不需要的对映异构体的外消旋化方法本发明涉及有机合成领域，具体而言是涉及在旋光活性化合物合成中
手性副产物的外消旋化。
发明背景
对映异构体纯的胺类和醇类的制备代表了工业生产中的一项具有挑战
性的任务。在最近的文献中，报道了如何获得具有低含量的不期望的对映
异构体的旋光活性胺类和醇类的几种对映异构选择性方法。在大多数情况
下，廉价和简单的试剂不足以获得高对映异构体过量，而通常使用非常昂
贵、危险和有毒的手性过渡金属催化的方法。在另一方面，可能通过使用
以下方法从容易获得的外消旋混合物中获得光学纯的胺类或醇类：a)手性
分离色谱技术；b)通过形成盐的常规光学拆分方法；或者c)使用酶的动
力学拆分。重要是应当了解，方法产率因此较低(最高50％)，并且至少50％
的物质(不期望的对映异构体)被损失/浪费。如果所述拆分是在昂贵或大体
积产物上进行时，这个问题甚至更加凸显。为了获得经济的且工业可用的
方法，需要简便且有效的技术将不期望的对映异构体导致的损失最小化，
或者显著提升获得目的/所需对映异构体的效能。
外消旋化技术代表了不期望的对映异构体再生的实用方法。应用外消
旋化技术的大部分手性胺类、醇类和醚类都具有直接与氨基或羟基基团连
接的不对称碳(α-胺类和α-醇类)。有许多用于此类手性化合物外消旋化的
方法，非限定性地在以下各项中列出：
1)过渡金属催化的氢转移是α-胺类或醇类外消旋化最常用的方法。该
方法使用旋光活性的α-苄基胺化合物经过用金属催化剂(氢化物存储体)的
反应转化为亚胺，然后通过亚胺的就地氢化重新获得胺以得到外消旋混合
物。在醇类的情况下，该方法历经了酮中间体(见流程1)。
流程1：由过渡金属催化剂催化的通过氢转移反应对α-胺类和α-醇类
的外消旋化
该方法非限定性地在以下出版物中综述，例如Ahn,Y.等
人,Coord.Chem.Rev.2008,647；Blacker,A.J.等人,Org.Proc.Res.Dev.
2007,11,642；Samec,J.S.M.等人,Chem.Eur.J.2005,11,2327；Parvulescu,
A.等人Chem.Commun.2005,42,5307；US6576795)。主要地，其中描述
了用于氢转移反应的基于Ir、Ru、Rh、Pd、Ni、Zn的昂贵、有毒且危险
的金属催化剂的使用。
2.)用特殊的碱金属多芳香环复合物的外消旋化(US4246424)；
3.)碱诱导的方法(仅在氨基基团的α-位上的强烈需要酸性氢原子夺取
反应；US5183939)；
4.)酶促外消旋化(US2009/0098623；Koszelewski,D.,等人Chem.Eur.
J.2011,17,378.；Musa,M.等人Org.Biomol.Chem.2013,11,2911)。
绝大部分出版物都强烈局限于α-苄基胺和α-苄基醇的外消旋化。
如果手性碳原子是位于远离氨基或羟基基团的位置，这些方法是无效
的。例如，其中手性中心位于氨基或羟基基团的β-位的胺类和醇类(旋光活
性的β-胺类或醇类)的外消旋化是非常麻烦且有挑战性的任务。活化的氨基
或羟基基团距离手性中心太远，并因此外消旋化的可能性和反应性低。仅
有一个文献实例发现，其中在旋光活性的3-甲基-2-苯基丁基胺上试验的外
消旋化方法显示全部外消旋化(US5969186)。该方法应用了高反应性的碱金
属多芳香环复合物(萘化钠、联苯基钾、蒽化钠等)经过单电子转移过程(见
流程2)。
流程2：使用萘化钠复合物的3-甲基-2-苯基丁基胺的外消旋化。
该方法是有效的，但是面临着尤其是使用危险且致癌的多环烃芳香化
合物以及还面临着碱金属复合物的难以处理(低稳定性、毒性等)，因此其
不方便用于工业应用尤其是药物开发。其也不太适合用于环胺类，其中底
物在单电子转移还原条件下可能伴随环裂解反应。
因此，强烈需要简便、经济、工业上友好且可普遍应用的外消旋化技
术，尤其是用于β-芳基取代的胺类、醇类、醚类、硫醇类或硫醚类及衍生
物的外消旋化，其中手性中心是位于相对于杂原子的β-位。
发明简述
为了解决上述目标，本发明提供了新的有效、简便且经济的外消旋化
方法，其适当地适合且可应用于旋光活性的β-苄基胺、羟基和硫醇化合物
(包括环状β-苯并氮杂类例如氯卡色林(lorcaserin))的目标化合物。本发
明还提供了用于手性反转的新方法以及用于提升所需对映异构体纯的产物
的产率的方法，其适当地用于生产目标分子氯卡色林或其盐，优选其盐酸
盐。本发明进一步提供了此类新方法的新中间体，其优选地用于生产目标
分子氯卡色林或其盐，优选其盐酸盐。
以下各项以更加详细的方面和优选的特征或实施方案进行概述，它们
以单独或以组合的形式帮助解决本发明的目标。
1.式Ia或Ib的化合物的外消旋化方法：
其中式中的*代表对映异构体富集或对映异构体纯的以(R)或(S)构型的
不对称手性碳原子；
其中
R表示直链、支链或环状C1-C12-烷基；
R’是选自氢或选自以下的基团：C1-C12-烷基基团、C1-C12-烷酰基基团、
苯甲酰基基团、C1-C6-烷氧基羰基基团、C1-C4-烷基磺酰基基团和苯磺酰基
基团，其中这些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中这些基团的一
个或多个碳原子任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、未
取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷基、未取代
或取代的苯基或杂芳基，且其中这些基团的烷基链任选地为包含一个或多
个双键和/或叁键的脱氢的形式；
X是选自O、S或N-R”，其中R”是选自如R’所定义的基团，且与R’
相同或不同；
A是选自-CH2-、-CR1R2-(其中R1和R2相同或不同，且选自直链、支
链或环状的、取代或未取代的C1-C12-烷基)、-CH2-CH2-、CR1R2-CR3R4-(其
中R1、R2、R3和R4相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代或未
取代的C1-C12-烷基)、-CR5＝CR6-(其中R5和R6相同或不同，且选自氢或
直链、支链或环状的、取代或未取代的C1-C12-烷基)、-CH2-CO-、-CO-CH2-、
>C＝O、-SO2-和–NR7-(其中R7是选自氢或直链、支链或环状的、取代或
未取代的C1-C12-烷基)；
n代表0或1，其中如果n是0，则X通过单键直接与苯环连接；
芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被卤素、硝基、亚硝
基、氰基、羟基或选自以下的基团取代：C1-C6-烷氧基基团、未取代的或
C1-C12-烷基单-或二-取代的氨基基团、C1-C12-烷基基团、C1-C12-烷酰基基
团、苯甲酰基基团、C1-C6-烷氧基羰基基团、C1-C4-烷磺酰基基团和苯磺酰
基基团，其中这些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中这些基团的
一个或多个碳原子任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、
未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代和/或芳基-取代的硅烷基、未取代
或取代的苯基或杂芳基，且其中这些基团的烷基链任选地为包含一个或多
个双键和/或叁键的脱氢的形式，且其中2和3位、或3和4位、或4和5
位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环或
