N叔丁氧羰基3羟基氮杂环丁烷的合成方法.pdf

本发明涉及一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法。主要解决现有合成方法存在的反应过程杂乱、反应产物不易纯化的技术问题。本发明的技术方案：一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，包括以下步骤：以常规、易得的N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，依次通过氢化反应、Boc保护反应得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。本发明获得的N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷是较为重要的常用药物中间体。

1.  一种N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，其特征是包括以下步骤：以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，依次通过氢化反应、叔丁氧羰基保护反应得到N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。

2.  根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，其特征是：所述的氢化反应是以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，在甲醇溶液中以氢氧化钯和甲酸铵为催化剂脱除二苯甲烷，反应结束后浓缩溶剂甲醇，然后加入石油醚提取除去反应液中生成的副产品二苯甲烷，得到中间体3-羟基氮杂环丁烷的甲醇溶液。

3.  根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，其特征是：所述的叔丁氧羰基保护反应是用碳酸氢钠作碱，叔丁氧羰基保护氨基，得到N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷粗品；过量的二碳酸二叔丁酯用N，N-二乙基乙二胺除去，过量的碳酸氢钠和N，N-二乙基乙二胺用10％的柠檬酸水溶液洗涤除去，N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷粗品用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到白色粉末状N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。

4.  根据权利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，其特征是：氢化反应压力为40～55psi。

5.  权利要求2所述的N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，其特征是溶剂甲醇浓缩掉重量为40％～60％。

N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法。其中Boc为叔丁氧羰基。
背景技术：
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷是较为重要的常用药物中间体，对于N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备，文献报道的是以N-苄基-3-羟基杂环丁烷为原料，氢化和Boc保护制得。但是氢化反应杂乱，不易纯化，最终产品的纯化是通过柱层析的方法(US2003/229226)。或者是以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，氢化和Boc保护制得。但是除去氢化反应的副产品(二苯甲烷)和最终产品的纯化都是用柱层析的方法(WO2003/106462)。因此，找到一种反应杂质少，能有效去除二苯甲烷和一种合适的溶剂进行重结晶，使该工艺能够大规模应用到生产上就成为本发明需要解决的关键问题。
发明内容：
本发明目的在于提供一种有效制备和纯化N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，主要解决现有合成方法存在的反应过程杂乱、反应产物不易纯化的技术问题。本发明这种方法具有反应条件温和、反应时间较短的特点，适合规模化工业生产；本发明对反应的后处理工艺做了较大改良，用石油醚提取除去副产品二苯甲烷以及用乙酸乙酯和正庚烷重结晶的方法，保证了产品的纯度，而且得到的是白色粉末。
本发明的技术方案：一种N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成方法，包括以下步骤：以常规、易得的N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，依次通过氢化反应、Boc保护反应得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。
本发明的具体合成工艺路线如下：

