制备甲酰戊酸和己二酸的方法技术领域
本发明涉及制备甲酰戊酸和己二酸或其酯的方法。
背景技术
目前的己内酰胺和己二酸生产基于需要大量能量的工艺并导致释放温
室气体例如CO2和NOx。因此，存在巨大动机用使用较少能量且其所释放
的温室气体的量大幅度减少的其它方法替代这些方法。
一种已知的朝向己内酰胺的生产途径通过5-甲酰戊酸进行，5-甲酰戊
酸可由丁二烯制造。WO94/26688公开了由戊烯酸甲酯的异构混合物生产
线型醛(例如5-甲酰戊酸)的方法。WO94/26688的方法为了增加4-戊烯
酸甲酯的量从异构化步骤开始，然后使用Rh催化剂利用戊烯酸甲酯的异
构混合物的非异构化氢甲酰化步骤继续进行以产生5-甲酰戊酸和剩下的戊
烯酸甲酯的混合物，所述剩下的戊烯酸甲酯主要由3-戊烯酸甲酯和一些2-
戊烯酸甲酯组成。接着，将5-甲酰戊酸与剩下的戊烯酸甲酯分离并将剩下
的戊烯酸甲酯反馈至异构化步骤。
EP1251122-A1涉及通过下述步骤从丁二烯、一氧化碳、氢和氨开始
制备ε-己内酰胺的方法，所述步骤为：(1)在烷醇和包含钯、多齿膦配
体和酸性助催化剂的催化剂存在下，羰基化丁二烯以产生4-戊烯酸烷基酯、
3-戊烯酸烷基酯和2-戊烯酸烷基酯；(1’)任选地将3-戊烯酸烷基酯和/或
2-戊烯酸烷基酯异构化为4-戊烯酸烷基酯；(2)在包含铑和有机含磷配
体的催化剂存在下，氢甲酰化4-戊烯酸烷基酯、3-戊烯酸烷基酯和2-戊烯
酸烷基酯以产生5-甲酰戊酸烷基酯；(3)在载体上的含钌加氢催化剂存
在下，还原胺化5-甲酰戊酸烷基酯以产生ε-己内酰胺和ε-己内酰胺前体；
和(4)任选地，在提高的温度下将ε-己内酰胺前体转化为ε-己内酰胺。
异构化戊烯酸(或其酯)的一个问题是：平衡常数有利于形成3-戊烯
酸，而形成相对很少的4-戊烯酸。因此，WO94/26688的一个问题是：再
循环步骤的效率很低，因为每个再循环步骤中仅少部分剩下的2-戊烯酸酯
和3-戊烯酸酯异构化为4-戊烯酸酯，并随后转化为5-甲酰戊酸甲酯。这意
味着：在WO94/26688的方法中，由2-戊烯酸酯和3-戊烯酸酯组成的很大
部分几乎永久再循环。这在经济上当然是不期望的。
一种选择是简单地丢弃任何剩下的2-戊烯酸酯和3-戊烯酸酯，但这将
导致不能接受的浪费。WO94/26688建议的替代方案是：通过使用蒸馏将
4-戊烯酸甲酯与其它异构体分开，从而使起始混合物富含4-戊烯酸甲酯。
然而，现有技术[参考]中已知：由于它们的相似性，很难将4-戊烯酸甲酯
与2-戊烯酸甲酯和3-戊烯酸甲酯分离。此外，由于昂贵的蒸馏设备，这还
意味着额外成本。
本发明的一个目的是提供从戊烯酸或其酯的异构混合物制造甲酰戊酸
和己二酸或其酯的单一方法。本发明的另一个目的是提供允许高效利用异
构的(烷基)戊二酸混合物来制造聚酰胺中间体的方法，所述方法优选是
简单的且/或提供良好的产率和/或选择性，且/或产生极少或不产生浪费的
副产物。
发明详述
一个方面，本发明提供从戊烯酸或其酯的异构混合物生产5-甲酰戊酸
和己二酸或其酯的方法，所述混合物至少包含4-戊烯酸或其酯，且还包含
3-戊烯酸和/或2-戊烯酸或其酯，所述方法包括：
(a)使所述异构混合物经受包含不异构化戊烯酸或其酯的氢甲酰化
催化剂的氢甲酰化反应，以获得包含5-甲酰戊酸或其酯且还包含3-戊烯酸
和/或2-戊烯酸、或其酯的混合物；
(b)将所述3-戊烯酸和/或2-戊烯酸、或其酯与所述5-甲酰戊酸或其
酯分离；
(c)使分离出的戊烯酸或其酯经受包含异构化羰基化催化剂的羰基
化反应以获得己二酸或其酯；
(d)任选地，离析所述己二酸或其酯；和
