聚乳酸基载黄酮缓释药物的制备方法技术领域
本发明涉及一种黄酮缓释药物的制备方法，具体地是一种由左旋聚乳酸为皮层材料、黄酮和外消旋聚乳酸为芯层材料，再利用双组份纺丝方法获得双组份皮芯型聚乳酸基载黄酮长纤维，并去除溶剂后切割为短纤维，然后对短纤维端头进行封端的聚乳酸载黄酮缓释药物的制备方法。
背景技术
黄酮，是植物在长期自然选择过程中产生的一类次级代谢产物。其基本母核为2-苯基色原酮，具有C6-C3-C6的基本构型。黄酮可作为天然植物保健品，又具有很多的药用功能，近年来，国内外纷纷研究黄酮保健品和药物片剂、口服液等等各种功能性产品。黄酮中的芹菜素、槲皮素、染料木素、柚皮素等具有抗氧化、抗炎、抗诱变、抗肿瘤、降血脂、降压等广泛的生物活性和药理活性。此外，还具有低毒性的特点。但是它们普遍存在水溶性差、生物利用度低和稳定性差的问题，制约了其在临床上的广泛使用。为了克服黄酮药物存在的问题，科研工作者们将其制备成纳米微球或纤维。
公开号为CN103083250A的专利公开了“一种丹参酮ⅡA-聚乳酸/羟基乙酸微球及其制备方法”，该微球采用水包油型乳化-液中干燥法制备，微球中丹参酮ⅡA的载药量为1%~10%，包封率为60%~90%，微球粒径范围为30~200nm，适用于肝癌的介入治疗，对肝肿瘤末梢血管有效栓塞时间为7~60天。
公开号为CN102652736A的专利公开了“一种大豆异黄酮缓释微球的制备方法”，采用溶剂挥发法制备了以PLGA为基质材料的大豆异黄酮缓释微球，具有优良的缓释性能，其中制备的染料木素缓释微球的缓释期可达30天，而且微球表面光滑，粒径可控，载药量在7%以上，包封率在60%以上。
江永南等（静电纺丝制备淫羊藿黄酮PVP载药纳米纤维膜，中药材，第34卷第12期）以静电纺丝制备淫羊藿黄酮纳米纤维膜，载药纤维直径分布均匀(400~600nm)，药物与聚合物之间通过氢键作用，具有良好的相容性，体外溶出结果表明所制备的纳米纤维膜中淫羊藿黄酮能在30s内释放完全。
但上述制备黄酮缓释微球和纤维均存在载药率低、药物释放时间短且不可控和工艺复杂的不足。
聚乳酸（PLA）具有无毒、原料易得、生物相容性好、人体耐受度高、负载药物种类广泛等优点，成为重要的理想生物降解载药材料。1997年，聚乳酸被美国食品和药物管理局认证为药用辅料，迄今被广泛地用于缓/控释给药系统中。因此，研究开发一种以聚乳酸为载体，负载黄酮的缓释药物，用以满足不同缓释时间、不同缓释人体的需求具有重要的现实意义。
发明内容
本发明提供一种聚乳酸载黄酮缓释药物的制备方法，解决现有黄酮缓释药物的突释问题，以及载药量少，缓释难以调控，制备工艺复杂的问题。
解决上述问题的技术方案如下。
一种聚乳酸载黄酮缓释药物的制备方法，所述制备方法是按下列步骤进行的：
（1）将左旋聚乳酸溶于其良性溶剂中所得到的溶液作为皮层纺丝原液；将黄酮和外消旋聚乳酸溶于其良性溶剂中所得到的溶液作为芯层纺丝原液；
（2）利用双组份纺丝方法获得双组份皮芯型聚乳酸载黄酮长纤维；
（3）去除聚乳酸载黄酮长纤维中溶剂；
（4）将聚乳酸载黄酮长纤维切割为短纤维；
（5）对短纤维端头进行封端处理，获得聚乳酸载黄酮缓释药物。
上述技术方案中的进一步特征如下。
所述左旋聚乳酸的分子量是Mn，20000<Mn<300000，分子量分布是1.5-6。
所述外消旋聚乳酸的分子量是M芯，10000<M芯<200000，分子量分布是1.5-6，且M芯+20000<Mn。
所述双组份纺丝方法是湿法纺丝法、干法纺丝法和干喷湿纺法中的一种。
所述皮层纺丝液中左旋聚乳酸的浓度是1-25%；芯层纺丝液中外消旋聚乳酸的浓度是0.1-15%，黄酮和外消旋聚乳酸的质量比是1:3-1:10。
所述聚乳酸基载黄酮长纤维的直径是3-10μm。
所述良性溶剂是乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或任意两种的任意比例混合。
所述封端处理是采用玉米淀粉、明胶和纤维素中的一种。
实现上述本发明所提供的一种聚乳酸载黄酮缓释药物的制备方法，与现有技术相比，本方法采用溶液纺丝法制备皮芯型聚乳酸纤维，在聚乳酸纤维成型过程中将药物负载于纤维中，由于药物是纤维成型过程中负载，因而负载量容易控制，药物分布均匀，从而为药物的可控释放奠定了基础。
本方法以降解速度较慢的左旋聚乳酸为皮层原料，以降解速度较快的外消旋聚乳酸和药物作为芯层原料，通过双组份纺丝制备具有皮芯结构的聚乳酸载黄酮缓释药物，实现了黄酮药物的完全包裹，达到了黄酮药物的100%载药量。本方法通过长径比的调控，实现了黄酮药物的纵向恒速缓慢释放，有效地延长了黄酮缓释时间。此外，黄酮药物的缓释时间可以根据黄酮释放的需要，调节合适的长径比和皮芯层的厚度实现。
