CN200880020315.5
2008.06.13
CN101679345A
2010.03.24
终止
无权
专利权的视为放弃IPC(主分类):C07D 333/28放弃生效日:20100324|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 333/28申请日:20080613|||公开
C07D333/28; C07D333/62; C07D409/12; C07D417/12
C07D333/28
先正达参股股份有限公司
H·瓦尔特; D·施蒂尔利; H·托布勒
瑞士巴塞尔
2007.6.15 EP 07011797.3; 2008.3.11 EP 08004438.1
中国国际贸易促进委员会专利商标事务所
张 敏
其中取代基如权利要求1所定义的式I化合物适宜用作杀微生物剂。
1. 式I化合物其中A是含有一到三个杂原子的5或6元杂环，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，或者苯基环；所述杂环或所述苯基被基团R6、R7和R8取代；R6、R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基或C1-4卤代烷氧基(C1-4)烷基，条件是R6、R7和R8中的至少一个不是氢；R1和R2彼此独立是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；Q是Q1或Q是Q2其中R3是卤素或C1-C4卤代烷基；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、卤代苯基、C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基；R15是氢或C3-C7环烷基；以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。2. 根据权利要求1的式I化合物，其中R15是氢。3. 根据权利要求1的式I化合物，其中A是含有一到三个杂原子的5元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述杂环被基团R6、R7和R8取代。4. 根据权利要求1的式I化合物，其中A是A1其中R16是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；R17是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和R18是氢、卤素或氰基；或A是A2其中R26是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和R27是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；或A是A3其中R36是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；R37是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和R38是氢、卤素或氰基；或A是A4其中R46和R47各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基。5. 根据权利要求4的式I化合物，其中A是A1。6. 根据权利要求5的式I化合物，其中R16是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R17是C1-C4烷基；和R18是氢或卤素。7. 根据权利要求1的式I化合物，其中A是苯基环或含有一到三个杂原子的6元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述苯基环或所述杂环被基团R6、R7和R8取代。8. 根据权利要求7的式I化合物，其中A是A5其中R56是卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；或A是A6其中R66是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；或A是A7其中R76是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。9. 根据权利要求1的式I化合物，其中R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。10. 根据权利要求13的式I化合物，其中Q是Q1A-1其中R3是卤素或C1-C4卤代烷基；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；和R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、卤代苯基、C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。11. 根据权利要求1的式I化合物，其中Q是Q1B-1其中R3是卤素或C1-C4卤代烷基；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；和R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、卤代苯基、C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。12. 根据权利要求1的式I化合物，其中Q是Q2。13. 防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中将权利要求1的式I化合物或包含该化合物作为活性成分的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。14. 防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含权利要求1的式I化合物和惰性载体。
新型杀微生物剂 本发明涉及新型杀微生物活性的，特别是杀真菌活性的噻吩基/苯并噻吩基乙基酰胺。本发明还涉及用于制备这些化合物的中间体，涉及包含这些化合物的组合物和涉及它们在农业或园艺中防治或预防优选真菌的致植物病微生物侵染植物的用途。 噻吩基乙基酰胺及其作为杀真菌剂的用途描述于WO2006/108791和EP-1710237A1。苯并噻吩基乙基酰胺及其作为杀真菌剂的用途描述于WO 2007/006739。 发现新型噻吩基/苯并噻吩基乙基酰胺具有杀微生物活性。因此本发明提供式I化合物 其中 A是含有一到三个杂原子的5或6元杂环，所述杂原子独立地选自氧、氮和硫，或者苯基环；所述杂环或所述苯基被基团R6、R7和R8取代； R6、R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(C1-4)烷基或C1-4卤代烷氧基(C1-4)烷基，条件是R6、R7和R8中的至少一个不是氢； R1和R2彼此独立是氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基； Q是Q1 或Q是Q2 其中 R3是卤素或C1-C4卤代烷基； R4是C3-C7环烷基乙炔基(acetynyl)、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基； R5是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基、卤代苯基、C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基； R15是氢或C3-C7环烷基； 以及这些化合物的互变异构体/异构体/对映体。 根据本发明，措辞“乙炔基(acetynyl)”，如在取代基R4和R5的定义中所用，代表基团“-C≡C-“。比如说，C3环烷基乙炔基代表基团 并且例如作为化合物1.1中的取代基R4存在。 取代基定义中出现的烷基基团可以是直链或支链的并且是，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。烷氧基、链烯基和炔基基团衍生自该提及的烷基基团。该链烯基和炔基基团可以是单-或二不饱和的。 取代基定义中出现的环烷基基团是，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。 卤素通常是氟、氯、溴或碘，优选氟、溴或氯。相应地，这也适用于与其它含义结合的卤素，比如卤代烷基或卤代烷氧基。 卤代烷基基团优选具有1到4个碳原子的链长。