者包含一个氧或一个硫或1-3个氮原子或者一个氧和一个氮原子的组合的
五元芳香环稠合；
该方法是通过用选自金属氢氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强
碱处理，以减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异
构体过量。
2.如项I中所述的方法，其中所述外消旋化方法分别获得式IIa或IIb
化合物：
其中R、R’、A、n和2,3,4,5和6位如上文所定义，且
其中波浪线～分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始
构型的(R)-或(S)-构型的对映异构体过量低于50％e.e.，优选低于20％e.e.，
更加优选低于2％e.e.，最优选0％e.e.(全部外消旋化)。
3.如项1或2中所述的方法，其中如果芳香环的2、3、4、5和6位
中的一个或多个被取代，那么至少一个取代基是选自吸电子基团，所述吸
电子基团选自卤素、硝基、亚硝基、氰基，或者至少一个取代基是选自
C1-C12-烷酰基基团、苯甲酰基基团、C1-C6-烷氧基羰基基团、C1-C4-烷磺
酰基基团和苯磺酰基基团，其中这些基团的烷基链以及碳原子的任选的取
代基如上文所定义。
4.如项1-3中任一项所述的方法，其中R表示甲基、乙基、异丙基，
优选甲基。
5.如项1-4中任一项所述的方法，其中R’表示氢。
6.如项1-5中任一项所述的方法，其中A表示-CH2-CH2-、-CH2-CO-、
-CO-CH2-，优选-CH2-CH2-。
7.如项1-6中任一项所述的方法，其中X表示N-R”，且其中R”优
选地选自氢或者上文所定义的C1-C12-烷酰基基团(优选地由乙酰基或三氟
乙酰基基团代表)、C1-C6-烷氧基羰基基团(优选地由苄氧基羰基或烯丙氧基
羰基基团代表)、C1-C4-烷基磺酰基基团(优选地由甲磺酰基基团代表)或苯
磺酰基基团(优选地由甲苯磺酰基基团代表)中之一。
8.如项1-7中任一项所述的方法，其中式Ia和Ib的苯环中仅有间位
(3或5位)被氯取代。
9.如项1-8中任一项所述的方法，其中化合物Ib是由以下式Ib’代表：
其中*和R”如上文所定义，且其中R”优选地表示氢、乙酰基基团、
三氟乙酰基基团、苄氧基羰基、烯丙氧基羰基基团、甲磺酰基基团或甲苯
磺酰基基团。
10.如项1-9中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在高沸点的极
性非质子溶剂中进行，优选地选自酰胺类、亚砜类和砜类，更加优选N,N-
二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜和二甲基亚砜
(DMSO)，且最优选二甲基亚砜。
11.如项1-10中任一项所述的方法，其中外消旋化过程是在升高的温
度下进行，优选80℃或更高，更优选90℃或更高，且最优选100℃或更高。
12.如项1-11中任一项所述的方法，其中强碱是选自碱金属或碱土金
属氢氧化物(优选地选自碱金属氢氧化物，更加优选氢氧化钠或氢氧化钾)、
碱金属或碱土金属醇化物(优选碱金属醇化物，更加优选叔丁醇钠或叔丁醇
钾)，或者碱金属或碱土金属氨基化物(优选硅烷基氨基化物，更加优选六
甲基二硅基氨基钠(NaHMDS))。
13.如项1-12中任一项所述的方法，其中强碱是以按照式Ia或Ib化
合物的至少等摩尔、优选以1.25的摩尔过量或更多的量加入。
14.如项1-13中任一项所述的方法，其中所述对映异构体富集或对映
异构体纯的起始构型是(S)构型。
15.式2*-7*中任一项所述的化合物，
其中，式中的*代表以(R)或(S)构型的不对称手性碳原子是对映异构体富集
或对映异构体纯的，优选对映异构体纯的。
16.反转式Ia或Ib化合物的手性的方法，
其中*代表对映异构体纯的(R)或(S)构型，且R、R’、X、A和n如上
文所定义，且其中对映异构体纯的起始构型优选地是(S)构型；
该方法实施
(a)如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转
所述对映异构体纯的起始构型的手性；
(b)用于分离分别具有反转的手性的式Ia或Ib的对映异构体纯的对
映异构体的分离方法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构
体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法，
(c)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反转的具有起始构
型的对映异构体，以成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。
17.提高式Ia或Ib的所需的对映异构体纯产物的产率的方法，
其中*代表对映异构体纯的(R)或(S)构型，且R、R’、X、A和n如上
文所定义，且其中所需构型优选地是(R)构型，
该方法实施以下步骤：
(a’)按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者
当使用对映异构体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是以所
需对映异构体为对映异构体富集、但对映异构体过量不够的形式；
(b’)将第一批对映异构体纯的式Ia或Ib的所需对映异构体分别分离，
其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物
的光学拆分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法；
(c’)收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程
副产物中的式Ia或Ib的不需要的对映异构体；
(d’)任选地分离所述不需要的对映异构体；
(e’)通过如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的
对映异构体进行外消旋化，分别得到式IIa或IIb化合物：
其中R、R’、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪
线～分别指符合所述不需要的对映异构体构型的(R)-或(S)-构型的对映异构
体过量是低于50％e.e.，优选低于20％e.e.，更加优选低于2％e.e.，最优
选0％e.e.(全部外消旋化)。
(f’)按照上述步骤(b’)分离步骤(e’)的产物(其优选地是外消旋物)，从
而分别获得第二批对映异构体纯的式Ia或Ib的所需对映异构体。
18.如项17中所述的方法，其中将步骤(b’)-(f’)连续重复数次。
19.合成式(R)-1的氯卡色林或其盐、优选其盐酸盐的方法：
其使用如项1-11、13或14中任一项所述的方法。
发明详述
在下文中，本发明通过参考进一步优选的和进一步有利的实施方案和
实施例而更加详细地进行描述，其对上述各项进行补充，并且其不应当理
解为限定性的。
本发明提供了用于在β-位具有手性的胺、醇或硫醇化合物外消旋化的
非常简便、有效且经济的技术。令人惊讶地发现，该基于使用合适的碱在
合适的溶剂中进行的简便技术，使得其中手性碳(苄型位置)位于杂原子(氨
基、羟基或巯基基团)的β-位或甚至更远位点的胺、醇或硫醇有效地外消旋
化。迄今为止，仅有可能对其中杂原子(N、O、S)直接位于/结合于不对称
苄型位置的α-苄基胺或α-苄基醇进行外消旋化，并因此非常强烈地提高了
化合物外消旋化的反应性。
目标集中于手性药物活性成分或者用于制备其的中间体的不需要的对
