N叔丁氧羰基哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法.pdf

本发明涉及一种哌嗪羧酸盐酸盐的制备方法，特别涉及N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，主要解决现有制备方法存在的产物收率低、且重量含量不高的技术问题。本发明的技术方案：本发明以常规、易得的N-Boc-哌嗪和溴代乙酸乙酯为原料，依次通过取代和水解两步连续反应得到N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐。利用本发明主要用于获得较为重要的常用药物中间体N-Boc-哌嗪乙酸。

1.  一种N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是包括以下步骤：以N-叔丁氧羰基-哌嗪和溴代乙酸乙酯为原料，依次通过取代和水解两步连续反应得到N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐。

2.  根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是所述的取代反应是：以N-叔丁氧羰基-哌嗪和溴代乙酸乙酯为原料，以乙腈或DMF为溶剂，以碳酸盐做碱制备N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸乙酯，反应结束后过滤，滤饼用水溶解然后加甲基叔丁基醚提取，浓缩即制得N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸乙酯。

3.  根据权利要求2所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是所述的的溶剂为乙腈。

4.  根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是所述的碳酸盐为碳酸钾。

5.  根据权利要求2或4所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是原料投料摩尔比为N-叔丁氧羰基-哌嗪∶溴代乙酸乙酯∶碳酸钾＝1∶1∶2。

6.  根据权利要求2或3所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是取代反应加料方式是滴加，即溴代乙酸乙酯的乙腈溶液缓慢滴加到N-叔丁氧羰基-哌嗪的乙腈溶液中。

7.  根据权利要求6所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液的反应温度控制范围可为0～82℃。

8.  根据权利要求6所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是滴加完溴代乙酸乙酯的乙腈溶液后的反应时间为1～2小时。

9.  根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是所述的水解反应是：N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸乙酯在四氢呋喃和水溶液中，经一水合氢氧化锂水解，过滤得到白色粉状固体N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸锂盐；用甲醇溶剂溶解并调节溶液pH＝1～3，白色固体N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐析出，过滤后烘干即得产品。

10.  根据权利要求9所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是水解反应温度控制范围为0～25℃。

11.  根据权利要求9所述的N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其特征是调节溶液pH值用的是氯化氢的甲基叔丁基醚溶液。

N-叔丁氧羰基-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种哌嗪羧酸盐酸盐的制备方法，特别涉及N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，其中Boc为叔丁氧羰基。
背景技术：
N-Boc-哌嗪乙酸是较为重要的常用药物中间体，对于N-Boc-哌嗪乙酸的制备，文献报道的是以对N-Boc-哌嗪为原料，在碳酸铯或碳酸钾条件下和溴代乙酸乙酯反应得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters；13，4，2003；723～728；WO2004/56782)；然后通过水解N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，利用硫酸氢钾溶液调节溶液的酸碱性得到白色粉末状的N-Boc-哌嗪乙酸，但是通过这种方法得到的产物收率低＜70％，且重量含量不高(WO2004/63198)。这是由于产物极易溶于水，从而很难将无机盐--硫酸氢钾从产品中分离出来。正因如此，目前还没有有效的制备这一产品的工业合成方法。然而，盐酸盐形式的N-Boc-哌嗪乙酸具有稳定性好，易分离，晶型好和易纯化的特点。因此，找一种符合工业合成需要的的制备N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的方法，就成为本发明需要解决的关键问题。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的制备方法，主要解决现有制备方法存在的产物收率低、且重量含量不高的技术问题。本发明这种方法具有反应条件温和、反应时间较短的特点，有利于规模化工业生产。
在研发初期，我们对不同的碱进行了筛选，其结果是：若碳酸钠作为碱，则反应的速度较慢，而且收率偏低；碳酸铯和碳酸钾具有较佳的反应效果；对比使用碳酸钾的成本低于使用碳酸铯，我们即选择碳酸钾作碱进行该反应。同时也对反应溶剂进行了筛选，发现DMF和乙腈作溶剂时反应的收率较高，而其它溶剂(例如：乙酸乙酯，甲苯等)则不适合该反应进行。考虑到DMF在后处理较难除去，选择乙腈作为本反应的溶剂。反应结束后用水淬灭，经过常规的后处理得到的N-Boc-哌嗪乙酸乙酯无需进一步纯化即可进行下步水解反应，这些是本发明的优势之一。为了寻找合适的水解试剂，我们对氢氧化钠和一水合氢氧化锂进行了对比实验，结果表明尽管氢氧化钠可以使水解反应发生，但是反应时间太长，不适合反应进行；而一水合氢氧化锂则可以在一到两个小时完成反应。
本发明的技术方案：
本发明以常规、易得的N-Boc-哌嗪和溴代乙酸乙酯为原料，依次通过取代和水解两步连续反应得到N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐。
本发明的具体合成工艺路线如下：

