₂₁H₂₂FN₅O₂计算值486.2；实验值486.2。
制备10
4′-(6-氨基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)联苯-2-甲酸

4′-(6-叠氮羰基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)联苯-2-甲酸叔丁酯(10a)：将DIPEA(0.43mL，25mmol)和二苯基膦酸叠氮化物(diphenylphosphonic azide)(489μL，2.3mmol)加入3-(2′-叔丁氧羰基联苯-4-基甲基)-7-甲基-2-丙基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1.0g，2.1mmol；如制备3中所述而制备)于DMF(15mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，用饱和NaCl水溶液(100mL)稀释，接着用EtOAc(200mL)萃取。将有机层蒸干，以生成粗中间物(10a)。MS m/z：[M+H⁺]C₃₀H₃₁N₅O₃计算值510.2；实验值510.6。
4′-(6-氨基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)联苯-2-甲酸叔丁酯(10b)：使粗中间物(10a)悬浮于甲苯(300mL)中，且在80℃下加热过夜。在真空中浓缩反应物，将其溶解于20％THF水溶液(100mL)中，且在真空中再次浓缩，以生成呈油状的中间物(10b)。MS m/z：[M+H⁺]C₂₉H₃₃N₃O₂计算值456.2；实验值456.2。
使中间物(10b)悬浮于浓HCl中且在100℃下加热3小时。浓缩溶液且通过制备型HPLC纯化残留物，以生成标题化合物。MS m/z：[M+H⁺]C₂₅H₂₅N₃O₂计算值400.2；实验值400.4。
实例4
4′-[6-((S)-2-乙酰基硫基-4-甲基戊酰基氨基)-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸(4a；R^5a＝-C(O)CH₃)和4′-[6-((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基]联苯-2-甲酸(4b；R^5a＝H)

将(S)-2-乙酰基硫基-4-甲基戊酸(15.2mg，0.80mmol；如制备9中所述而制备)溶解于DMF(1.0mL)中。加入HATU(30.4mg，80μmol)，接着加入DIPEA(14μL，80μmol)且将溶液搅拌15分钟。将DMF(0.5mL)和DIPEA(28μL，160μmol)中的4′-(6-氨基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基甲基)联苯-2-甲酸(32mg，80μmol；如制备10中所述而制备)加入这一溶液中且将混合物在室温下振荡2小时，以生成化合物(4a)。在减压下浓缩混合物且将残留物溶解于MeOH(1mL)中。将混合物置于氮气气氛下且加入3N NaOH(0.75mL)的溶液，并将混合物搅拌2小时。用0.50mL 6N HCl酸化溶液且在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化所回收的残留物，以生成化合物(4b)(7.4mg)。MS m/z：[M+H⁺]C₃₁H₃₅N₃O₃S计算值530.24；实验值530.2。
实例5
遵循上述实例中所述的程序且替换适当的起始物质和试剂，也制备具有下式的化合物5-1到5-31：