映异构体的有效且简便的外消旋化，所述药物活性成分优选氯卡色林或其
盐，优选盐酸盐，其中手性苄型位置是位于氨基基团的β-位。本发明的方
法导致能使用更加廉价且更加简短的外消旋化合成流程，不需要昂贵和有
毒的试剂和催化剂，随后用手性色谱或使用常规的光学拆分方法进行对映
异构体的最终拆分，不存在由于不需要的对映异构体浪费而无法避免的超
过50％的耗材和能量的损失。使用该技术，通过拆分方法的简单组合，然
后将循环过程中不需要的对映异构体有效的外消旋化，从而可能几乎定量
地获得纯的对映异构体。
如本文所用的术语“对映异构体富集的混合物/产物/化合物”或“对映
异构体富集”是指具有或达到对映异构体过量10-70％e.e，优选30-70％
e.e，更加优选50-70％e.e.的混合物、产物、化合物或方法。
如本文所用的术语“对映异构体纯”或“光学纯”的化合物是指具有
对映异构体过量至少70％e.e.，优选至少90％e.e.，更加优选至少95％e.e.，
最优选至少98％e.e.的化合物。
如本文所用的术语“外消旋化”是指将对映异构体富集或对映异构体
纯的化合物转化为混合物，其中所述对映异构体富集或对映异构体纯的起
始构型的对映异构体过量降低至少三分之一，更加优选至少一半，且还更
加优选至少三分之二。最优选地，该外消旋化获得其中对映异构体以相等
量存在的混合物(外消旋混合物或外消旋物)。
如本文所用的术语“盐”是指来自各个化合物的任何适合的盐形式。
优选地，该盐是可药用盐。
在第一项实施方案中，本发明提供了式Ia或Ib化合物的外消旋化方
法：
其中在式中的*代表了对映异构体富集或对映异构体纯的以(R)或(S)构
型的不对称碳原子；
其中
R是代表直链、支链或环状的C1-C12-烷基；
R’是选自氢，或选自以下基团：C1-C12-烷基基团、C1-C12-烷酰基基团、
苯甲酰基基团、C1-C6-烷氧基羰基基团、C1-C4-烷基磺酰基基团和苯磺酰基
基团，其中这些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中这些基团的一
个或多个碳原子任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、未
取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷基、未取代
或取代的苯基或杂芳基，且其中这些基团的烷基链任选地为包含一个或多
个双键和/或叁键的脱氢的形式；
X是选自O、S或N-R”，其中R”是选自如R’所定义的基团，且与R’
相同或不同；
A是选自-CH2-、-CR1R2-(其中R1和R2相同或不同，且选自直链、支
链或环状的、取代或未取代的C1-C12-烷基)、-CH2-CH2-、CR1R2-CR3R4-(其
中R1、R2、R3和R4相同或不同，且选自直链、支链或环状的、取代或未
取代的C1-C12-烷基)、-CR5＝CR6-(其中R5和R6相同或不同，且选自氢或
直链、支链或环状的取代或未取代的C1-C12-烷基)、-CH2-CO-、-CO-CH2-、
>C＝O、-SO2-和–NR7-(其中R7是选自氢或直链、支链或环状的取代或未取
代的C1-C12-烷基)；
n代表0或1，其中如果n是0，那么X直接通过单键与苯环连接；
芳香环的2、3、4、5和6位中一个或多个任选地被卤素、硝基、亚硝
基、氰基、羟基或者选自以下的基团取代：C1-C6-烷氧基基团、未取代的
或C1-C12-烷基单-或二-取代的氨基基团、C1-C12-烷基基团、C1-C12-烷酰基
基团、苯甲酰基基团、C1-C6-烷氧基羰基基团、C1-C4-烷磺酰基基团和苯磺
酰基基团，其中这些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中这些基团
的一个或多个碳原子任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、
未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷基、未取
代或取代的苯基或杂芳基，且其中这些基团的烷基链任选地为包含一个或
多个双键和/或叁键的脱氢的形式，且其中2和3位、或3和4位、或4和
5位之间的键任选地与另一个任选地包含一个或两个氮原子的六元芳香环
或者与包含一个氧、或一个硫或1-3个氮原子或一个氧和一个氮原子的组
合的五元芳香环稠合；
该方法是通过用选自金属氢氧化物、金属醇盐或金属氨基化物类的强
碱处理，以减少所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映异
构体过量。
该外消旋化处理将对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的对映
异构体过量降低至少三分之一、更加优选至少一半，且还更加优选至少三
分之二。最优选地是在该外消旋化处理后，没有可检测到的对映异构体富
集或对映异构体纯的起始构型的对映异构体过量，因此获得0％e.e.的外消
旋混合物。
因此，该外消旋化方法优选地分别获得式IIa或IIb的化合物：
其中R、R’、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义。且其中波浪
线～分别指符合所述对映异构体富集或对映异构体纯的起始构型的(R)-或
(S)-构型的对映异构体过量是低于50％e.e.，优选低于20％e.e.，更加优选
低于2％e.e.，最优选0％e.e.(全部外消旋化)。
该外消旋化处理优选地在高沸点的极性非质子溶剂中进行，其优选地
选自酰胺类、亚砜类和砜类。优选的溶剂是N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-
二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜和二甲基亚砜(DMSO)，最优选的是二甲基
亚砜。该溶剂优选地仅包含高沸点的极性非质子溶剂，其优选地在无水条
件下使用。可以仅使用一种高沸点极性非质子溶剂或者可以使用高沸点极
性非质子溶剂的混合物。优选地，仅使用DMSO。
外消旋化处理优选地在升高的温度下进行，优选在80℃或更高，更加
优选在90℃或更高，最优选100℃或更高。反应温度的上限不特别进行限
定，条件是反应温度低于反应混合物中浸提物的降解/分解温度。
外消旋化处理适合在金属氢氧化物、金属醇化物或金属氨基化物的存
在下完成，所述氢氧化物、醇化物或氨基化物选自所对应的酸具有在
DMSO中pKb至少12的碱。优选地，该碱是选自碱金属或碱土金属氢氧
化物、碱金属或碱土金属醇化物或碱金属或碱土金属氨基化物。更加优选
地，该碱是选自碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠或钾)、碱金属醇化物(优选
叔丁醇钠或钾)，或碱金属硅烷基氨基化物(优选六甲基二硅基氨基钠
(NaHMDS))。以能够实现适当的外消旋化反转的量加入强碱。该转化可以
通过亚摩尔、等摩尔或过量的碱来进行，但是为了促进反转和/或加速反应
时间，优选以至少等摩尔的量来使用强碱，优选以相对于式Ia或Ib化合
物而言摩尔过量为1.25或更多。强碱的量的上限不特别限定，条件是所用
的量避免需要外消旋化的化合物分解或降解。但是，在个别情况下，甚至
需要使用能够在一次共同反应中导致外消旋化和在杂原子O、N或S(即基
团R’、R”、Rb或Rc)处的保护基团脱保护的量的强碱。
该转化反应优选地延长至完全外消旋化，在转化非常缓慢的情况下，
当达到合理降低的对映异构体过量时，例如50％e.e.或更低、优选20％e.e.