卤代烷基是，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1，1-二氟-2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3-四氟乙基和2，2，2-三氯乙基；优选三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氟甲基和二氯氟甲基。 烷氧基是，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；优选甲氧基和乙氧基。卤代烷氧基是，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；优选二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。 烷氧基烷基是，例如，甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧甲基、乙氧乙基、正丙氧甲基、正丙氧乙基、异丙氧甲基或异丙氧乙基。 卤代苯基优选是被1、2或3个卤素原子取代的苯基，例如4-氯-苯基。 本发明上下文中“含有一到三个杂原子的5或6元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫”优选指吡唑基(特别是吡唑-4-基)、噻唑基(特别是噻唑-5-基)、吡咯基(特别是吡咯-3-基)、1，2，3三唑基、噁唑基(特别是噁唑-5-基)、吡啶基(特别是吡啶-3-基)或2，3二氢-[1，4]氧硫杂环己二烯基(特别是2，3二氢-[1，4]氧硫杂环己二烯-5-基)。 式I化合物，其中R15是氢，可以出现不同异构体形式；本发明涵盖所有这些异构体及其混合物。式I化合物可以存在不同的互变异构体。例如，式I化合物以互变异构体形式II和III存在： 本发明涵盖所有上述互变异构体和其混合物。 优选R15是氢。化合物的优选组中，A是含有一到三个杂原子的5元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述杂环被基团R6、R7和R8取代。 在所述化合物的优选组中，更优选地A是A1 其中 R16是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基； R17是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和 R18是氢、卤素或氰基； 或A是A2 其中 R26是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和 R27是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基； 或A是A3 其中 R36是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基； R37是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基；和 R38是氢、卤素或氰基； 或A是A4 其中 R46和R47各自独立地是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A1。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A2。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A3。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A4。 化合物的另一个优选组中A是苯基环或含有一到三个杂原子的6元杂环，所述杂原子各自独立地选自氧、氮和硫；所述苯基环或所述杂环被基团R6、R7和R8取代。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A5 其中 R56是卤素、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基； 或A是A6 其中 R66是卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基或C1-C4卤代烷氧基-C1-C4烷基； 或A是A7 其中 R76是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A5。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A6。 在所述化合物的优选组中，进一步优选A是A7。 化合物的一个特定优选组中，A是A1，其中R18是氢。化合物的另一个特定优选组中，A是A1，其中R16是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，优选C1-C4卤代烷基；R17是C1-C4烷基；和R18是氢或卤素；优选氢。 化合物的另一个特定优选组中，A是A2，其中R26是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及R27是C1-C4烷基。 化合物的再另一个特定优选组中，A是A3，其中R36是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R37是C1-C4烷基；和R38是氢或卤素。 化合物的又一个特定优选组中，A是A4，其中R46是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；以及R47是C1-C4烷基。 化合物的又一个特定优选组中，A是A4，其中R46是卤代甲基，优选地R46选自CF3、CF2H和CFH2；并且R47是C1-C4烷基。 化合物的又一个特定优选组中，A是A5，其中R56是卤素或C1-C4卤代烷基。 化合物的又一个特定优选组中，A是A6，其中R66是卤素或C1-C4卤代烷基。 化合物的又一个特定优选组中，A是A7，其中R76是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。 化合物的一个优选组中，R1是氢或甲基。在一种实施方式中，R1是氢。在一种实施方式中，R1是甲基。 化合物的一个优选组中，R2是氢。 在一种实施方式中Q是Q1。 在一种实施方式中Q1是Q1A 其中R3、R4和R4如式I所定义。 优选Q1A是Q1A-1 其中R3、R4和R4如式I所定义。在该实施方式中的还更优选的化合物中，R3是卤素，更优选氯或溴；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；和R5氢。这些化合物示于表1-6。 在一种实施方式中Q1是Q1B 其中R3、R4和R4如式I所定义。 优选Q1B是Q1B-1 其中R3、R4和R4如式I所定义。 优选Q1B是Q1B-2 其中R3、R4和R4如式I所定义。在该实施方式中的还更优选的化合物中，R3是卤素，更优选氯；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；和R5是卤素，还更优选氯。这些化合物示于表7-12。 更优选Q1B是Q1B-3 其中R3、R4和R4如式I所定义。在该实施方式中的还更优选的化合物中，R3是卤素，更优选氯；R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基、卤代苯基乙炔基或卤代苯基；和R5是卤素，还更优选氯。这些化合物也示于表7-12。 在一种实施方式中，Q是Q2。该实施方式由表13和14的化合物所代表。 R3优选是卤素，更优选氯或溴。 在化合物的优选组中，R4是C3-C7环烷基乙炔基、苯基乙炔基或卤代苯基乙炔基。 在化合物的另一优选组中，R4是C3-C7环烷基乙炔基。 在化合物的另一优选组中，R4是卤代苯基乙炔基，更优选4-卤素-苯基。 在化合物的再另一优选组中，R4是卤代苯基，更优选4-卤素-苯基。 R5优选是氢或卤素。 在一种实施方式中，R5是氢。 在另一实施方式中R5是卤素，优选氯。 式I化合物，其中Q是Q1A和R2、R5和R15是氢，可以按照流程1制备。 流程1： 式VII噻吩-2-甲醛，其中R3如式I所定义，可以与式R1CH2NO2硝基烷，其中R1如式I所定义来反应，形成式VI硝基烯，其中R1和R3如式I所定义。所述反应方便地在乙酸和乙酸铵存在下于环境温度与回流温度之间的温度下进行。 式VI硝基烯可以通过使用LiAlH4在醚溶剂比如二乙基醚或四氢呋喃中还原为式V胺，其中R1和R3如式I所定义。 随后式V胺可以例如用溴在乙酸存在下溴化为式IIIA胺，其中R1和R3如式I所定义。 经溴化的式IIIA胺然后可以通过使用相应的酸衍生物比如其中A如式I所定义的式A-C(O)Cl酰氯来酰胺化，形成经溴化的式IIA酰胺，其中A、R1和R3如式I所定义。