本方法有效地解决了现有黄酮缓释药物初期的突释问题，而且制备工艺简单，周期短，便于工业化生产。
附图说明
图1是本方法聚乳酸载黄酮缓释药物可控缓释原理图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做出进一步的说明。
在现有技术中，制备黄酮缓释药物用以满足人体的需求，但所制备的黄酮缓释微球和纤维存在载药率低、有突释、药物释放不可控和工艺复杂的问题，对此发明人查阅了大量的现有文献，经过实验研究，以提供一种聚乳酸载黄酮缓释药物的制备方法，该药物的制备方法是将左旋聚乳酸（PLLA）作为皮层纺丝材料，溶于有机溶剂形成溶液作为皮层纺丝液，将黄酮和外消旋聚乳酸（PDLLA）共混原料作为芯层纺丝材料，溶于有机溶剂制备芯层纺丝液，利用双组分湿法纺丝制备聚乳酸载黄酮长纤维；再根据黄酮的控释需要，将聚乳酸载黄酮长纤维切断为短纤维，获得具有较长控释周期的聚乳酸载黄酮缓释药物，本发明的具体方案如下。
一种聚乳酸基黄酮缓释药物的制备方法，其所述制备方法是按下列步骤进行的：
（1）制备纺丝原液：以分子量2-30万的左旋聚乳酸（PLLA）作为皮层纺丝材料，溶于有机溶剂中，配置浓度为1-25%的皮层纺丝液；黄酮和分子量为1-20万的外消旋聚乳酸（PDLLA）共混原料作为芯层纺丝材料，溶于有机溶剂，浓度为0.1-15%的芯层纺丝液；黄酮和外消旋聚乳酸的质量比是1:3-1:10。
（2）利用双组分湿法纺丝制备具有皮芯结构的聚乳酸载黄酮长纤维；
在上述实施步骤中，所述双组份纺丝方法是湿法纺丝法、干法纺丝法或者是干喷湿纺法中的一种，其中纺丝用的喷丝孔的大小和牵伸倍率由纤维的直径去确定。一般满足：
R=1.20*D/Q0.5；
式中，R是纤维直径，D是喷丝孔直径，Q是牵伸倍率；
在一般情况下，聚乳酸载黄酮长纤维的直径取3-10μm；
在上述实施步骤中，湿法纺丝中凝固浴组份为聚乳酸非溶剂，如水、异丙醇等醇类等，或是聚乳酸的溶剂和非溶剂的混合物。凝固浴温度为0~50℃。
（3）除去聚乳酸载黄酮纤维中溶剂；
在上述实施步骤中，除去溶剂的方法可以是萃取法，也可以是直接干燥或冷冻干燥。只要是能在保证聚乳酸载黄酮缓释药物中的黄酮活性和载药量前提下的方法，均可以使用。
（4）根据聚乳酸基载黄酮缓释药物缓释时间和有效浓度需要，将聚乳酸载黄酮长纤维切断为具有一定长度的短纤维，并对短纤维进行封端处理，获得具有缓释性能的聚乳酸载黄酮缓释药物。
在上述实施步骤中，将聚乳酸载黄酮长纤维切断为短纤维的长度L，满足下列计算公式：
L=4*M*t*/（C1*d2）
式中，L是短纤维的长度，M是单位时间所需要缓释出黄酮的量，t是聚乳酸载黄酮缓释药物期望所持续的缓释时间，C1是聚乳酸载黄酮缓释药物芯层单位体积中黄酮的含量，d是芯层的等效直径。
在上述实施步骤中，对短纤维进行封端处理是采用玉米淀粉、明胶和纤维素中的一种进行封端处理。
上述技术方案利用左旋聚乳酸（PLLA）和外消旋聚乳酸（PDLLA）降解性能的差异性，以左旋聚乳酸（PLLA）为皮层材料，以外消旋聚乳酸（PDLLA）和黄酮为芯层材料，采用双组份湿法纺丝制备聚乳酸载黄酮缓释药物，有效地解决了目前黄酮缓释药物所存在的突释问题，延长了缓释时间，而且可以实现黄酮药物100%的载药量，调控黄酮的控释周期。
下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做出进一步说明，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
一种聚乳酸载柚皮素缓释药物，该药物的制备方法是按下列步骤进行的：
（1）制备纺丝原液：按照一定比例，将左旋聚乳酸（PLLA）（分子量为20万，分子量分布为6）的溶于三氯甲烷中，形成25wt%的溶液，该溶液作为皮层纺丝原液；按照质量比1：8比例，将柚皮素和外消旋聚乳酸（分子量为5万，分子量分布为5）溶于三氯甲烷中，形成外消旋聚乳酸浓度为15wt%的溶液，所得到的溶液作为芯层纺丝原液。
（2）利用双组分湿法纺丝方法获得双组份聚乳酸载柚皮素长纤维。纺丝过程中，喷丝孔直径为0.04mm，喷丝孔数为300孔，凝固浴组成为异丙醇，凝固浴温度为40度，牵伸比为12。
（3）去除双组份聚乳酸基载药长纤维中的溶剂。使用纯水清洗聚乳酸载柚皮素长纤维，然后在37度下真空干燥，直至聚乳酸基载黄酮长纤维中溶剂降低到符合药物相关标准。
（4）将聚乳酸载柚皮素长纤维切断为15μm长的短纤维；获得具有缓释性能的聚乳酸控释药物。
由上述步骤所制备的聚乳酸载黄酮药物具有的药物控释时间为60d以上。