所述的氢化反应为：以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，在甲醇溶液中以氢氧化钯为催化剂和甲酸铵在氢化压力为40～55psi下脱除二苯甲烷，反应结束后浓缩掉40％～60％重量的溶剂甲醇，然后加入石油醚提取除去反应液中生成的副产品二苯甲烷，得到3-羟基氮杂环丁烷的甲醇溶液。
所述的Boc保护反应为：用碳酸氢钠作碱，Boc保护氨基，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷粗品。过量的Boc₂O用N，N-二乙基乙二胺除去，过量的碳酸氢钠和N，N-二乙基乙二胺用10％的柠檬酸水溶液洗涤除去。粗品用乙酸乙酯和正庚烷重结晶，得到白色粉末，核磁结果显示其结构正确，无明显杂质，两步总收率为72％。
本发明的有益效果：本发明的最大优势是对两步反应的后处理工艺做了较大的改良，第一步氢化反应，通过石油醚与甲醇分层原理，利用石油醚提取除去副产品二苯甲烷后，直接在甲醇溶液中进行Boc保护，从而避免了常规柱层析提纯的方法，简化了工艺。在终产品的纯化过程中，采用乙酸乙酯和正庚烷(1∶7体积比)作为混合溶剂重结晶，同样避免柱层析纯化，可以得到纯度＞95％以上的白色粉末产品，两步收率可达70％。该工艺流程易于操作、对生产设备要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合进行大规模工业化生产，又适合实验室小批量制备。
具体实施方式：
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。
实例1
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成
将3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷(50g，0.2mol)溶解于500ml甲醇中。加入0.5g氢氧化钯50g甲酸铵，氮气置换三次通入氢气使釜内压力稳定在45～55psi，在50～55℃下搅拌4～5小时。HPLC检测3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷反应完毕后，通过布氏漏斗过滤，滤液在40℃下浓缩掉300ml甲醇，加入石油醚提取(100ml＊5)。TLC检测二苯甲烷被提取干净后，加入碳酸氢钠(57g，0.4mol)，搅拌5～10min，缓慢滴加Boc(55g，0.25mol)，室温搅拌10个小时后，将反应液在40℃以下浓缩至干。然后加入二氯甲烷(120ml)，N，N-二乙基乙二胺(29g，0.25mol)搅拌1小时，分别用10％的柠檬酸水溶液(60ml＊3)洗三次，饱和食盐水(60ml＊2)洗二次，有机层干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物(37g)。
3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷的纯化方法
将乙酸乙酯和正庚烷(10ml/70ml)加入到装有淡黄色油状物(37g)的反应釜中，20℃搅拌至全溶。过滤掉不溶物，滤液冷却到-5℃。搅拌1小时，过滤得到白色粉末状的3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷。在20℃下真空干燥至恒重得产品(26g，0.15mol，纯度：96.5％，收率：72％)。
实例2
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成
将3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷(50g，0.2mol)溶解在500ml甲醇中。加入0.5g氢氧化钯50g甲酸铵，氮气置换三次通入氢气使釜内压力稳定在45～55psi，在50～55℃下搅拌4～5小时。HPLC检测3-羟基-N-苄基氮杂环丁烷反应完毕后，通过布氏漏斗过滤，滤液在40℃下浓缩掉200ml甲醇，加入石油醚提取(100ml＊5)。TLC检测二苯甲烷被提取干净后，加入碳酸氢钠(57g，0.4mol)，搅拌5～10min，缓慢滴加Boc(55g，0.25mol)，室温搅拌10个小时后，将反应液在40℃以下浓缩至干。然后加入二氯甲烷(120ml)，N，N-二乙基乙二胺(29g，0.25mol)搅拌1小时，分别用10％的柠檬酸水溶液(60ml＊3)洗三次，饱和食盐水(60ml＊2)洗二次，有机层干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物(37.5g)。
3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷的纯化方法
将乙酸乙酯和正庚烷(10ml/70ml)加入到装有淡黄色油状物(37.5g)的反应釜中，20℃搅拌至全溶。过滤掉不溶物，滤液冷却到-5℃。搅拌1小时，过滤得到白色粉末状的3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷。在20℃下用真空干燥至恒重得产品(27g，0.16mol，纯度：95.8％，收率：75％)。
实例3
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成
将3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷(50g，0.2mol)溶解在5L甲醇中。加入0.5g氢氧化钯50g甲酸铵，氮气置换三次通入氢气使釜内压力稳定在40～45psi，在50～55℃下搅拌4～5小时。HPLC检测3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷反应完毕后，通过布氏漏斗过滤，滤液在40℃下浓缩掉300ml甲醇，加入石油醚提取(100ml＊5)。TLC检测二苯甲烷被提取干净后，加入碳酸氢钠(57g，0.4mol)，搅拌5～10min，缓慢滴加Boc(55g，0.25mol)，室温搅拌12个小时后，将反应液在40℃以下浓缩至干。然后加入二氯甲烷(120ml)，N，N-二乙基乙二胺(29g，0.25mol)搅拌1小时，分别用10％的柠檬酸水溶液(60ml＊3)洗三次，饱和食盐水(60ml＊2)洗二次，有机层干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物(36.5g)。3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷的纯化方法
将乙酸乙酯和正庚烷(10ml/70ml)加入到装有淡黄色油状物(37g)的反应釜中，20℃搅拌至全溶。过滤掉不溶物，滤液冷却到-5℃。搅拌1小时，过滤得到白色粉末状的3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷。在20℃下用真空干燥得产品(26g，0.15mol，纯度：97.1％，收率：72％)。
实例4
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成
将3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷(50g，0.2mol)溶解在5L甲醇中。加入0.5g氢氧化钯50g甲酸铵，氮气置换三次通入氢气使釜内压力稳定在45～55psi，在50～55℃下搅拌4～5小时。HPLC检测3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷反应完毕后，通过布氏漏斗过滤，滤液在40℃下浓缩掉300ml甲醇，加入石油醚提取(100ml＊5)。TLC检测二苯甲烷被提取干净后，加入碳酸氢钠(57g，0.4mol)，搅拌5～10min，缓慢滴加Boc(55g，0.25mol)，室温搅拌12个小时后，将反应液在40℃以下浓缩至干。然后加入二氯甲烷(120ml)，N，N-二乙基乙二胺(29g，0.25mol)搅拌1小时，分别用10％的柠檬酸水溶液(60ml＊3)洗三次，饱和食盐水(60ml＊2)洗二次，有机层干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物(37g)。
3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷的纯化方法
将乙酸乙酯和正庚烷(10ml/70ml)加入到装有淡黄色油状物(37g)的反应釜中，20℃搅拌至全溶。过滤掉不溶物，滤液冷却到0℃。搅拌1小时，过滤得到白色粉末状的3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷。在20℃下用真空干燥得产品(25g，0.14mol，纯度：95.7％，收率：69.4％)。
实例5
N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成
将3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷(50g，0.2mol)溶解在5L甲醇中。加入0.5g氢氧化钯50g甲酸铵，氮气置换三次通入氢气使釜内压力稳定在45～50psi，在50～55℃下搅拌4～5小时。HPLC检测3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷反应完毕后，通过布什漏斗过滤，滤液在40℃下浓缩掉300ml甲醇，加入石油醚提取(100ml＊5)。TLC检测二苯甲烷被提取干净后，加入碳酸氢钠(57g，0.4mol)，搅拌5～10min，缓慢滴加Boc(55g，0.25mol)，室温搅拌12个小时后，将反应液在40℃下浓缩至干。然后加入二氯甲烷(120ml)，N，N-二乙基乙二胺(29g，0.25mol)搅拌1小时，分别用10％的柠檬酸水溶液(60ml＊3)洗三次，饱和食盐水(60ml＊2)洗二次，有机层干燥，过滤，浓缩，得到淡黄色油状物(37.3g)。
3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷的纯化方法
将乙酸乙酯和正庚烷(10ml/70ml)加入到装有淡黄色油状物(37g)的反应釜中，20℃搅拌至全溶。过滤掉不溶物，滤液冷却到0℃。搅拌1小时，过滤得到白色粉末状的3-羟基-N-二苯甲基氮杂环丁烷。在25℃以下用真空干燥得产品(26g，0.15mol，纯度：97.6％，收率：72％)。