或更低时，技术人员可以任选地终止反应。完全外消旋化通常在48小时内
完成，优选需要12-36小时。
在用于本发明方法中的式Ia或Ib的化合物中，苯环可以如上文所定
义被取代。如果芳香环的2、3、4、5和6位的一个或多个被取代，取代基
中至少一个优选地选自吸电子基团，所述吸电子基团选自卤素、硝基、亚
硝基、氰基，或者取代基中至少一个选自以下的基团：C1-C12-烷酰基基团、
苯甲酰基基团、C1-C6-烷氧基羰基基团、C1-C4-烷磺酰基基团和苯磺酰基基
团，其中这些基团的烷基链和碳原子的任选的取代基如上文所定义。所述
吸电子基团可以在本发明的外消旋化处理中对外消旋化反转具有有利影
响。最优选地，氯取代基存在于式Ia或Ib的苯环的间位(即3或5位)，在
该苯环上不存在其它取代基。
在用于本发明方法中的式Ia或Ib的化合物中，R优选地表示甲基、
乙基、异丙基，更加优选甲基。
在用于本发明方法中的式Ia化合物中，R’优选地由氢代表。在X是O
或S的情况下，特别优选地是R’是由氢代表。在X是N-R”的情况下，优
选R’是氢，而R”是选自氢或选自以下的基团：C1-C12-烷基基团、C1-C12-
烷酰基基团、苯甲酰基基团、C1-C6-烷氧基羰基基团、C1-C4-烷基磺酰基基
团和苯磺酰基基团，其中这些基团的烷基链是直链、支链或环状的，其中
这些基团的一个或多个碳原子任选地被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-
烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷
基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且其中这些基团的烷基链任选地为包
含一个或多个双键和/或叁键的脱氢的形式，而R”优选地选自氢或上文所
定义的以下基团之一：C1-C12-烷酰基基团(优选地由乙酰基或三氟乙酰基基
团代表)、C1-C6-烷氧基羰基基团(优选地由苄氧基羰基或烯丙氧基羰基基团
代表)、C1-C4-烷基磺酰基基团(优选地由甲磺酰基基团代表)或苯磺酰基基
团(优选地由甲苯磺酰基基团代表)。在X是N-R”且R’不是氢的情况下，
R”可以适当地选择与R’相同或不同，而被R’和R”取代的这类胺化合物
可以由烷基酰胺、烷基磺酰胺、叔胺等代表。
用于本发明的成功外消旋化的常规但非限定性的式Ia的开链手性苄
型化合物组如流程3中对于式Ia”化合物所示。实验细节在实施例部分更
加准确地显示。
流程3:在优选的式Ia”的开链的手性苄型化合物上的外消旋化技术
的说明性实例。
此外，在用于本发明方法的式Ib化合物中，R”是选自氢或选自以下
的基团：C1-C12-烷基基团、C1-C12-烷酰基基团、苯甲酰基基团、C1-C6-烷
氧基羰基基团、C1-C4-烷基磺酰基基团和苯磺酰基基团，其中这些基团的
烷基链是直链、支链或环状的，其中这些基团的一个或多个碳原子任选地
被以下基团取代：卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、未取代或取代的氨基、C1-C6-
烷基-取代的和/或芳基-取代的硅烷基、未取代或取代的苯基或杂芳基，且
其中这些基团的烷基链任选地为包含一个或多个双键和/或叁键的脱氢的
形式，而R”优选地选自氢或上文所定义的以下基团之一：C1-C12-烷酰基
基团(优选地由乙酰基或三氟乙酰基基团代表)、C1-C6-烷氧基羰基基团(优
选地由苄氧基羰基或烯丙氧基羰基基团代表)、C1-C4-烷基磺酰基基团(优选
地由甲磺酰基基团代表)或苯磺酰基基团(优选地由甲苯磺酰基基团代表)。
另外，优选n是1。此外，优选式Ib化合物表现出具有与苯环稠合的
7元环的苯并氮杂骨架的特征。在该情况下，优选A表示-CH2-CH2-、
-CH2-CO-或-CO-CH2-，更加优选-CH2-CH2-。
另一项用于本发明的成功外消旋化的常规但非限定性的式Ib的环状
苄型化合物组如流程4中对于式Ib”化合物所示。实验细节在实施例部分
更准确地显示，而实施例10的表1教导了用于外消旋化的最佳条件和试剂。
流程4:在环状手性苄型化合物上的外消旋化技术的说明性实例
取代基Rb或Rc(和R’或R”，分别)可以对外消旋化转化的容易度和持
续时间方面有有利影响。该影响是经验性的，技术人员可以根据实验结果
决定是否进行杂原子X(优选氮)的取代，以使得外消旋化更加容易、反应
时间更短或温度更低。
取代基Ra(即在苯环的2-6位的取代基)也可以影响外消旋化转化的容
易度和持续时间。吸电子取代基例如氯对外消旋化的持续时间和完全度方
面具有有利影响，因为其提高了连接于芳香环的碳原子上质子的酸性。
在所需化合物总体合成中使用的外消旋化方法，杂原子可以被来自前
面的合成步骤的保护基团所取代。在该情况下，技术人员可以决定外消旋
化是否在被取代的衍生物上进行，或者通过其中的中间体首先脱保护并随
后外消旋化的方法进行。
在本发明的另一项实施方案中，本发明提供了式2*到7*的新的化合
物，如流程5中所示，其中流程5中所示的化合物是以(S)或(R)构型的对映
异构体富集或对映异构体纯的，优选(R)构型。更加优选地，所述化合物具
有98％e.e.或更高的对映异构体过量。
流程5:代表用于制备旋光活性药物、优选氯卡色林或其盐的适合的中
间体的新化合物。
所述新化合物代表用于合成药物活性成分、尤其是氯卡色林或其盐(优
选其盐酸盐)的适合的中间体。所述中间体可以通过杂原子取代来实现，其
可以按照技术人员熟知的常规方法，使用反应性烷基化或酰化试剂在碱的
存在下完成，或者使用脱水试剂例如碳二亚胺类的脱水工艺完成。
在另一项实施方案中，本发明提供了反转式Ia或Ib化合物的手性的
方法，
其中*代表对映异构体纯的(R)或(S)构型，且R、R’、X、A和n如上
文所定义，且其中对映异构体纯的起始构型优选(S)构型；
该方法实施
(a)如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，因此至少部分地反转
所述对映异构体纯的起始构型的手性；
(b)用于分离分别具有反转的手性的式Ia或Ib的对映异构体纯的对
映异构体的分离方法，其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构
体衍生物、盐或复合物的光学拆分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法，
(c)重复上述步骤(a)和(b)至少一次来处理剩余未反转的具有起始构
型的对映异构体，以成功获得具有反转手性的所需的对映异构体。
在反转式Ia或Ib化合物手性的方法中，该起始化合物优选地具有至
少90％e.e.的对映异构体过量，更加优选至少95％e.e.，最优选至少98％
e.e.。此外，试剂、反应条件和包含所述取代基的式Ia或Ib化合物与上述
第一个实施方案的方法相同，同时上文所述的优选项也适用于本实施方案
的方法。
以重复的方式进行步骤(a)和(b)，其可能连续地将几乎全部起始化合物
转化为具有反转手性的所需化合物。对于步骤(b)中的分离方法，其可以使
用例如WO05/019179中所述使用酒石酸方案的光学拆分方法或者如B.M.
Smith等人所述的手性色谱法(J.Med.Chem.2008,51,305-315)。
在另一项实施方案中，本发明提供了提高式Ia或Ib的所需对映异构
体纯的产物的产率的方法，
其中*代表对映异构体纯的(R)或(S)构型，且R、R’、X、A和n如上
文所定义，且其中所需构型优选(R)构型，
该方法实施以下步骤：
(a’)按照竞争性的工业可用的合成方法来制备外消旋的中间体，或者