(e)任选地，离析分离出的5-甲酰戊酸或其酯。
戊烯酸或其酯的异构混合物包含4-戊烯酸或其酯，且还包含3-戊烯酸
和/或2-戊烯酸或其酯。优选地，所述异构混合物包含4-戊烯酸、3-戊烯酸
和2-戊烯酸或其酯。
在氢甲酰化反应之前，相对于戊烯酸或其酯的总量，异构混合物中2-
戊烯酸或其酯的量优选地在5-25摩尔％范围内、更优选地在10-20摩尔％
范围内。
在氢甲酰化反应之前，相对于戊烯酸或其酯的总量，异构混合物中3-
戊烯酸或其酯的量优选地在40-80摩尔％范围内、更优选地在50-75摩尔％
范围内。
在氢甲酰化反应之前，异构混合物中4-戊烯酸或其酯的量优选地在5-
95摩尔％范围内、更优选地在20-80摩尔％范围内、30-70摩尔％范围内、
甚至更优选地在40-60摩尔％范围内。
在优选的实施方式中，戊烯酸或其酯的异构混合物由γ-戊内酯通过使
所述戊内酯经受酸催化或碱催化的开环反应来获得。使用戊内酯作为异构
混合物来源的一个优势是：可由相同化合物生产用于制造聚酰胺的两种不
同中间体。使用γ-戊内酯的另一个优势是：产生的异构混合物富含4-戊烯
酸或其酯，与之相比，由丁二烯开始将几乎完全产生3-戊烯酯。这可避免
繁琐的将3-戊烯酸转化为异构混合物的异构化反应。开环反应可在合适的
溶剂(例如，醇)中进行。更优选地，不利用溶剂进行开环。或者，开环
反应可在气相工艺中进行，优选地在醇存在下进行。如果开环在醇存在下
进行，则可产生戊烯酸烷基酯。例如，如果醇是甲醇，则形成戊烯酸甲酯。
US5,144,061和US4,740,613中描述了内酯的开环反应。用于开环反应的合
适催化剂包括周期表的第III或IV族以及第IV和VI副族的酸性氧化物，
例如硅胶、硅藻土或石英形式的二氧化硅，以及二氧化钛，五氧化二磷、
氧化铝和氧化钼。通过γ-戊内酯的开环获得的4-戊烯酸或其酯的量可取决
于催化剂的类型。例如，如果开环反应是碱催化的，则4-戊烯酸的量通常
比反应被酸催化时要高。
使用γ-戊内酯(5-甲基丁内酯)作为异构混合物来源的一个优势是：
它可获自乙酰丙酸，乙酰丙酸相应地可获自生物质。这有利地允许在一个
方法中生产用于制造聚酰胺的两种不同的可再生中间体。
因此，在一种实施方式中，戊内酯由乙酰丙酸在氢化反应中得到。乙
酰丙酸向γ-戊内酯的氢化在例如WO2012175439中有所描述。合适的催化
剂包括支持体上的Ru或Pt。
在另一种实施方式中，5-甲酰戊酸或其酯被用于通过下述步骤生产己
内酰胺：在还原胺化反应中将所述甲酰戊酸或其酯转化为己内酰胺，接着
是闭环。可使用非均相金属催化剂(例如，Ru/C或Ru/TiO2或Ra-Ni或
Ra-Co或Pd/C)便利地实施还原胺化。闭环通过加热6-氨基己酸或其酯实
施。
5-甲酰戊酸还可被用于在氧化反应中生产己二酸。该反应可由酶(例
如，醛脱氢酶)催化。该反应还可以使用氧作为氧化剂由金属催化剂来催
化。
氢甲酰化反应使用下述催化剂进行，该催化剂不引起异构化或引起可
忽略的异构的戊烯酸或其酯的双键的异构化。优选的催化体系包含铑。原
则上，可以使用缺乏异构化活性并产生高产率的具有高正常/分支比的醛的
氢甲酰化催化剂。实际上，最好使用包含单齿膦配体或双齿膦配体的铑催
化剂。可使用芳基膦和烷基膦二者。优选的催化体系包含单齿或双齿膦配
体。优选地，单齿配体是水溶性的。这类配体的实例是三-(间-磺酸基-苯基)
膦三钠(tris-sodiumtris-(m-sulfonato-phenyl)phosphine)。利用(三-羧酸基-
苯基)膦三钠(tris-sodium(tris-carboxylato-phenyl)phosphine)也可获得良好
