含吡嗪肼的酰基硫脲类化合物及其制备和应用 【技术领域】
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种酰基硫脲类化合物的合成方法，尤其涉及一种含吡嗪肼的酰基硫脲类化合物的合成方法；本发明同时还涉及该含吡嗪肼的酰基硫脲类化合物作为农作物生长调节剂的应用。
背景技术
硫脲类的化合物，其本身以及由它作为中间体制备的一系列杂环化合物，具有广泛的用途。例如：在农业方面主要可用作植物生长调节剂[PhosPhorusSulfur，2003，178(2)：293-297；Chin.J.Org.Chem.2003，23，1311(in Chinese)]、除草剂[Pestic.Sci.1973，49(2)：215]、杀虫剂、杀菌剂。早在上个世纪六十年代末，硫脲类化合物托布津(Thipohnaate)和甲基托布津(Mehtyl-Thoiphnaaet)作为杀虫剂投放市场，此类杀虫剂可有效地防治多种作物病害，而且对植物的药害小，对哺乳动物的毒性低，是一类性质优良的杀菌剂归[U.S,4,104,053。1978.(CA.1979，9O，103962c)]。近十几年来，有许多新的硫脲类农药相继商品化，杀螨隆[1-特丁基-3-(2，6-二异丙基-4-苯氧基苯基)硫脲]就是一种快捷高效新型的杀虫杀螨剂[FR，2465720，1981]。在药物应用方面，硫脲类化合物可用作抗艾滋病药物、抗癌药物、抗结核药物、抗病毒药物[J.1.irol，2003，77(4)：2349-3358]、抗菌药物[PhosPhorus Sulfur，2000，156：157～171]、神经系统疾病药物等。1991年，Kkula等合成了8种抗HlV-1病毒的硫脲衍生物[高等学校化学学报，2002，23(3)：403-406]。随后具有抗HIV病毒活性的硫脲类衍生物新药不断涌现，Heinishc等合成了一系列的硫脲衍生物，并筛选出抑制H1V-1病毒的硫脲类化合物[Antiviv，Chem.Chemoh，1997，8(5)：443-446]。1972年人们就发现，亚乙基硫脲对甲状腺癌有作用[CyPher R，1972，49(2)：583]；Omar等发现一些硫脲和氨基硫脲衍生物不仅具有抗癌活性，还具有其它的药理作用[J Pharm，1981，70(9)：1075-10791；一些硫脲对卵巢癌有抑制作用。1974年，氨基硫脲就被世界卫生组织列为防治结核病的四个主要药物之一。某些硫脲类化合物还具有神经保护作用和抗氧化应激作用，可用于治疗神经退行性疾病[Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，485]等。在工业方面，硫脲及其衍生物可以作金属防腐剂[Mater Chem.phys，2002，77(3)：687-690]；抗氧化剂[博士学位论文，兰州大学，兰州，2004]；摄影材料调色剂、显影剂[Res Discl，1976，150，18]；电镀的抗化学镀剂、光亮剂和表面活性剂[Darbai Ser B，1961，4：117]；催化剂、抑制剂和原料的处理剂[Koho，1981，53：138]。在分析化学方面的应用，可用作人工分子钳受体[J.Org.Chem，1998，63：7481]，同时在光度和电化学分析中也有应用。因此硫脲类化合物已成为医药、农药等方面研究的热点之一。
吡嗪类衍生物由于具有良好的生理活性，较好的抗病毒、抗菌作用，在医药方面主要用于结核病、糖尿病等的治疗等。例如吡嗪酰胺对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，尤其对处于酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核菌是目前最佳杀菌药物。格列吡嗪是常用的糖尿病药物，对经饮食控制及体育锻炼2～3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病患者具有良好的治疗效果。磺胺氯吡嗪钠为磺胺类抗球虫药。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种含有吡嗪肼的酰基硫脲类化合物。
本发明的目的是提供一种含有吡嗪肼的酰基硫脲类化合物的制备方法。
本发明还有一个目的，就是提供一种含有吡嗪肼的酰基硫脲类化合物作为农作物生长调节剂的应用。
(一)硫脲类化合物
本发明硫脲类化合物，其结构如下：
R为烷基、芳香基，取代芳香基、乙烯基，烯丙基，炔基，炔丙基中的任何一种或几种；其中R所述的烷基为C1～C20烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基；取代芳香基为卤素、硝基、烷氧基、乙烯基、炔基、羟基或烷基所取代的基团，在芳香环上的位置为邻位、间位或对位，也可以为单取代或多取代。
从结构上看，该类化合物具有吡嗪类和硫脲类物质的官能团，吡嗪类衍生物是一种较好的药效基团，主要用于结核病、糖尿病的治疗；硫脲类衍生物是一种良好植物生长调节剂、除草剂、杀虫剂、杀菌剂。故该类化合物可能对结核病、糖尿病具有一定的药效，同时也可能对植物生长具有一定的调节作用。
(二)硫脲类化合物的合成方法
本发明硫脲类化合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