所述的取代反应是：以N-Boc-哌嗪和溴代乙酸乙酯为原料，以乙睛或DMF为溶剂，以碳酸盐做碱制备N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，反应结束后过滤，滤饼用水溶解然后加甲基叔丁基醚提取，浓缩即制得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上；优选的溶剂为乙睛，优选的碳酸盐为碳酸钾。原料投料摩尔比为N-Boc-哌嗪∶溴代乙酸乙酯∶碳酸钾＝1∶1∶2。加料方式是滴加，即溴代乙酸乙酯的乙腈溶液缓慢滴加到N-Boc-哌嗪的乙腈溶液中。滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液的反应温度控制范围可为0～82℃。滴加完溴代乙酸乙酯的乙腈溶液后的反应时间为1～2小时。
所述的水解反应是：N-Boc-哌嗪乙酸乙酯在四氢呋喃和水溶液中，经一水合氢氧化锂水解，过滤得到白色粉状固体N-Boc-哌嗪乙酸锂盐。用甲醇溶解并调节溶液pH＝1～3，白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐析出，过滤后烘干即得产品，纯度可达97％以上，收率可达85％～90％。水解反应温度控制范围为0～25℃。调节溶液pH值用的是氯化氢的甲基叔丁基醚溶液。
本发明的有益效果：本发明最大的优势是体现在对反应的后处理工艺做了较大改良，文献报道一般是利用硫酸氢钾的水溶液调节反应体系的pH值，从而得到粗产品，由于N-Boc-哌嗪乙酸优异的水溶性，通过这种方法得到的产品必然含有大量的无机盐(硫酸氢钾)，若再经过不断地碾磨和浸泡分离，则必定导致收率很低(约38％)。我们利用N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐在甲醇和叔丁基甲基醚溶解性很小的特点，通过滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液调节酸碱性把N-Boc-哌嗪乙酸锂盐转换成N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的形式，并从反应体系中析出，产品纯度达到97％以上，产率能够达到85～90％，而且得到了很好的白色片状晶体或白色粉末固体。本发明提供的制备工艺选择合理、整体收率较高、工艺流程易于操作、对生产设备的要求不高；由于所需生产时间较短，节约了生产成本；既适合实验室的小批量制备，又适合进行大规模的工业化生产。
具体实施方式：
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。
实例1
N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的合成
在机械搅拌下，将(1.5kg，8.0mol)N-Boc-哌嗪溶解在乙腈(1.0L)10升反应釜中；用冰浴降温到5-10℃；加1.5Kg碳酸钾；再缓慢滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液(1.3Kg/1.0L)，滴加过程中控制内温在25℃以下。完成滴加后，反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤饼用水(5.0L)和甲基叔丁基醚(5.0LX2次)溶解提取，提取的有机液和过滤的滤液合并，减压蒸馏得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上。直接用于下步水解反应。
在机械搅拌下，在10升反应釜中将所得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯溶于四氢呋喃(5.0L)；加水(0.5L)并搅拌10分钟；加入一水和氢氧化锂(0.5Kg)；反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤液在减压的条件下蒸出3L液体，仍有白色N-Boc-哌嗪乙酸锂盐析出，过滤；合并两次过滤滤饼，并用甲基叔丁基醚(1.0L)洗涤；将所得N-Boc-哌嗪乙酸锂盐溶解在甲醇(16L)于20升反应釜中，再缓慢滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液(0.6Kg/0.5L)，滴加过程中控制内温在25℃以下；完成滴加后反应体系的pH值＝1～3，继续在20～25℃搅拌1个小时，过滤，得到白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐(2.0kg，HPLC纯度：97％，产率：88％)。
实例2
N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的合成
在机械搅拌下，将(1.5kg，8.0mol)N-Boc-哌嗪溶解在乙腈(1.0L)于10升反应釜中；用冰浴降温到5-10℃；加1.5Kg碳酸钾；再缓慢滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液(1.3Kg/1.0L)，滴加过程中控制内温在25℃以下。完成滴加后，反应体系在82℃以下搅拌2个小时，过滤；滤饼用水(5.0L)和甲基叔丁基醚(5.0LX2次)溶解提取，提取的有机液和过滤的滤液合并，减压蒸馏得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上。直接用于下步水解反应。