所述酰胺化方便地在碱存在下，比如三乙胺、Hunig碱、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、吡啶或喹啉，但优选三乙胺，和在溶剂中，比如二乙基醚、TBME、THF、二氯甲烷、氯仿、DMF或NMP，在0℃到回流下，优选20-25℃，进行10分钟到48小时，优选12-24小时。 式IA化合物可以通过将经溴化的式IIA胺与式VIA化合物，其中X是卤素和n是1、2、3、4或5，优选1，来反应，使用熟知的Suzuki偶联方法来制备。Suzuki反应还已成为直接偶联两个芳族环系的标准方法之一，描述于，例如Journal of the American ChemicalSociety 121(41)，9550(1999)中和Journal für Praktische Chemie342(4)，334-339(2000)中。 式IB化合物可以通过将经溴化的式IIA胺与式IVB乙炔基化合物，其中R*是C3-C7环烷基、苯基或卤代苯基，来反应，使用熟知是Sonogashira偶联方法来制备。Sonogashira反应已成为将炔基官能引入不饱和且芳族或杂芳族分子中的标准方法之一。其综述于，例如，the Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis Vol.1，767-789(2002)中；by I.B.Campbell inOrganocopper reagents(IRL-Press，1994)；K.C.Nicolaou等人的Angewandte Chemie Int.Ed，44，4442(2005)；R.Tykwinski等人的同上期刊42，1433(2002)中；和A.Zapf等人的Topics inCatalysis，19，101(2002)中。 式I化合物，其中Q是Q1B，R2是氢和R5是氯可以按照流程2制备。 流程2： 噻吩-3-甲醛(式XI化合物)可以用Cl2/AlCl3按照已知方法彻底地氯化产生式X三-氯化的噻吩醛。 式X化合物可以与式R1CH2NO2硝基烷反应，其中R1如式I所定义，形成式IX硝基烯，其中R1如式I所定义。式IX硝基烯可以还原为式VIIIC和VIIID的二-氯化的胺，其中R1如式I所定义。随后可以将式VIIIC和VIIID胺溴化，形成式IIIC和IIID胺，其中R1如式I所定义。 经溴化的式IIIC和IIID胺然后可以通过使用相应的酸衍生物比如其中A如式I所定义的式A-C(O)Cl酰氯来酰胺化，形成经溴化的式IIC和IID酰胺，其中A、R1和R3如式I所定义。 式IC和ID化合物可以通过将经溴化的式IIC和IID胺与式VIA化合物反应，其中X是卤素和n是1、2、3、4或5，优选1，经由Suzuki反应来制备。 对形成式VIIIC、VIIID、IIIC、IIID、IIC、IID、IC和ID化合物适宜的条件描述于上述流程1。 式IE和IF化合物 其中A和R1如式I所定义和R*是C3-C7环烷基、苯基或卤代苯基可以经由描述于上述流程1的Sonogashira反应自式IIC和IID化合物形成。 式I化合物，其中Q是Q2，R2是氢和R3是氯可以按照流程3制备。 流程3： 式XIII苯并噻吩，其中R5如式I所定义可以制备自式XIV化合物，其中R5如式I所定义，如J.Org.Chem.1996，61(9)，6523-25中所描述。 起始于式XIII苯并噻吩，式XII、IIIG和IIG化合物，其中A、R1和R5如式I所定义，可以按照上述流程1的描述来制备。 式IG化合物可以通过将经溴化的式IIG酰胺与式VIA或VIB化合物反应，按照上述流程1中的描述经由Suzuki反应或Sonogashira反应来制备。 式VII、IVA、IVB、XI和XIV化合物，其中取代基如前文所描述，和式R1CH2NO2硝基烷，其中R1如式I所定义，是已知和可商购的，或者可以按照上述所提及的参考文献或者按照本领域已知的方法来制备。 式A-C(O)Cl化合物是已知的且部分可商购。它们可以按照例如WO 00/09482、WO 02/38542、WO 04/018438、EP-0-589-301、WO93/11117和Arch.Pharm.Res.2000，23(4)，315-323中的描述类似地制备。 式I化合物，其中R15是C3-C7环烷基，可以例如按照下述反应流程来制备： 为了制备按照A、Q、R1和R2定义官能化的所有其它式I化合物，存在大量适宜的已知标准方法，比如烷基化、卤化、酰化、酰胺化、肟化、氧化或还原。适宜制备方法的选择取决于中间体中取代基的性质(反应性)。 产生式I化合物的反应在非质子惰性有机溶剂中有利地进行。这种溶剂是如苯、甲苯、二甲苯或环己烷的烃类，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯的氯化烃类，如二乙基醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃或二氧六环的醚类，如乙腈或丙腈的腈类，如N，N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的酰胺类。反应温度有利地为-20℃到+120℃。反应一般是稍微放热的，它们通常可以在室温进行。为减少反应时间，或引发反应，可以短暂加热混合物至该反应混合物的沸点。还可以通过加入几滴碱作为反应催化剂来缩短反应时间。适宜的碱是，特别地，如三甲胺、三乙胺、喹核碱、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的叔胺。然而，也可以使用无机碱，比如氢化物，例如氢化钠或氢化钙，氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，碳酸盐，比如碳酸钠和碳酸钾或者碳酸氢盐，比如碳酸氢钾和碳酸氢钠作为碱。所述碱可以直接使用，或者与催化剂量的相转移催化剂，例如冠醚，特别是18-冠-6，或者四烷基铵盐一起使用。 式I化合物可以以常规的方式通过浓缩和/或通过蒸发溶剂来分离，以及通过在其不易溶解的溶剂中重结晶或研磨固体残余物来纯化，所述不易溶解的溶剂如醚类、芳香烃类或氯化烃类。 根据在分子中出现的不对称碳原子的数目、绝对和相对构型和/或取决于分子中出现的非芳香性双键的构型，化合物I以及适当时其互变异构体，能以可能的异构体之一的形式或者以其混合物的形式存在，例如以纯异构体形式，比如对映体和/或非对映体，或作为异构体混合物，比如对映体混合物，例如外消旋体，非对映体混合物或外消旋体混合物；本发明涉及该纯异构体并且也涉及所有可能的异构体混合物，而且在上文和下文中的所有情况下都应如此理解，即使立体化学细节未在所有情况下明确提及。 化合物I以及适当时其互变异构体，如果适当，还可以以水合物的形式获得和/或包括其它溶剂，所述溶剂例如是用于结晶以固体形式存在的化合物的那些。 发现本发明式I化合物具有，出于实用性的，保护有用植物对抗如真菌、细菌或病毒的致植物病微生物的很有利的活性谱。 本发明涉及防治或预防致植物病微生物侵染有用植物的方法，其中式I化合物作为活性成分被施用至植物、至其部分或其所在地。本发明式I化合物的特征在于低施用率下有优异活性、被植物良好耐受和对环境安全。它们具有非常有用的治疗、预防和系统性质，并被用于保护大量有用植物。式I化合物可以被用于抑制或消灭在有用植物的不同作物的植物或植物部分(果实、花卉、叶、茎、块茎、根)上发生的病害，同时还保护以后生长的那些植物部分例如对抗致植物病微生物。 还可以将式I化合物用作拌种试剂来处理植物繁殖材料，特别是种子(果实、块茎、籽粒)和植物插条(例如稻)，以保护对抗真菌侵染以及对抗土壤中存在的致植物病真菌。 此外，本发明的式I化合物可以用于在相关领域防治真菌，例如在包括木材和木材相关工业产品的工业材料的保护中，在食物储存中或在卫生管理中。 式I化合物有效对抗例如下述纲的致植物病真菌：半知菌类(Fungi imperfecti)(例如葡萄孢属(Botrytis)、梨孢属(Pyricularia)、长蠕孢属(Helminthosporium)、镰孢属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)和链格孢属(Alternaria))和担子菌纲(Basidiomycetes)(例如丝核菌属(Rhizoctonia)、驼孢锈菌属(Hemileia)、柄锈菌属(Puccinia))。另外，它们还是对抗子囊菌纲(Ascomycetes classes)(例如黑星菌属(Venturia)和白粉菌属(Erysiphe)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、链核盘菌属(Monilinia)、钩丝壳属(Uncinula))和其它卵菌纲(Oomycetes classes)(例如疫霉属(Phytophthora)、腐霉属(Pythium)、单轴霉属(Plasmopara))有效的。观察到对抗白粉病(白粉菌属(Erysiphe spp.))的显著活性。