当使用对映异构体选择性不足的合成方法时，制备手性中间体，其是以所
需对映异构体为对映异构体富集、但对映异构体过量不够的形式；
(b’)将第一批对映异构体纯的式Ia或Ib的所需对映异构体分别分离，
其是通过手性分离色谱技术，通过形成非对映异构体衍生物、盐或复合物
的光学拆分方法，或者通过使用酶的动力学拆分法；
(c’)收集来自所需对映异构体分离中得到的副流分、母液或其它过程
副产物中的式Ia或Ib的不需要的对映异构体；
(d’)任选地分离所述不需要的对映异构体；
(e’)通过如项1-14中任一项所定义的外消旋化处理，将所述不需要的
对映异构体进行外消旋化，分别得到式IIa或IIb化合物：
其中R、R’、A、n和2、3、4、5和6位如上文所定义，且其中波浪
线～分别指符合所述不需要的对映异构体构型的(R)-或(S)-构型的对映异构
体过量是低于50％e.e.，优选低于20％e.e.，更加优选低于2％e.e.，最优
选0％e.e.(全部外消旋化)。
(f’)按照上述步骤(b’)的方法分离步骤(e’)的产物(其优选地是外消旋
物)，从而分别获得第二批对映异构体纯的式Ia或Ib的所需对映异构体。
在提高式Ia或Ib的所需对映异构体纯的产物的产率的方法中，所得
的所需化合物具有优选至少90％e.e.的对映异构体过量，更加优选至少
95％e.e.，最优选98％e.e.。此外，试剂、反应条件和包含所述取代基的式
Ia或Ib化合物与上述第一个实施方案的方法相同，同时上文所述的优选项
也适用于本实施方案的方法。
在本发明的方法中，优选地将步骤(b’)-(f’)连续重复数次。由此，其可
能批量的提高具有所需手性的化合物的产率。
对于步骤(b’)中的分离方法，其可以使用例如WO05/019179中所述使
用酒石酸方案的光学拆分方法或者如B.M.Smith等人所述的手性色谱法
(J.Med.Chem.2008,51,305-315)。
使用本发明的外消旋化技术，其可能在一个步骤中提高目标手性产物
的重量超过20％，优选超过50％，并且通过单次或多次回收将产率升高超
过50％，优选超过70％。
该方法对于式Ia或Ib的药用化合物的工业制备非常有用。例如，式
Ib’或Ib”化合物的(R)-对映异构体，其中Rc和R”分别是氢，其最近作为
抗肥胖药(式(R)-1化合物)被引入医学实践。
在文献中，已经报道过制备式IIb”的外消旋化合物的几种方法，其中
Rc是氢(参见WO03/086306、WO05/019179、WO08/070111)。式(R)-1化
合物的制备是使用经L-(+)-酒石酸的非对映异构体盐进行拆分而实现(参见
WO05/019179)。通过从含水的叔丁醇中三次沉淀，以酒石酸盐形式的式
(R)-1的对映异构体纯的化合物以98.7％e.e.获得，但是产率仅15％。在数
个麻烦的合成步骤后，所得物质的85％的量因此发生不可挽回的损失。
通过使用本发明的外消旋化方法，由式(S)-1代表的以镜像异构体形式
除去的大部分物质以及所需(R)-异构体的损失部分可以返回该方法中，仅
有由于降解或技术性损耗的物质损失。
因此，本发明的上述方法可以合适地用于式(R)-1的氯卡色林或其盐
(优选其盐酸盐)的合成。
以能够重复实施例的方式对实施本发明(实施例)的方法的详细描述
基于以下实施例以及使用呈现对使用新技术的外消旋化方法的反应条
件的效果研究的表格来更加准确地对本发明进行说明。
在全部实施例中，起始化合物和终产物的光学纯度由对映异构体过量
(％e.e.)表示。本文所提及的对映异构体过量是指一种对映异构体相对于外
消旋混合物的过量。使用手性HPLC分析或经手性GC-FID检测光学纯度。
％e.e.是从对映异构体x:y的百分比计算，其中y>x经数学式100–2x计算。
实施例1：使用叔丁醇钾对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
式(R)-8的试验化合物是市场可获得的。
将起始物质(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺((R)-8；1mmol；136mg；>98％光
学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无水DMSO(0.9mL)中。在
缓慢加热过程中(10℃/min)，以30分钟间隔分两部分加入KOtBu(新鲜粉
末；1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100℃搅拌36小时。反应完成
后，将反应系统冷却至室温，并用正己烷(100mL)萃取数次。将有机相用
盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(123mg)
用手性HPLC分析，检测到0％e.e.(全部外消旋化)。还用GC-MS分析在
此条件下产物的纯度和稳定性(m/z＝136；CI)。
实施例2：使用氢氧化钾对旋光活性的(R)-2-苯基丙-1-胺的外消旋化
将起始物质(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺((R)-8；1mmol；136mg；>98％光
学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无水DMSO(0.9mL)中。在
缓慢加热过程中(10℃/min)，以30分钟间隔分四批加入KOH(新鲜粉末；
1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100℃搅拌48小时。反应完成后，
将反应系统冷却至室温，并用正己烷(100mL)萃取数次。将有机相用盐水
洗涤，无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(116mg)用手
性HPLC分析，检测到60％e.e.。还用GC-MS分析在此条件下产物的纯
度和稳定性(m/z＝136；CI)。
实施例3：在叔丁醇钾的存在下对旋光活性(S)-2-苯基-丙-1-醇的外消
旋化
式(S)-9的试验化合物是市场可获得的。
将起始物质(S)-2-苯基-丙-1-醇((S)-8；1mmol；137mg；>99％光学纯
度)在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无水DMSO(0.9mL)中。在缓慢
加热过程中(10℃/min)，以一小时间隔分四部分加入KOtBu(新鲜粉末；
1.5mmol)，并将该密闭的反应系统在100℃搅拌过夜。反应完成后，将反
应系统冷却至室温，并用正己烷(100mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涤，
无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(112mg)用手性
GC-FID分析，其检测到50％e.e.。
实施例4：使用氢氧化钾对旋光活性(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消旋
化
试验化合物(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺((S)-5)按照文献(J.Med.Chem.56,
4786(2013))制备，随后将对映异构体经柱色谱在手性载体上分离，得到其
(S)-和(R)-对映异构体。
将起始物质(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺((S)-5；1mmol；169mg；>95％光