在机械搅拌下，在10升反应釜中将所得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯溶于四氢呋喃(5.0L)；加水(0.5L)并搅拌10分钟；加入一水和氢氧化锂(0.5Kg)；反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤液在减压的条件下蒸出3L液体，仍有白色N-Boc-哌嗪乙酸锂盐析出，过滤；合并两次过滤滤饼，并用甲基叔丁基醚(1.0L)洗涤；将所得N-Boc-哌嗪乙酸锂盐溶解在甲醇(16L)于20升反应釜中，再缓慢滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液(0.6Kg/0.5L)，滴加过程中控制内温在25℃以下；完成滴加后反应体系的pH值＝1～3，继续在20～25℃搅拌1个小时，过滤，得到白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐(1.92kg，HPLC纯度：97.1％，产率：85％)。
实例3
N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的合成
在机械搅拌下，将(1.5kg，8.0mol)N-Boc-哌嗪溶解在乙腈(1.0L)于10升反应釜中；用冰浴降温到5-10℃；加1.5Kg碳酸钾；再缓慢滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液(1.3Kg/1.0L)，滴加过程中控制内温在0℃以下。完成滴加后，反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤饼用水(5.0L)和甲基叔丁基醚(5.0LX2次)溶解提取，提取的有机液和过滤的滤液合并，减压蒸馏得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上。直接用于下步水解反应。
在机械搅拌下，在10升反应釜中将所得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯溶于四氢呋喃(5.0L)；加水(0.5L)并搅拌10分钟；加入一水和氢氧化锂(0.5Kg)；反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤液在减压的条件下蒸出3L液体，仍有白色N-Boc-哌嗪乙酸锂盐析出，过滤；合并两次过滤滤饼，并用甲基叔丁基醚(1.0L)洗涤；将所得N-Boc-哌嗪乙酸锂盐溶解在甲醇(16L)于20升反应釜中，再缓慢滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液(0.6Kg/0.5L)，滴加过程中控制内温在25℃以下；完成滴加后反应体系的pH值＝2～3，继续在20～25℃搅拌1个小时，过滤，得到白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐(1.98kg，HPLC纯度：97.2％，产率：87％)。
实例4
N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的合成
在机械搅拌下，将(1.5kg，8.0mol)N-Boc-哌嗪溶解在乙腈(1.0L)于10升反应釜中；用冰浴降温到5-10℃；加1.5Kg碳酸钾；再缓慢滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液(1.3Kg/1.0L)，滴加过程中控制内温在25℃以下。完成滴加后，反应体系在20～25℃搅拌1个小时，过滤；滤饼用水(5.0L)和甲基叔丁基醚(5.0LX2次)溶解提取，提取的有机液和过滤的滤液合并，减压蒸馏得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上。直接用于下步水解反应。
在机械搅拌下，在10升反应釜中将所得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯溶于四氢呋喃(5.0L)；加水(0.5L)并搅拌10分钟；加入一水和氢氧化锂(0.5Kg)；反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤液在减压的条件下蒸出3L液体，仍有白色N-Boc-哌嗪乙酸锂盐析出，过滤；合并两次过滤滤饼，并用甲基叔丁基醚(1.0L)洗涤；将所得N-Boc-哌嗪乙酸锂盐溶解在甲醇(16L)于20升反应釜中，再缓慢滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液(0.6Kg/0.5L)，滴加过程中控制内温在25℃以下；完成滴加后反应体系的pH值＝2～3，继续在20～25℃搅拌1个小时，过滤，得到白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐(1.91kg，HPLC纯度：97.1％，产率：86％)。
实例5
N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的合成