此外，所述新型式I化合物有效对抗致植物病细菌和病毒(例如对抗黄单胞杆菌属(Xanthomonasspp)、假单胞杆菌属(Pseudomonas spp)、梨火疫病菌(Erwiniaamylovora)以及烟草花叶病毒)。观察到对抗亚洲大豆锈病(Asiansoybean rust)(豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi))的良好活性。 在本发明范围内，要保护的有用植物通常包含下述植物种：谷物(小麦、大麦、黑麦、燕麦、稻、玉米、高梁和相关种)；甜菜(糖用甜菜和饲料甜菜)；梨果、核果和浆果(苹果、梨、李、桃、扁桃、樱桃、草莓、覆盆子和欧洲黑莓)；豆科植物(菜豆、小扁豆、豌豆、大豆)；油用植物(油菜、芥末、罂粟、橄榄、向日葵、椰子、蓖麻油植物、可可豆、落花生)；黄瓜植物(南瓜、黄瓜、甜瓜)；纤维植物(棉花、亚麻、大麻、黄麻)；柑橘类水果(橙、柠檬、葡萄柚、柑)；蔬菜(菠菜、莴苣、芦笋、卷心菜、胡萝卜、蒜、西红柿、马铃薯、辣椒)；樟科(鳄梨、肉桂、樟脑)或植物如烟草、坚果、咖啡、茄子、甘蔗、茶、胡椒、葡萄、啤酒花、香蕉和天然橡胶植物，以及观赏植物。 术语“有用植物”应理解为还包括由于常规育种方法或基因工程方法使其耐受除草剂如溴苯腈或多类除草剂(比如，例如，HPPD抑制剂，ALS抑制剂，例如氟嘧磺隆、氟磺隆和三氟啶磺隆，EPSPS(5-烯醇-丙酮酰-莽草酸-3-磷酸-合成酶)抑制剂，GS(谷氨酰胺合成酶)抑制剂或PPO(原卟啉原氧化酶)抑制剂)的有用植物。已通过常规育种方法(诱变)使其耐受咪唑啉酮类如甲氧咪草烟的作物的实例是夏季油菜(芸苔(Canola))。通过基因工程方法使之耐除草剂或除草剂类的作物的实例包括抗草甘膦和抗草铵膦的玉米，该品种可根据商品名Herculex和购得。 术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成一种或多种选择性作用毒素的有用植物，所述毒素如已知来自于毒素产生细菌，特别是芽孢杆菌属的那些细菌。 术语“有用植物”应理解为还包括已通过使用重组DNA技术转化使其能合成选择性作用抗病原物质，比如，例如所谓的“致病相关蛋白”(PRPs，见例如EP-A-0392225)的有用植物。所述抗病原物质和能合成所述抗病原物质的转基因植物的实例已知于例如EP-A-0392225、WO 95/33818和EP-A-0353191。所述转基因植物的制造方法是本领域技术人员通常已知的，并且描述于例如上述出版物中。 文中使用的术语有用植物的“所在地”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料放入土壤中的地点。这种所在地的实施例是作物植物生长的大田。 术语植物“繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可以用于后者繁殖的种子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯。可以提及例如种子(严格意义的)、根、果实、块茎、鳞茎、根茎和植物部分。还可提及，发芽后或从土壤中出苗后要移植的发芽植物和幼苗。在移植前通过整体或部分浸渍处理可以保护这些幼苗。优选地“植物繁殖材料”应理解为表示种子。 式I化合物可以以未修饰的形式使用或优选与制剂领域惯用的载体和助剂一起使用。 所以本发明还涉及防治或保护对抗致植物病微生物的组合物，包含式I化合物和惰性载体，以及防治或预防有用植物被致植物病微生物侵染的方法，其中将包含式I化合物作为活性成分和惰性载体的组合物施用至植物、至其部分或其所在地。 为此，式I化合物和惰性载体以已知方式方便地制剂为乳油、可包衣糊剂、直接可喷雾或可稀释溶液剂、稀释乳剂、可湿性粉剂、可溶性粉剂、粉剂、颗粒剂以及例如在聚合物质中胶囊化。与组合物的类型类似，根据目标对象和主要环境来选择施用方法，比如喷雾、雾化、喷粉、撒播、被覆或浇注。该组合物还可以包含其它助剂比如稳定剂、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂或增粘剂以及肥料、微量营养素供体或其它用来获得特殊效果的制剂。 适宜的载体和助剂可以是固体或液体并且是制剂技术中有用的物质，例如天然或再生矿物质、溶剂、分散剂、湿润剂、增粘剂、增稠剂、粘合剂或肥料。这些载体例如描述于WO 97/33890。 式I化合物或组合物，包含式I化合物作为活性成分和惰性载体，可与其它化合物同时或先后被施用至植物的所在地或要处理的植物。这些其它化合物可以是例如肥料或微量营养素供体或其它影响植物生长的制剂。它们还可以是选择性除草剂和杀虫剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或几种这些制剂的混合物，视需要还有制剂领域惯用的其它载体、表面活性剂或施用促进助剂。 施用式I化合物或组合物的优选方法是叶面施用，所述组合物包含作为活性成分的式I化合物和惰性载体。施用频率和施用率将取决于被相应病原菌侵染的风险。然而，通过用液体制剂浸透植物所在地或将该化合物以如颗粒形式的固体形式施用至土壤(土壤施用)，式I化合物可以经由土壤通过根透入植物(内吸作用)。在水稻作物中，这种颗粒剂可以被施用至淹灌的稻田。也可以通过用杀真菌剂液体制剂浸渍种子或块茎或用固体制剂将它们包衣，从而将式I化合物施用至种子(包衣)。 制剂，即包含式I化合物和根据需要的固体或液体助剂的组合物，是以已知方式制备的，通常通过将该化合物与增容剂紧密混合和/或磨粉，所述增容剂如溶剂、固体载体和可选的表面活性化合物(表面活性剂)。 农业化学制剂通常包括0.1到99％重量、优选0.1到95％重量的式I化合物，99.9到1％重量、优选99.8到5％重量的固体或液体助剂，以及0到25％重量、优选0.1到25％重量的表面活性剂。 尽管优选将商业产品制剂为浓缩物，但终端用户一般使用稀释制剂。 有利的施用率通常是5g到2kg的活性成分(a.i.)每公顷(ha)，优选10g到1kg a.i./ha，最优选20g到600g a.i./ha。当用作种子处理试剂时，适宜的施用率是10mg到1g活性成分每kg种子。希望作用的施用率可以通过实验确定。其取决于例如作用类型、有用植物的发育阶段和施用(地点、时间、施用方法)，并且因为这些参数施用率在宽范围内变化。 令人惊讶地，目前发现式I化合物还可以用于保护有用植物作物对抗致植物病生物以及处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，包含将草甘膦与至少一种式I化合物的组合施用至植物或其所在地，其中该植物是对草甘膦有抗性的或敏感的。 与在草甘膦不存在时使用式I化合物相比，所述方法可以提供不可预期的改善的病害防治。所述方法可以有效增强式I化合物对病害的防治。草甘膦与至少一种式I化合物的混合物可以增大由式I化合物至少部分地防治的病害谱，而式I化合物对已知被式I化合物某种程度地防治的病害种类的活性增加也可以是观察到的效果。 所述方法特别有效地对抗真菌界(Fungi)、担子菌门(Basidiomycot)、锈菌纲(Uredinomycetes)、锈菌亚纲(Urediniomycetidae)和锈菌目(Uredinales)(通常称为锈菌)的致植物病生物。农业上具有特别大范围影响的锈菌种包括层锈菌科(Phakopsoraceae)的那些，特别是层锈菌属(Phakopsora)的那些，例如豆薯层锈(Phakopsora pachyrhizi)，其也称为亚洲大豆锈病，和柄锈科(Pucciniaceae)的那些，特别是柄锈菌属(Puccinia)的那些，如禾柄锈菌(Puccinia graminis)，也称为杆锈病或者黑锈病，其在谷物作物中是问题病害以及隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)，也称为褐锈病。 所述方法的一个实施方式是保护有用植物作物对抗致植物病生物和/或处理被致植物病生物侵染的有用植物作物的方法，所述方法包含将草甘膦，包括其盐或酯，和至少一种式I化合物同时施用，所述式I化合物具有对抗选自植物、植物部分和植物所在地的至少一个成员的致植物病生物的活性。 上述式I化合物或其药物盐还具有在动物中治疗和/或预防微生物感染的有利活性谱。 “动物”可以是任何动物，例如，昆虫、哺乳动物、爬行动物、鱼、两栖动物，优选哺乳动物，最优选人。“治疗”是指在被微生物感染的动物上的用途，目的是减少或减慢或停止感染的增加或散布，或减少感染或者治愈感染。“预防”是指在没有明显微生物感染迹象的动物上的用途，目的是预防任何可能的感染，或者减少或减慢任何可能感染的增加或散布。 按照本发明，提供式(I)化合物在制药中的用途，所述药物用于在动物中治疗和/或预防微生物感染。还提供式(I)化合物作为药物试剂的用途。还提供式(I)化合物在动物治疗中作为抗微生物剂的用途。按照本发明还提供包含式(I)化合物或其可药用的盐作为活性成分和可药用的稀释剂或载体的药物组合物。