结果。出乎意料地，利用由Rh(CO)2(acac)和大量过量的水溶性三芳基膦
制成的催化剂可获得良好结果。配体/铑的比率可在20-250之间、更优选
地50-200之间变化。氢甲酰化反应优选地在有机-含水两相反应介质中进
行。有机相可由起始的戊烯酸或其酯和/或氢甲酰化反应的产物形成。所述
有机相还可包含与水不混溶的溶剂，例如甲苯。在有机-含水两相氢甲酰化
反应中，可基本上专门转化4-戊烯酸或其酯，同时3-戊烯酸或其酯保持不
被转化，且2-戊烯酸或其酯可部分未转化且可部分转化成戊酸或其酯。
本发明的方法包含：将3-戊烯酸和/或2-戊烯酸或其酯(即，任何剩
下的戊烯酸)与5-甲酰戊酸或其酯分离。这产生两个部分，富含2-戊烯酸
和/或3-戊烯酸或其酯的第一部分和富含5-甲酰戊酸或其酯的第二部分。
第一部分被用于生产己二酸或其酯。第二部分包含有价值的5-甲酰戊酸或
其酯。在本发明的语境中，“将3-戊烯酸和/或2-戊烯酸或其酯与5-甲酰
戊酸或其酯分离”并不必然意味着这些化合物必须被完全分离。包含2-戊
烯酸和/或3-戊烯酸或其酯的第一部分可包含一些甲酰戊酸，相对于该部分
的总干重，优选地少于10重量％、更优选地少于5重量％。类似地，第二
部分可包含一些戊烯酸或其酯，同样相对于该部分的总干重，优选地少于
10重量％、更优选地少于5重量％。如果氢甲酰化反应包含有机-含水两相
反应介质，则将所述两相(其存在于产生的反应混合物中)分离。可将包
含催化剂的含水相再循环至氢甲酰化反应。可使包含剩下的戊烯酸或其酯
并包含5-甲酰戊酸的有机相经受蒸馏。如果反应包含溶剂，则优选地通过
蒸馏除去这类溶剂，随后是3-戊烯酸或其酯、2-戊烯酸或其酯和5-甲酰戊
酸或其酯，以及任选地少量未转化的4-戊烯酸或其酯的混合物。最后，可
蒸馏纯净的5-甲酰戊酸或其酯。
氢甲酰化反应之后，产生的混合物包含剩下的2-戊烯酸和/或3-戊烯
酸或其酯、和任选地少量5-甲酰戊酸或其酯，该混合物还可包含痕量的4-
戊烯酸或其酯，使所述混合物经受异构化羟基羰基化或烷氧基羰基化反应。
在该反应中，优选地，所有剩下的戊烯酸或其酯被转化为己二酸或、己二
酸单烷基酯、和/或己二酸二烷基酯，这取决于是否使用了酸或其酯以及羰
基化反应是否在水或醇存在下进行。产物可包含一些戊酸或戊酸酯，其易
于通过蒸馏除去。
戊烯酸的异构混合物的羰基化反应例如在WO2012/134397中有所描述。
2-甲基戊烯酸酯和3-甲基戊烯酸酯的混合物的羰基化反应例如在
WO2012/131028中有所描述。
羰基化反应可包含钯源；式I的二齿膦配体；
R1R2P-R3-R-R4-PR5R6(I)
其中，P代表磷原子；R1、R2、R5和R6可独立地代表相同或不同的任选
取代的含叔碳原子的有机基团，所述基团通过所述叔碳原子与磷原子相连；
R3和R4独立地代表任选被取代的低级亚烷基基团且R代表任选被取代的
芳族基团；衍生自pKa＜3的酸的阴离子源；一氧化碳；和包含OH的化
合物。
在羰基化反应中获得的己二酸或其酯可任选地通过本领域已知的方法
离析，例如，通过结晶、溶剂萃取、蒸馏、过滤、或其组合。类似地，在
氢甲酰化反应中获得的5-甲酰戊酸也可通过本领域已知的方法离析。
实施例
实施例1
在这个实施例中，将作为催化剂的含Rh/TPPTS的双相水-有机体系与
有机相中的Rh/PPh3在不同条件下进行比较。异构的戊烯酸甲酯混合物在
气相中，在非均相酸催化剂存在下，利用甲醇，通过γ-戊内酯的开环反应
来制备，所述混合物具有如下组成：17％的2-戊烯酸甲酯(M2P)、65％
的3-戊烯酸甲酯(M3P)和18％的4-戊烯酸甲酯(M4P)。步骤(a)中戊