在机械搅拌下，将(1.5kg，8.0mol)N-Boc-哌嗪溶解在乙腈(1.0L)于10升反应釜中；用冰浴降温到5-10℃；加1.5Kg碳酸钾；再缓慢滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液(1.3Kg/1.0L)，滴加过程中控制内温在25℃以下。完成滴加后，反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤饼用水(5.0L)和甲基叔丁基醚(5.0LX2次)溶解提取，提取的有机液和过滤的滤液合并，减压蒸馏得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上。直接用于下步水解反应。
在机械搅拌下，在10升反应釜中将所得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯溶于四氢呋喃(5.0L)；加水(0.5L)并搅拌10分钟；加入一水和氢氧化锂(0.5Kg)；反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤液在减压的条件下蒸出4L液体，仍有白色N-Boc-哌嗪乙酸锂盐析出，过滤；合并两次过滤滤饼，并用甲基叔丁基醚(1.0L)洗涤；将所得N-Boc-哌嗪乙酸锂盐溶解在甲醇(16L)于20升反应釜中，再缓慢滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液(0.6Kg/0.5L)，滴加过程中控制内温在25℃以下；完成滴加后反应体系的pH值＝2～3，继续在20～25℃搅拌1个小时，过滤，得到白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐(2.05kg，HPLC纯度：97.0％，产率：89％)。
实例6
N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的合成
在机械搅拌下，将(1.5kg，8.0mol)N-Boc-哌嗪溶解在乙腈(1.0L)于10升反应釜中；用冰浴降温到5-10℃；加1.5Kg碳酸钾；再缓慢滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液(1.3Kg/1.0L)，滴加过程中控制内温在25℃以下。完成滴加后，反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤饼用水(5.0L)和甲基叔丁基醚(5.0LX2次)溶解提取，提取的有机液和过滤的滤液合并，减压蒸馏得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上。直接用于下步水解反应。
在机械搅拌下，在10升反应釜中将所得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯溶于四氢呋喃(5.0L)；加水(0.5L)并搅拌10分钟；加入一水和氢氧化锂(0.5Kg)；反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤液在减压的条件下蒸出3L液体，仍有白色N-Boc-哌嗪乙酸锂盐析出，过滤；合并两次过滤滤饼，并用甲基叔丁基醚(1.0L)洗涤；将所得N-Boc-哌嗪乙酸锂盐溶解在甲醇(16L)于20升反应釜中，再滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液(0.6Kg/0.5L)，滴加过程中控制内温在15℃以下；完成滴加后反应体系的pH值＝2～3，继续在20～25℃搅拌1个小时，过滤，得到白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐(1.91kg，HPLC纯度：97.1％，产率：86％)。
实例7
N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐的合成
在机械搅拌下，将(3.0kg，16.0mol)N-Boc-哌嗪溶解在乙腈(2.0L)于20升反应釜中；用冰浴降温到5-10℃；加2.6K9碳酸钾；再缓慢滴加溴代乙酸乙酯的乙腈溶液(2.68Kg/2.0L)，滴加过程中控制内温在25℃以下。完成滴加后，反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤饼用水(10.0L)和甲基叔丁基醚(10.0LX2次)溶解提取，提取的有机液和过滤的滤液合并，减压蒸馏得到N-Boc-哌嗪乙酸乙酯，纯度可达90％以上。直接用于下步水解反应。
在机械搅拌下，在20升反应釜中将所得N-Boc-哌嗪乙酸乙酯溶于四氢呋喃(10.0L)；加水(1.0L)并搅拌10分钟；加入一水和氢氧化锂(1.0Kg)；反应体系在20～25℃搅拌2个小时，过滤；滤液在减压的条件下蒸出6L液体，仍有白色N-Boc-哌嗪乙酸锂盐析出，过滤；合并两次过滤滤饼，并用甲基叔丁基醚(2.0L)洗涤；将所得N-Boc-哌嗪乙酸锂盐溶解在甲醇(30L)于50升反应釜中，再缓慢滴加氯化氢的甲基叔丁基醚溶液(1.2Kg/1.0L)，滴加过程中控制内温在25℃以下；完成滴加后反应体系的pH值＝2～3，继续在20～25℃搅拌1个小时，过滤，得到白色固体N-Boc-哌嗪乙酸盐酸盐(4.1kg，HPLC纯度：97.3％，产率：90％)。