该组合物可以用于在动物中治疗和/或预防抗微生物感染。该药物组合物可以是适宜用于口服给药的形式，比如片剂、锭剂、硬胶囊剂、水悬浮剂、油悬浮剂、乳剂可分散粉剂、可分散颗粒剂、糖浆剂和酏剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于局部施用的形式，比如喷雾剂、霜剂或洗剂。可选地，该药物组合物可以是适宜用于肠胃外施用的形式，例如注射剂。可选地，该药物组合物可以是可吸入形式，例如气雾喷雾剂。 式(I)化合物可以有效对抗各种能在动物中导致微生物感染的微生物种。这些微生物种的实例是引起曲霉病(Aspergillosis)的那些，比如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A.terrus)、构巢曲菌(A.nidulans)和黑曲霉(A.niger)；引起芽生菌病(Blastomycosis)的那些，比如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)；引起念珠菌病(Candidiasis)的那些，比如白色念珠菌(Candida albicans)、C.glabrata、热带念珠菌(C.tropicalis)、近平滑念珠菌(C.parapsilosis)、克鲁斯念珠菌(C.krusei)和葡萄牙念珠菌(C.lusitaniae)；引起球孢子菌病(Coccidioidomycosis)的那些，比如粗球孢子菌(Coccidioides immitis)；引起隐球菌病(Cryptococcosis)的那些，比如新生隐球菌(Cryptococcusneoformans)；引起组织胞浆菌病(Histoplasmosis)的那些，比如荚膜组织孢浆菌(Histoplasma capsulatum)以及引起接合菌病(Zygomycosis)的那些，比如伞枝犁头霉(Absidia corymbifera)、微小根毛霉(Rhizomucor pusillus)和少根根霉(Rhizopusarrhizus)。其它实例是镰孢属(Fusarium Spp)，比如尖孢镰孢(Fusarium oxysporum)和茄病镰孢(Fusarium solani)和赛多孢属(Scedosporium Spp)，比如尖端赛多孢(Scedosporium apiospermum)和多育赛多孢(Scedosporium prolificans)。其它实施例是小孢子菌属(Microsporum Spp)、毛藓菌属(Trichophyton Spp)、表皮藓菌属(Epidermophyton Spp)、毛霉属(Mucor Spp)、孢子丝菌属(Sporothorix Spp)、瓶霉属(Phialophora Spp)、支孢属(Cladosporium Spp)、Petriellidium spp、副球孢子菌属(Paracoccidioides Spp)和组织孢浆菌属(Histoplasma Spp)。 下述非限制性实施例以更多的细节举例说明上述发明，而不是对其限制。 制备实施例： 实施例P1：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(3-氯-5-环丙基乙炔基噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物1.26) 在磺化烧瓶中，将包含240mg(0.58mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺、80mg(1.15mmol)环丙基乙炔、10mg碘化亚铜(I)、36mg(0.05mmol)双三苯基膦二氯化钯和30ml三乙胺的混合物在60℃下搅拌2天。然后加入另外80mg环丙基乙炔，继续搅拌24小时。冷却至环境温度后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，用水洗涤两次。干燥(硫酸钠)，在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗产物。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶1)实现。收率：90mg(理论的23％)，浅褐色树脂(1H-NMR：0.8/m/2H，0.9/m/2H，1.22/d/3H，1.45/m/1H，3.01/d/2H，3.9/s/3H，4.40/m/1H，6.28/s(宽)/1H，6.88/t/1H-CF2H，6.89/s/1H，7.85/s/1H)。 实施例P2：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[3-氯-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]-1-甲基乙基}酰胺(化合物1.46) 在磺化烧瓶中，将包含207mg(0.5mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺、90mg(0.64mmol)4-氟苯基硼酸、151mg(1.8mmol)碳酸氢钠、36mg(0.05mmol)双三苯基膦二氯化钯、10ml二甲氧基乙烷和5ml水的混合物在回流下搅拌6小时。冷却至环境温度之后，加入乙酸乙酯和水，分离有机层，再用水洗涤两次。干燥(硫酸钠)，在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗产物。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶1)实现。收率：180mg(理论的80％)，浅褐色油状物(1H-NMR：1.29/d/3H，0.9/m/2H，3.09/m/2H，3.89/s/3H，4.42/m/1H，6.38/s(宽)/1H，6.89/t/1H-CF2H，7.05/m/2H，7.48/m/2H，7.89/s/1H)。 实施例P3：制备1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[2，4-二氯-5-(4-氟苯基)-噻吩-3-基]-1-甲基乙基}酰胺(化合物7.70)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸{2-[4，5-二氯-2-(4-氟苯基)-噻吩-3-基]1-甲基乙基}酰胺(化合物7.72) 在磺化烧瓶中，将实施例P5c)中获得的280mg(0.6mmol)异构酰胺混合物溶于10ml的1，2-二甲氧基乙烷。加入105mg(0.75mmol)4-氟苯基硼酸、35mg(0.05mmol)双(三苯基膦)二氯化钯和225mg(2.7mmol)碳酸氢钠的5ml水溶液之后，所得混合物在70-75℃下搅拌3小时。冷却后加入100ml水，混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机层用盐水洗涤和干燥(硫酸钠)，蒸发溶剂，之后获得粗异构混合物。第一次纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶1)实现。两种氟-苯基-异构体的分离通过HPLC(高压液相色谱法)实现。区域异构体I(化合物7.70)以纯形式获得，是无色油状物(1H-NMR：1.31/d/3H，2.9/m/2H(非对映异构体质子)，3.97/s/3H，4.55/m/1H，5.98/d(宽)/1H，7.12/t/2H，7.53/m/2H，7.87/s/1H)。区域异构体2(化合物7.72)也可以以纯形式获得(84mg＝理论的29％)，形式为白色晶体(m.p.：127-130℃)。 实施例P4：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2) a)制备3-氯-2-((E)-硝基丙烯基)噻吩 在磺化烧瓶中，将包含11.7g(0.08mol)3-氯噻吩-2-甲醛、48g(0.64mol)硝基乙烷、15.4g(0.2mol)乙酸铵和160ml乙酸的混合物在90℃下加热5小时。冷却之后加入乙酸乙酯，用水洗涤有机相三次。有机相经硫酸钠干燥，过滤后，在水泵减压下蒸除有机溶剂。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶5)。收率：10.8g(理论的67％)的无色油状物(1H-NMR：2.57/s/3H，7.12/d/1H，7.62/d/1H，8.45/s/1H)。 b)制备2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺 在磺化烧瓶中，将5.4g(0.0265mol)3-氯-2-((E)-硝基丙烯基)噻吩加至120ml的1摩尔每升的LiAlH4醚溶液(0.12mol)，使得内部温度保持恒定于0-5℃。混合物然后在20℃下搅拌4小时。在5℃下用最少量的水淬灭之后，加入硫酸钠。