将有机酸与酰化试剂以1∶5～1∶20的体积比，在50～85℃下加热回流4～6小时，减压除去剩余的酰化试剂得酰氯；再使酰氯与硫氰酸铵以1∶1.5～1∶5的摩尔比，在相转移催化剂的作用下，于非质子性溶剂中，0～35℃下反应1～12小时，得酰基异硫氰酸酯；然后使酰基异硫氰酸酯与吡嗪肼以0.8∶1～1.5∶1的摩尔比，在0～35℃下反应0.5～1小时，加水将反应液中的无机盐溶解后，抽滤、重结晶得到目标化合物。
其合成路线如下：
所述有机酸为脂肪酸、芳香酸及其衍生物。其中脂肪酸可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸；芳香酸可以为多取代或单取代地。其衍生物为脂肪酸或芳香酸的卤代酸。
酰化试剂可采用亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、或氯甲酸叔丁酯等。
相转移催化剂为PEG(聚乙二醇)催化剂(如PEG-400，PEG-600等)或季铵盐类相转移催化剂(如四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等)。相转移催化剂的用量为酰氯物质的量的1％～10％。
采用的非质子性溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈或1，4-二氧六环。
重结晶采用DMF/EtOH/H2O混合溶液，三者的体积比为10∶2∶1～10∶5∶1。
本发明制备的产物经质谱、核磁共振、红外光谱、元素分析等分析手段对化合物的结构进行了表征，确证了所合成的化合物就是预期的目标化合物。
【具体实施方式】
下面通过具体实施例对本发明化合物的其合成及对植物调节生长活性作进一步说明。
实施例1：N-吡嗪基-N-苯乙烯基氨基硫脲(化合物1)
将肉桂酸(2.5克，16.9毫摩尔)和15毫升的亚硫酰氯加入到装有电磁搅拌子的50毫升的圆底烧瓶中，在50～60℃下加热回流4小时，减压蒸馏得淡黄色液体，置室温(13℃)呈白色固体。在制得的酰氯中加入硫氰酸铵(1.5克，20毫摩尔)、20毫升的二氯甲烷和7滴PEG-400，置室温搅拌2小时，反应液呈淡黄色浑浊，加吡嗪肼(1.8克，16.9毫摩尔)室温搅拌0.5小时，加15毫升的水将反应液中的无机盐溶解。抽滤，用DMF/EtOH/H2O(三者的体积比为10∶3∶1)混合溶液，置室温重结晶得目标产物，为淡黄色粉末状固体，产率90.1％。其反应方程式为：
光谱数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ(ppm)：6.46(d，J＝15.6Hz，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.53-7.58(m，2H)，7.88(d，J＝15.6Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.15-8.17(m，1H)，8.21(brs，1H)，8.25(brs，1H)，8.84(s，1H)，13.16(s，1H)。
采用平皿培养法针对油菜籽进行生物活性测试：将化合物1配制成六种不同浓度，室温时，将油菜籽在不同浓度的溶液下培养5～7天，测量油菜籽根的长度。以吲哚乙酸做参照，蒸馏水为空白，计算出该化合物在不同浓度时的植物调节生长活性百分比。结果见表1。
实施例2：N-吡嗪基-N-(4-甲氧基)苯甲酰氨基硫脲(化合物2)
将4-甲氧基苯甲酸(0.54克，3毫摩尔)与亚硫酰氯8毫升加入到装有电磁搅拌子的50毫升的圆底烧瓶中，在75～80℃下加热回流6小时，减压蒸馏得白色固体。在制得的酰氯中加入硫氰酸铵(0.45克，4.5毫摩尔)、15毫升的二氯甲烷和7滴PEG-400，置室温(13℃)搅拌2小时，反应液呈淡黄色的浑浊液，加吡嗪肼(0.66克，6毫摩尔)室温搅拌0.5小时，加15毫升的水将反应液中的无机盐溶解。抽滤，用DMF/EtOH/H2O(三者的体积比为10∶3∶1)混合溶液置室温重结晶得目标产物，为棕黄色固体，其产率为88.1％。其反应方程式为：
光谱数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.86(s，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(d，J＝2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，2H)，8.14(d，J＝1.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，9.95(s，1H)，11.52(s，1H)，13.17(s，1H)。
采用平皿培养法针对油菜籽进行生物活性测试：将化合物2配制成六种不同浓度，室温时，将油菜籽在不同浓度的溶液下培养5～7天，测量油菜籽根的长度。以吲哚乙酸做参照，蒸馏水为空白，计算出该化合物在不同浓度时的植物调节生长活性百分比。结果见表1。
实施例3：N-吡嗪基-N-苯甲酰氨基硫脲(化合物3)