学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无水DMSO(0.8mL)中。在
缓慢加热过程中(10℃/min)，以30分钟间隔分三部分加入KOH(新鲜粉末；
1.25mmol)，并将该密闭的反应系统在100℃搅拌过夜。反应完成后，将反
应系统冷却至室温，并用正己烷(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涤，
无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(155mg)用手性HPLC
分析，检测到28％e.e.。还用GC-MS(m/z＝169；CI)和1HNMR分析在
此条件下产物的纯度和稳定性。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(bs,NH2),7.25-7.10(m,4ArH),3.15
(m,1H),2.92(m,2H),1.15(d,J＝9Hz,3H)。
实施例5：使用叔丁醇钾对旋光活性的(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺的外消
旋化
将起始物质(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺((S)-5，0.5mmol；85mg；>95％光
学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无水DMSO(0.75mL)中。
在缓慢加热过程中(10℃/min)，以30分钟间隔分三部分加入KOtBu(新鲜
粉末；0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100℃搅拌过夜。反应完成
后，将反应系统冷却至室温，并用正己烷(60mL)萃取数次。将有机相用盐
水洗涤，无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。将所得残余物(81mg)用
手性HPLC分析，检测到0％e.e.(全部外消旋化)。还用GC-MS(m/z＝169；
CI)和1HNMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
实施例6:合成(S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酰胺((S)-7)
将起始物质(S)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺((S)-5，2.5mmol；>96％光学纯度)
在装有磁力搅拌棒的100mL烧瓶内悬浮于丙酮(10mL)中。然后加入K2CO3
水溶液(相对于起始化合物为1.25当量)，将该反应系统冷却至0℃，然后
缓慢加入苯乙酰氯(2.8mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌。反应完
成后，将反应系统用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，将有机相用无
水Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。将所得油状产物(680mg；94％产率)
用GC-MS(m/z＝287)和1H、13CNMR波谱分析。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.30(m,4ArH),7.28-7.19(m,
3ArH),7.17-7.09(m,2ArH),5.40(bs,NH),3.55(m,1H),3.50(s,2H),3.18
(m,1H),2.85(m,1H),1.18(d,J＝9.2Hz,3H)；
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ170.9,147.3,146.0,134.4,129.8,129.1,
127.5,126.8,126.6,125.6,125.3,46.0,43.8,40.2,39.4,19.1。
实施例7：在叔丁醇钾的存在下对光学活性的(S)-N-2-(3-氯苯基)丙
基)-2-苯基乙酰胺的外消旋化
将起始物质(S)-N-2-(3-氯苯基)丙基)-2-苯基乙酰胺((S)-7,0.5mmol；
143.5mg；>95％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无水
DMSO(0.75mL)中。在缓慢加热过程中(10℃/min)，以30分钟间隔分三
部分加入KOtBu(新鲜粉末；0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在100
℃搅拌24小时。反应完成后，将反应系统冷却至室温，并用正己烷(100mL)
萃取数次。将有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。
将所得残余物(133mg)用手性HPLC分析，检测到45％e.e.。还用GC-MS
分析在此条件下产物的纯度和稳定性(m/z＝287；CI)。
实施例8:合成(R)-(2-(3-氯苯基)丙基)氨基甲酸烯丙酯
将起始物质(R)-2-(3-氯苯基)丙-1-胺((R)-5；12.2mmol；>98％光学纯
度)在装有磁力搅拌棒的100mL烧瓶内溶于CH2Cl2(25mL)中。然后加入
Et3N(相对于起始化合物为1.2当量)，并将该反应系统冷却至0℃，然后缓
慢加入氯甲酸烯丙酯(1.05当量)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌。反应
完成后，将反应系统用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3洗涤，将有机相用
无水Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。将所得液态产物(2.61g；84％产率)
用GC-MS(m/z＝253)和1HNMR波谱分析并确认。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.12(m,3ArH),7.07(m,1ArH),
5.85(m,1H),5.25(m,2H),4.51(m,2H),3.45(m,1H),3.30(m,1H),2.90(m,
1H),1.27(d,J＝9Hz,3H)。
实施例9：合成(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂((S)-1)
按照WO05/019179中实施例8、9、10和12的方法制备式((S)-1)化合
物。将所得式1化合物的粗的外消旋物按照该文献中实施例13所述经过与
D-(-)-酒石酸形成的盐进行三次结晶，得到标题化合物，为16％产率和高
于98％e.e.的光学纯度。
实施例10：光学纯的(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂的
有效外消旋化
将起始物质(S)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂((S)-1；1
mmol；198mg；>98％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无