过滤和在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗物质。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂：叔丁基甲基醚/EtOH 3∶1)实现。收率：34.6g(理论的74％)，无色油状物(1H-NMR：1.18/d/3H，1.42/s/NH2，2.72-2.9/m(非对映异构体质子)/2H，3.25/m/1H，6.89/d/1H，7.16/d/1H)。 c)制备2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺(化合物Z2.2) 在磺化烧瓶中，将5g(0.028mol)2-(3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基胺溶于70ml乙酸。混合物然后冷却至15℃，搅拌下(内部温度15-17℃)加入4.8g(0.30m)溴。温热至室温后，搅拌混合物16小时。然后将混合物倾入叔丁基甲基醚(约250ml)和2N氢氧化钠的混合物。最终pH是11。用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，之后获得粗品。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂：叔丁基甲基醚/EtOH10∶1)实现。收率：5.4g(理论的75％)，无色油状物(1H-NMR：1.18/d/3H，2.68-2.87/m(非对映异构体质子)/2H，3.2/m/1H，6.87/s/1H)。 d)制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2) 在磺化烧瓶中，将1g(4mmol)实施例3中所制备的胺和1ml(6mmol)三乙胺溶于30ml二氯甲烷。然后在室温于搅拌下加入780mg(4mmol)3-二氟甲基-1-甲基-1-H-吡唑4-甲酰氯和10ml二氯甲烷的混合物。搅拌16小时之后在水泵减压下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷1∶1)。收率：1.65g(理论的83％)，白色晶体。M.p.157-158℃。 实施例P5：制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-3-氯噻吩-2-基)-1-甲基乙基]酰胺(化合物Z1.2) a)制备2-(4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和2-(2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺 在磺化烧瓶中，将10ml(10mmol)的1摩尔每升的LiAlH4醚溶液缓慢加入30ml四氢呋喃。然后缓慢加入0.9g(3.32mmol)2，3，5-三氯-4-((E)-2-硝基丙烯基)噻吩溶液，使得内部温度保持恒定于10-12℃。在10-12℃下继续搅拌3小时。然后混合物用0.4ml水和0.38g氢氧化钠溶液(15％)淬灭。加入5ml氯化铵饱和溶液之后，过滤悬浮液。干燥液体层和然后在水泵减压下蒸除溶剂。粗物质通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：叔丁基甲基醚/乙醇20∶1-1∶1)。所得胺混合物(0.4g)包含27％的2-(4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺、30％的2-(2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和43％不希望的三氯-化合物2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺。 b)制备2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基-乙基胺和2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺 在磺化烧瓶中，将2.49g(11.9mmol)实施例P5a)中所得的异构体混合物溶于25ml乙酸。然后在5分钟内滴加1.99g(12.4mmol)溴。在室温下继续搅拌16小时，然后在水泵减压下蒸发酸。将固体残余物倾入50ml碳酸氢钠饱和溶液，水相然后用叔丁基甲基醚萃取3次。干燥(硫酸钠)，在水泵减压下蒸除溶剂，之后获得粗物质。纯化通过柱色谱法在硅胶上(洗脱剂：叔丁基甲基醚/乙醇20∶1-1∶1)实现。2.1g褐色油状物包含异构体混合物27％的2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基-乙基胺、27％的2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺和43％的不希望2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基胺。 c)制备1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺 在磺化烧瓶中，将2.07g(7.2mmol)实施例P5b)中制备的胺异构体混合物和1.45g(14.4mmol)三乙胺溶于50ml二氯甲烷。然后在室温于搅拌下加入1.65g(7.2mmol)3-三氟甲基-1-甲基-1-H-吡唑4-甲酰氯和50ml二氯甲烷的混合物。搅拌16小时后，在水泵减压下蒸发溶剂，残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷1∶2-2∶1)。获得1.52g酰胺异构体混合物，为浅褐色晶体(m.p.：134-138℃)。混合物包含27％的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2-溴-4，5-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺、30％的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(5-溴-2，4-二氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺和43％的不希望的1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸[2-(2，4，5-三氯噻吩-3-基)-1-甲基乙基]酰胺。 表1到14：式I化合物 本发明进一步通过列于后续表1-14中的优选的单个式(I)化合物来阐明。表征数据示于表21。 表1：式Ia化合物 表2：式Ib化合物 表3：式Ic化合物 表4：式Id化合物 式Ie化合物 表6：式If化合物 表7：式Ig化合物 表8：式Ih化合物 表9：式Ii化合物 表10：式Ij化合物 表11：式Ik化合物 表12：式Il化合物 表13式Im化合物： 表14：式In化合物 表15-17：式II化合物 本发明进一步通过列于后续表15-17的优选的单个式(II)化合物来阐明。表征数据示于表21。 表15：式(IIa)化合物 化合物编号 R1 R3 R4A R5 A Z1.1 H Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.2 Me Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 化合物编号 R1 R3 R4A R5 A Z1.3 H Br Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.4 Me Br Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.5 H Cl Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.6 Me Cl Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.7 H Br Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.8 Me Br Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.9 H Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-吡咯-4-基 Z1.10 Me Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-吡咯-4-基 Z1.11 H Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-三唑-4-基 Z1.12 Me Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-三唑-4-基 Z1.13 H Cl Br H 4-二氟甲基-2-甲基-噻唑-5-基 Z1.14 Me Cl Br H 4-二氟甲基-2-甲基-噻唑-5-基 Z1.15 H Cl Br H 2-氯-吡啶基-3-基 Z1.16 Me Cl Br H 2-氯-吡啶基-3-基 Z1.17 H Cl Br H 2-二氟甲基-苯基 Z1.18 Me Cl Br H 2-二氟甲基-苯基 Z1.19 H Cl Br H 2-三氟甲基-苯基 Z1.20 Me Cl Br H 2-三氟甲基-苯基表16：式IIb化合物 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 A Z1.21 H 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.22 Me 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.23 H 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.24 Me 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基表17：式IIc化合物： 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 A Z1.25 H Cl 5′-Br 6′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.26 Me Cl 5-Br 6′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.27 H Cl 6′-Br 5′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1.28 Me Cl 6′-Br 5′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基表18-20：式III化合物 本发明进一步通过列于后续表18-20的优选的单个式(III)化合物来阐明。表征数据示于表21。 表18：式(IIIa)化合物 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 Z2.1 H Cl Br H Z2.2 Me Cl Br H Z2.3 H Br Br H Z2.4 Me Br Br H表19：式IIIb化合物 化合物编号 R1 R3 R4A R5 Z2.5 H 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl Z2.6 Me 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl Z2.7 H 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl Z2.8 Me 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl表20：式IIIc化合物： 化合物编号 R1 R3 R4A R5 Z2.9 H Cl 5′-Br 6′-H Z2.10 Me Cl 5-Br 6′-H Z2.11 H Cl 6′-Br 5′-H Z2.12 Me Cl 6′-Br 5′-H表21：表征数据 表21给出表1到20化合物的选择的熔点和选择的NMR数据。在NMR测量中用CDCl3作溶剂，除非另有说明。如果存在溶剂的混合物，对此表示为，例如：CDCl3/d6-DMSO)。并未尝试列出表1-20的化合物的全部表征数据。在表21和随后全部说明书中，用摄氏度表示温度；“NMR”表示核磁共振谱；MS表示质谱；“％”是重量百分比，除非相应浓度表示成其它单位。在整个本说明书中使用下列缩写： m.p.＝熔点 b.p.＝沸点 S＝单峰 br＝宽峰 d＝双峰 dd＝双二重峰 t＝三重峰 q＝四重峰 m＝多重峰 ppm＝百万分之一 表21 化合物编 号 1H-NMR数据：(ppm/重度/H个数). m.p./ (℃) 1.26 0.79/m/2H；0.88/m/2H；1.25/d/3H；1.42/m/1H； 3.0/d/2H；3.9/s/3H；4.38/m/1H；6.25/m/1H； 6.87/s/1H；6.89/t/1H；7.85/s/1H 树脂 1.38 1.27/d/3H；3.09/d/2H；3.91/s/3H；4.42/m/1H； 6.22/s/1H；6.87/t/1H；7.05/s/1H；7.35/m/2H； 7.48/m/2H；7.9/s/1H 树脂 1.42 - 87-89 1.46 1.28/d/3H；3.08/d/2H；3.88/s/3H；4.45/m/1H； 6.38/s/1H；6.9/t/1H；7.05/m/2H；7.45/m/2H； 7.88/s/1H 蜡 6.2 - 100-102 6.14 - 130-132 6.18 - 138-140 6.22 - 139-141 7.28 - 135-137 7.30 - 73-77 7.32 - 树脂 7.46 - 油状物 7.70 1.31/d/3H；2.9/m/2H(非对应异构体质子)； 3.97/s/3H；4.55/m/1H；5.98/d(宽)/1H； 7.12/t/2H；7.53/m/2H；7.87/s/1H) 油状物 7.72 - 126-130 12.6 - 166-168 12.30 - 172-174表1到14：式IAa化合物 本发明进一步通过在下表1a到14a中列出的优选的单个式(IAa)化合物阐明。 表1a：式IAa化合物 表2a：式IAb化合物 表3a：式IAc化合物 表4a：式IAd化合物 表5a：式IAe化合物 表5a：式IAe化合物 表6a：式IAf化合物 表7a：式IAg化合物 表8a：式IAh化合物 表9a：式IAi化合物 表10a：式IAj化合物 表11a：式IAk化合物 表12a：式IIaa化合物 表13a式IAm化合物： 表14a：式IAn化合物 表15a-17a：式化合物IIaaa 本发明进一步通过列于后续表15-17a中的优选的单个式(IIaaa)化合物来阐明。表征数据示于表21a。 表15：式(IIa)化合物 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 A Z1aa.1 H Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.2 Me Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.3 H Br Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.4 Me Br Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.5 H Cl Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.6 Me Cl Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.7 H Br Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.8 Me Br Br H 3-三氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.9 H Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-吡咯-4-基 Z1aa.10 Me Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-吡咯-4-基 Z1aa.11 H Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-三唑-4-基 Z1aa.12 Me Cl Br H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-三唑-4-基 Z1aa.13 H Cl Br H 4-二氟甲基-2-甲基-噻唑-5-基 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 A Z1aa.14 Me Cl Br H 4-二氟甲基-2-甲基-噻唑-5-基 Z1aa.15 H Cl Rr H 2-氯-吡啶基-3-基 Z1aa.16 Me Cl Br H 2-氯-吡啶基-3-基 