将苯甲酸(1.2克，10毫摩尔)与亚硫酰氯8毫升加入到装电磁搅拌子的50毫升的圆底烧瓶中，在50～60℃下加热回流4小时，减压蒸馏得无色液体。，在制得的酰氯中加入硫氰酸铵(1.1克，15毫摩尔)、20毫升的二氯甲烷和7滴PEG-400，置室温(13℃)搅拌2小时，反应液呈淡黄色浑浊，加吡嗪肼(1.1克，10毫摩尔)室温搅拌0.5小时，加15毫升的水将反应液中的无机盐溶解。抽滤，用DMF/EtOH/H2O(10∶3∶1)混合溶液置室温重结晶得目标产物，为淡黄色粉末状固体，其产率为78.2％。
其反应方程式为：
光谱数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.56(t，J＝8.0Hz，2H)，7.67(tt，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.90(t，J＝1.6Hz，1H)，7.91-7.94(m，1H)，8.12-8.36(m，3)，9.04(s，1H)，13.19(s，1H)。
采用平皿培养法针对油菜籽进行生物活性测试：将化合物3配制成六种不同浓度，室温时，将油菜籽在不同浓度的溶液下培养5～7天，测量油菜籽根的长度。以吲哚乙酸做参照，蒸馏水为空白，计算出该化合物在不同浓度时的植物调节生长活性百分比。结果见表1。
实施例4：N-吡嗪基--N(3-硝基)-苯甲酰氨基硫脲(化合物4)
将间硝基苯甲酸(1.2克，7毫摩尔)与二氯亚砜10毫升加入到装电磁搅拌子的50毫升的圆底烧瓶中，在50～60℃下加热回流4小时，减压蒸馏得无色液体。在制得的酰氯中加入硫氰酸铵(0.8克，11毫摩尔)、20毫升的二氯甲烷和7滴PEG-400，置室温(16℃)搅拌2小时，反应液呈淡黄色浑浊，加吡嗪肼(0.77克，7毫摩尔)室温搅拌0.5小时，加15毫升的水将反应液中的无机盐溶解。抽滤，用THF/EtOH/H2O(10∶3∶1)混合溶液置室温重结晶得目标产物，为淡黄色粉末状固体，其产率为83.6％。其反应方程式为：
光谱数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.84(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.00(d，J＝2.8Hz，1H)，8.13-8.16(m，1H)，8.23-8.34(m，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.81(d，J＝1.6Hz，1H)，10.01(s，1H)，12.13(s，1H)，12.82(S，1H)。
采用平皿培养法针对油菜籽进行生物活性测试：将化合物4配制成六种不同浓度，室温时，将油菜籽在不同浓度的溶液下培养5～7天，测量油菜籽根的长度。以吲哚乙酸做参照，蒸馏水为空白，计算出该化合物在不同浓度时的植物调节生长活性百分比。结果见表1。
实施例5：N-吡嗪基-N-(4-硝基)-苯甲酰氨基硫脲(化合物5)
将对硝基苯甲酸(1.2克，7毫摩尔)与二氯亚砜10毫升加入到装电磁搅拌子的50毫升的圆底烧瓶中，在50～60℃下加热回流4小时，减压蒸馏得白色针状固体。在制得的酰氯中加入硫氰酸铵(0.8克，11毫摩尔)、15毫升的二氯甲烷和7滴PEG-400，置室温(16℃)搅拌2小时，反应液呈淡黄色浑浊，加吡嗪肼(0.29克，2毫摩尔)室温搅拌0.5小时，加15毫升的水将反应液中的无机盐溶解。抽滤，用DMF/EtOH/H2O(10∶3∶1)混合溶液置室温重结晶得目标产物，为淡黄色粉末状固体，其产率为90.7％。其反应方程式为：
光谱数据：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.00(dd，J＝2.8，1.6Hz，1H)，8.14-8.20(m，3H)，8.13-8.36(m，3H)，10.02(s，1H)，12.07(s，1H)12.83(s，1H)。
采用平皿培养法针对油菜籽进行生物活性测试：将化合物5配制成六种不同浓度，室温时，将油菜籽在不同浓度的溶液下培养5～7天，测量油菜籽根的长度。以吲哚乙酸做参照，蒸馏水为空白，计算出该化合物在不同浓度时的植物调节生长活性百分比。结果见表1。
表1植物生长调节活性数据
C(mg/l) 吲哚乙酸 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4 化合物5 0.001 4.428 -27.921 -12.792 -31.365 -20.049 -4.059 0.01 6.765 -8.856 -19.311 -21.279 -18.327 -20.541 0.1 -13.530 -11.808 -7.872 -22.026 -15.990 -37..392 1 -66.298 -17.712 -18.696 -9.225 -17.835 -6.396 10 -84.133 -26.076 -12.915 -12.300 -33.333 -37.023 100 -97.786 -90.529 -69.988 -57.934 -67.405 -73.555
调节活性百分比＝(N-N1)/N1*100％
其中：N1为油菜籽在蒸馏水中根的长度的平均值；
N为油菜籽在化合物中根的长度的平均值。
表1的实验结果表明，该系列化合物在10～100mg/l时对油菜籽的根系生长大多数都具有较强的抑制作用，特别是化合物1在浓度为100mg/l时，对油菜籽的根系表现出较强的抑制作用，表现出这类化合物潜在的对植物生长具有较强的调节作用。