水DMSO(0.75mL)中。在缓慢加热过程中(10℃/min)，以30分钟间隔分
三部分加入合适的碱(1.25mmol；参见表1)，并将该密闭的反应系统在
90-100℃搅拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室温，并用正己烷或
正庚烷(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并将
溶剂减压蒸发。将所得残余物(185mg)用手性HPLC分析，其中检测到0％
e.e.(全部外消旋化)。还用GC-MS(m/z＝195；CI)和1HNMR分析在此条
件下产物的纯度和稳定性。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.04(m,2H),6.98(m,J＝9.1Hz,1H),
6.22(d,J＝9.7Hz,1H),5.06(1H,J＝9.7Hz,1H),3.32(m,1H),3.24(m,
1H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H)。
在如上所述类似的反应规程下，研究了反应条件对外消旋化方法的影
响。在多种反应条件(碱；溶剂；温度的影响)下进行了数次反应。结果如
表1中所示。
表1.
项目
碱(当量)
溶剂
温度(℃)
％e.e.
1
KOtBu(0.75)
DMSO
40
未外消旋化
2
KOtBu(1.25)
DMSO
40
未外消旋化
3
KOtBu(1.25)
DMSO
60
未外消旋化
4
KOtBu(0.55)
DMSO
80
62
5
KOBut(1.25)
DMSO
80
35
6
KOtBu(1.25)
DMSO
90
全部外消旋化
7
KOtBu(1.25)
DMA
90
80
8
KOtBu(1.25)
环丁砜
100
30
9
KOH(1.25)
DMSO
60
未外消旋化
10
KOH(1.25)
DMSO
100
22
11
NaOtBu(1.25)
DMSO
100
46
12
NaOH(1.25)
DMSO
80
82
13
NaOH(1.25)
DMSO
100
5
14
NaHMDS(1.1)
DMSO
80
87
15
NaHMDS(1.1)
DMSO
100
全部外消旋化
实施例11：合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
-3(2H)-基)乙酮(((S)-2)
将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
((S)-1*HCl；2.5mmol；>98％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的100mL烧瓶
内溶于无水CH2Cl2(5mL)中。然后加入Et3N(相对于起始化合物为1当量)，
并将该反应系统冷却至0℃，然后缓慢加入乙酰氯(2.8当量)。将反应混合
物在室温下剧烈搅拌。反应完成后，将反应系统用CH2Cl2稀释，用饱和
NaHCO3洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，并减压蒸发溶剂。将所得
油状产物(570mg；96％产率)用GC-MS(m/z＝253)和1HNMR波谱分析。
1HNMR(500MHz,DMSO,75℃)δ7.31-7.05(m,3ArH),3.85(m,
2H),3.55(m,2H),3.25-2.86(m,3H),1.97(s,3H),1.20(bs,3H)。
实施例12：用氢氧化钠对光学纯的(S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯
并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮的外消旋化
将起始物质(S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙
酮((S)-2；0.5mmol；120mg；>98％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL
试管内溶于无水DMSO(0.75mL)中。在缓慢加热过程中(10℃/min)，以
30分钟间隔分两部分加入NaOH(新鲜粉末；0.625mmol)，并将该密闭的
反应系统在100℃搅拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室温，并用
正己烷(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并将
溶剂减压蒸发。将所得残余物(120mg)用手性HPLC分析，其中检测到0％
e.e.(全部外消旋化)。还用GC-MS(m/z＝237；CI)和1HNMR分析在此条
件下产物的纯度和稳定性。还观察到22％的水解产物(m/z＝195)。
实施例13：在叔丁醇钾的存在下对光学纯的(S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二
氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙酮的外消旋化
将起始物质(S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3(2H)-基)乙
酮(((S)-2；0.5mmol；120mg；>98％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL
试管内溶于无水DMSO(0.75mL)中。在缓慢加热过程中(10℃/min)，以
30分钟间隔分两部分加入KOtBu(0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在
100℃搅拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室温，并用正己烷(60mL)
萃取数次。将有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。
将所得残余物(120mg)用手性HPLC分析，其中检测到0％e.e.(全部外消旋
化)。用GC-MS(m/z＝237；CI)和1HNMR(两个构象异构体)分析在此条件
下产物的纯度和稳定性。还观察到12％的水解产物(m/z＝195)。
实施例14：合成光学纯的8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
-3-(2H)-甲酸烯丙酯((S)-3)
将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
(((S)-1*HCl；2.5mmol；>98％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的100mL烧瓶
内溶于无水CH2Cl2(5mL)中。然后加入Et3N(相对于起始化合物为1当量)，
将该反应系统冷却至0℃，然后缓慢加入氯甲酸烯丙酯(2.75当量)。将反应
混合物在室温下剧烈搅拌。反应完成后，将反应系统用CH2Cl2稀释，用饱
和NaHCO3洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。将所得