Z1aa.17 H Cl Br H 2-二氟甲基-苯基 Z1aa.18 Me Cl Br H 2-二氟甲基-苯基 Z1aa.19 H Cl Br H 2-三氟甲基-苯基 Z1aa.20 Me Cl Br H 2-三氟甲基-苯基表16a：式IIab化合物 化合物编 号 R1 R3 R4A R5 A Z1aa.21 H 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.22 Me 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.23 H 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.24 Me 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基表17a：式IIac化合物： 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 A Z1aa.25 H Cl 5′-Br 6′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.26 Me Cl 5-Br 6′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.27 H Cl 6′-Br 5′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基 Z1aa.28 Me Cl 6′-Br 5′-H 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基表18a-20a：式III化合物 本发明进一步通过列于后续表18-20中的优选的单个式(III)化合物来阐明。表征数据示于表21a。 表18a：式(IIIaa)化合物 化合物编号 R1 R3 R4A R5 Z2aa.1 H Cl Br H Z2aa.2 Me Cl Br H Z2aa.3 H Br Br H Z2aa.4 Me Br Br H表19a：式IIIab化合物 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 Z2aa.5 H 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl Z2aa.6 Me 4′-Cl 5′-Br 2′-Cl Z2aa.7 H 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl Z2aa.8 Me 4′-Cl 2′-Br 5′-Cl表20a：式IIIac化合物： 化合物 编号 R1 R3 R4A R5 Z2aa.9 H Cl 5′-Br 6′-H Z2aa.10 Me Cl 5-Br 6′-H Z2aa.11 H Cl 6′-Br 5′-H Z2aa.12 Me Cl 6′-Br 5′-H式I化合物的制剂实施例： 实施例F-1.1到F-1.2：乳油 可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。 实施例F-2：乳油 可以通过用水稀释此浓缩物制备任何希望浓度的乳剂。 实施例F-3.1到F-3.4：溶液 该溶液适合以微滴剂形式使用。 实施例F-4.1到F-4.4：颗粒剂 将所述新型化合物溶于二氯甲烷，将溶液喷雾到载体上然后通过真空蒸馏除去溶剂。 实施例F-5.1和F-5.2：粉剂 通过将所有组分密切混合得到即用粉剂。 实施例F-6.1到F-6.3：可湿性粉剂 混合所有组分并在适宜的磨中细磨混合物，得到可湿性粉剂，其可以用水稀释成任何希望浓度的悬浮剂。 实施例F7：种子处理浓悬浮剂 表1-14a化合物 40％ 丙二醇 5％ 丁醇PO/EO共聚物 2％ 具有10-20摩尔EO的三苯乙烯苯酚 2％ 1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(20％的水溶液形式) 0.5％ 单偶氮色素钙盐 5％ 硅油(75％的水乳液形式) 0.2％ 水4 5.3％ 用助剂与充分研磨的活性成分密切混合，得到浓悬浮剂，用水稀释后者可获得任意要求稀释度的悬浮剂。通过喷雾、灌注或浸泡，用该稀释剂可处理活的植物以及植物繁殖材料并保护其对抗微生物侵染。 生物实施例：杀真菌作用 实施例B-1：对抗灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄(番茄上的葡萄孢属)的作用 在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理4周龄的番茄植株Roter Gnom品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(1×105分生孢子/ml)来接种番茄植株。在生长室中20℃和95％r.h.下温育4天后，评价病害发生率。化合物1.38、7.27和7.38在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。 实施例B-2：对抗葡萄钩丝壳(Uncinula necator)/葡萄(葡萄白粉病)的作用 在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理5周龄的葡萄幼苗Gutedel品种。施用一天后，通过在测试植株上方抖动被葡萄白粉病感染的植株来接种葡萄植株。在26℃和60％r.h.以及14/10小时(光照/黑暗)的光照制度下温育7天后，评价病害发生率。化合物1.38、6.14、7.27、7.38、12.6和12.30在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。 实施例B-3：对抗隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)/小麦(小麦褐锈病)的作用 在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理1周龄的小麦植株Arina品种。施用一天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(1×105夏孢子/ml)来接种小麦植株。在20℃和95％r.h.下温育2天后，将植物在温室中于20℃和60％r.h.下保持8天。在接种10天后评价病害发生率。化合物1.38、6.14和7.38在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。 实施例B-4：对抗小麦壳针孢(Septoria tritici)/小麦(小麦叶斑病)的作用 在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理2周龄的小麦植株Riband品种。施用一天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(10×105分生孢子/ml)来接种小麦植株。在23℃和95％r.h.下温育1天后，将该植株在温室中在23℃和60％r.h.放置16天。在接种18天后评价病害发生率。化合物1.38、6.14和7.38在此测试中良好的活性(＜20％侵染)。 实施例B-5：对抗圆核腔菌(Pyrenophora teres)/大麦(大麦网斑病)的作用 在喷雾室中用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理1周龄的大麦植株Express品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(3×104分生孢子/ml)来接种大麦植株。在20℃和95％r.h.下温育2天后，将植株在温室中在20℃和60％r.h.放置2天。在接种4天后评价病害发生率。化合物1.38、6.14、7.27、7.38、12.6和12.30在此测试中显示良好的活性(＜20％侵染)。 实施例B-6：对抗茄链格孢(Alternaria solani)/番茄(番茄早疫病)的作用 在喷雾室中，用经制剂的测试化合物(0.02％活性成分)处理4周龄的番茄植株Roter Gnom品种。施用两天后，通过在测试植株上喷雾孢子悬浮液(2×105分生孢子/ml)来接种番茄植株。在生长室中20℃和95％r.h.下温育3天后，评价病害发生率。化合物1.38、7.27、7.38、12.6和12.30在此测试中良好的活性(＜20％侵染)。
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其中取代基如权利要求1所定义的式I化合物适宜用作杀微生物剂。 。
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