内酯向戊烯酸甲酯的混合物的转化可例如在液相中或在气相中进行以提供
2-戊烯酸甲酯、3-戊烯酸甲酯和4-戊烯酸甲酯的混合物。这类方法在
WO2005058793、WO2004007421和US4740613中有所描述。
MP混合物的氢甲酰化-双相体系
将Rh(acac)(CO)2(1mg，3.875μmol)和TPPTS(330mg，0.58mmol，150
当量或44mg，0.0775mmol，20当量)溶解在2mL水中。加入0.5mL异构的
戊烯酸甲酯混合物在2mL甲苯中的溶液。将反应混合物转移至玻璃嵌入物
(insert)中并放置在BiotageEndeavor并行装置中。用N2净化反应器5次，
接着增压至PCO/H2＝10bar或PCO/H2＝20bar并加热至T＝110℃或80℃。允
许反应持续过夜。结果描述于表1的条目1和3中。
MP混合物的氢甲酰化
将Rh(acac)(CO)2(1mg，3.875μmol)和PPh3(152mg，0.58mmol，150当
量或20mg，0.0775mmol，20当量)溶解在4mL甲苯中。加入戊烯酸甲酯混
合物(0.5mL)，并将玻璃嵌入物放置在BiotageEndeavor并行装置中以经
受氢甲酰化。用N2净化反应器5次，接着增压至PCO/H2＝10bar或PCO/H2＝
20bar并加热至T＝110℃或80℃。允许反应持续过夜。结果汇总在表1的
条目2和4中。
将在条目1中获得的氢甲酰化反应混合物的含水相与有机相分离并使
有机相经受甲氧羰基化反应，其中剩下的戊烯酸甲酯转化为己二酸二甲酯：
将Pd(OAc)2(1mg，4.4μmol)和1，2-双(二-叔-丁基膦基甲基)苯(8.9mg，22
μmol)溶解在3.5mL甲醇中。向催化剂溶液中加入甲磺酸(44μmol)。然后，
加入条目1的氢甲酰化反应的有机相，并将玻璃嵌入物放置在Biotage
Endeavor并行装置中。用N2净化反应器5次，接着增压至PCO＝20bar并加热
至T＝100℃。允许反应持续4小时，从而导致M2P和M3P完全转化为己二
酸二甲酯，选择性为98％。
实施例2
在这个实施例中，验证了朝向CAP和DMA的综合方法，即，包括蒸馏
分离。该实施例还显示了：不需要额外的溶剂(甲苯)，从工艺强化的观
点来看，这是有利的。
将Rh(acac)(CO)2(0.5mg，1.94μmol)和TPPTS(165mg，0.29mmol，150
当量)溶解在2mL水中。加入戊烯酸甲酯混合物(0.5mL)，并将玻璃嵌
入物放置在BiotageEndeavor并行装置中以经受氢甲酰化反应。用N2净化反
应器5次，接着增压至PCO/H2＝10bar并加热至T＝110℃。允许反应持续过
夜。将含水相和有机相分开，并分段蒸馏包含未反应的戊二酸甲酯M2P、
M3P和M5FV的有机相。然后，根据表2使馏出物经受甲氧羰基化反应：将
Pd(OAc)2(1mg，4.4μmol)和1，2-双(二-叔-丁基膦基甲基)苯(8.9mg，22μmol)
溶解在3.5mL甲醇中。然后，向催化剂溶液中加入甲磺酸(44μmol)。然后，
加入戊烯酸甲酯(以上述馏出物形式获得)并将玻璃嵌入物放置在Biotage
Endeavor并行装置中。用N2净化反应器5次，接着增压至PCO＝20bar并加热
至T＝100℃。允许反应持续4小时。DMA产率为94％；朝向DMA(己二酸
二甲酯)的选择性为98％。通过连续进行2个反应，戊烯酸甲酯混合物转化
为16％的M5FV和78％的DMA，除此以外是少量的甲酰戊酸和DMA的支
链异构体。