液态产物(600mg；86％产率)用GC-MS(m/z＝279)和1HNMR波谱分析。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.17(m,2ArH),7.06-6.97(m,
1ArH),5.93(m,1H),5.32(m,1H),5.25(m,1H),4.60(m,2H),3.82-3.30(m,
4H),3.05(m,2H),2.86(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例15：在叔丁醇钾的存在下对光学纯的(S)-8-氯-1-甲基-4,5-二氢
-1H-苯并[d]氮杂-3-(2H)-甲酸烯丙酯的外消旋化
将起始物质(S)-8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3-(2H)-甲酸烯
丙酯(((S)-3；0.5mmol；117mg；>98％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的10mL
试管内溶于无水DMSO(0.75mL)中。在缓慢加热过程中(10℃/min)，以
30分钟间隔分两部分加入KOtBu(0.625mmol)，并将该密闭的反应系统在
100℃搅拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室温，并用正己烷(60mL)
萃取数次。将有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。
将所得残余物(111mg)用手性HPLC分析，其中检测到25％e.e.。还用
GC-MS(m/z＝279；CI)和1HNMR分析在此条件下产物的纯度和稳定性。
观察到28％的水解产物(m/z＝195)。
实施例16：合成光学纯的1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
-3-(2H)-基)-2-苯基乙酮)-2-苯基乙酮((S)-4)
将起始物质8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂盐酸盐
((S)-1*HCl；3mmol；>98％光学纯度)在装有磁力搅拌棒的50mL烧瓶内
悬浮于丙酮(15mL)中。然后加入K2CO3(相对于起始化合物为2当量)，将
该反应系统冷却至0℃，然后缓慢加入苯乙酰氯(3.15当量)。将反应混合物
在室温下剧烈搅拌。反应完成后，蒸发有机溶剂，将残余物用CH2Cl2萃取，
用饱和NaHCO3洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂。将
所得液态产物(865mg；92％产率)用GC-MS(m/z＝313)和1HNMR波谱
分析。
1HNMR(500MHz,DMSO,70℃)δ7.35-7.05(m,8ArH),4.75-4.85
(m,5H),3.30(s,2H)2.85(m,2H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(125
MHz,DMSO)δ169.8,146.7,145.9,138.1,137.5,132.0,131.7,131.0,128.9,
128.3,127.8,126.3,125.8,54.9,51.8,48.3,43.7,33.7,17.7。
实施例17：光学纯的(S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂
-3-(2H)-基)-2-苯基乙酮)-2-苯基乙酮的外消旋化
将起始物质(S)-1-(8-氯-1-甲基-4,5-二氢-1H-苯并[d]氮杂-3-(2H)-
基)-2-苯基乙酮)-2-苯基乙酮((S)-4；0.5mmol；156mg；>99％光学纯度)
在装有磁力搅拌棒的10mL试管内溶于无水DMSO(0.9mL)中。在缓慢加
热过程中(10℃/min)，加入NaOH(新鲜粉末；0.625mmol)，并将该密闭
的反应系统在100℃搅拌过夜。反应完成后，将反应系统冷却至室温，并
用正己烷(60mL)萃取数次。将有机相用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，并
将溶剂减压蒸发。将所得残余物(135mg)用手性HPLC分析，其中检测到
0％e.e.(全部外消旋化)。用GC-MS(m/z＝313；CI)分析在此条件下产物的
纯度和稳定性。还观察到25％的水解产物(m/z＝195)。
实施例18：以提高的产率制备光学纯的(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢
-1H-苯并[d]氮杂((R)-1)
将按照实施例9制备的粗产物(15.09g)溶于叔丁醇(70mL)中，然后加
入L-(+)-酒石酸水溶液(2.35g酸在3,5mL水中)，并加入晶种。将该溶液
在室温下搅拌10小时。将所得混悬液过滤，并将沉淀用丙酮洗涤。将所得
沉淀从含水的叔丁醇(60ml叔丁醇/水6:1)中重结晶两次，并干燥，得到4.0
g的>98％e.e.的(R)-1的酒石酸盐。
收集来自酒石酸盐制备和两次从含水的叔丁醇中重结晶的母液
(220mL)，并浓缩至体积的约20％。加入第一批二氯甲烷，并随后加入10％
的NaOH水溶液。搅拌各相，分离，并将水层再次用二氯甲烷萃取。收集
有机层，并蒸发至干。该残余物包含两种对映异构体的混合物，其中以碱
形式的不需要的(S)-对映异构体过量(35％e.e.)。
从上述步骤中得到的残余物(S)-1(11.5g,35％e.e.)溶于无水DMSO(42
mL)中。在缓慢加热过程中(10℃/min)，以30分钟间隔分三部分加入叔丁
醇钾(8.0g)，随后将该混合物在惰性气体中于90-100℃搅拌过夜。反应完成
后，将该混合物冷却至室温，并用正庚烷(60mL)萃取数次。将有机相用盐
水洗涤，无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发，得到残余物(10.5g，<2％e.e.
的(S)-异构体)。
按照本实施例的第一段中所述处理该残余物，得到2.52g的>98％e.e.
的(R)-1的L-(+)-酒石酸盐，将产物加入原始产物中，得到6.52g酒石酸盐
(总产率24％)。
将(R)-1的L-(+)-酒石酸盐(6.52g)溶于NaOH水溶液(5g在40ml水中)
中，室温搅拌10分钟，然后用100的二氯甲烷处理两次。将合并的有机萃
取物用水(100mL)洗涤，在泵上蒸发至干，得到游离胺(R)-1(4.72g粗重)。
向清洁、干燥的25mL圆底烧瓶中加入游离胺(R)-1(4.72g)、65mL二
氯甲烷和40mL乙醚(其用HCl饱和)。将该混合物室温下搅拌5分钟。减
压除去溶剂，得到白色固体，为HCl盐。将该盐重新溶于二氯甲烷(65mL)
中，并另外加入用HCl饱和的40mL乙醚，并将该溶液再次于室温下搅拌
5分钟。减压除去溶剂，得到所需的8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-3-苯并氮
杂盐酸盐((R)-1*HCl)(3.88g)。
通过使用本发明的方法，产率增加约60％(6.52g，与得到的4.0g酒石
酸盐比较)。将来自酒石酸盐制备和第二批产物重结晶液体中的母液重新外
消旋化，可能进一步提高产率。技术人员可以组合不同的回收方法，例如
仅从酒石酸盐制备的母液外消旋化，其更加富集不需要的异构体，并且可
以通过其它方法处理富集所需异构体的重结晶母液。通过可重复的回收，
产率可超过50％，随后由于降解产物的蓄积，一批母液必须弃去。