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1、(10)申请公布号 CN 102311422 A (43)申请公布日 2012.01.11 CN 102311422 A *CN102311422A* (21)申请号 201110191748.0 (22)申请日 2011.07.11 C07D 317/68(2006.01) (71)申请人 上海应用技术学院 地址 200235 上海市徐汇区漕宝路 120 号 申请人 上海香料研究所 (72)发明人 戴晖 陆欢 (74)专利代理机构 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人 吴宝根 (54) 发明名称 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环 戊烯 -5- 甲酰胺及其合成方。
2、法 (57) 摘要 本发明公开一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d 1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成方法， 包括将 4- 庚酮与氨的乙醇液混合， 在有机金属 催化剂 M 的催化下进行反应， 然后加入硼氢化钠 还原制备 4- 庚胺 ； 胡椒酸酰氯的合成及将合成 的 4- 庚胺与合成的胡椒酰氯进行酰胺化反应制 得 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊 烯-5-甲酰胺 3 个步骤。 本发明的合成方法中， 采 用有机金属-NaBH4体系对酮化合物进行还原胺化 反应合成重要的中间体 4- 庚胺， 生成的伯胺不会 再与酮发生反应， 选择性和得率都很高。所用的 原料价廉。
3、易得， 所用溶剂可回收再利用， 生产成本 低， 且反应条件温和， 操作简便， 三废少， 适合工业 化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 2 页 CN 102311423 A1/2 页 2 1. 一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成方法， 其特 征在于包括如下合成步骤 ： （1） 、 4- 庚胺的合成 将 4- 庚酮与氨的乙醇液混合， 在有机金属催化剂 M 的催化下进行反应， 然后加入硼氢 化钠还原制备 4- 庚胺 ； 其中， 所述的有机金属催化剂。
4、 M 为烷氧基铝、 烷氧基锡、 烷氧基钛或烷氧基铁中一种 ； 所述的氨的乙醇液中氨的浓度为 2mol/L ； 反应过程所用的 4- 庚酮、 氨、 有机金属催化剂及硼氢化钠的摩尔比即， 4- 庚酮 ： 氨 : 有 机金属催化剂 : 硼氢化钠为 1:1 10:1 5:0.4 4 ； （2） 、 胡椒酸酰氯的合成 胡椒酸溶于溶剂 A 中， 滴加氯甲酸乙酯， 温度控制为 0 37 ； 滴加完毕后冷至 -10 -30， 加入 1 2 摩尔量的三乙胺后， 反应温度控制在 -30 30进行反应， 得到胡椒酸酰氯 ； 其中， 所述的溶剂 A 为乙醚、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种混合 ； 反应。
5、过程所用的胡椒酸、 氯甲酸乙酯及三乙胺的摩尔比即胡椒酸 ： 氯甲酸乙酯 ： 三乙 胺为 1 ： 1 5 ： 1 5 ； 反应所用的溶剂 A 的量按照胡椒酸与其的摩尔体积比计算， 即胡椒酸 ： 溶剂 A 为 1mol ： 1L; （3） 、 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成 将步骤 （1） 合成的 4- 庚胺溶于溶剂 B 中， 再加入步骤 （2） 合成的胡椒酰氯， 进行酰胺化 反应， 反应过程温度控制为-1020， 优选为010， 最终得到本发明的N-(庚-4-基) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺， 其中， 所述的溶剂 B 为乙醚。
6、、 乙酸乙酯、 二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种混合 ； 反 应所用的溶剂B的量按照4-庚胺与其的摩尔体积比计算， 即4-庚胺 ： 溶剂B为1mol ： 0.2L; 反应过程所用的胡椒酰氯与 4- 庚胺的摩尔比即胡椒酰氯 ： 4- 庚胺为 1 ： 1 7。 2. 如权利要求 1 所述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲 酰胺的合成方法， 其特征在于合成步骤 （1） 4- 庚胺的合成中所述的有机金属催化剂 优选为三异丙氧基铝。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成方。
7、法， 其特征在于合成步骤 （1） 中反应过程所用的 4- 庚酮、 氨、 有机金属催化剂及硼氢化钠的摩尔比即， 4- 庚酮 ： 氨 : 有机金属催化剂 : 硼氢 化钠优选为 1:4 6 ： 2 3 ： 0.8 2。 4. 如权利要求 3 所述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲 酰胺的合成方法， 其特征在于合成步骤 （1） 中反应过程所用的 4- 庚酮、 氨、 有机金属催化剂及硼氢化钠的摩尔比即， 4- 庚酮 ： 氨 : 有机金属催化剂 : 硼氢 化钠为 1:5:2:1.5。 5. 如权利要求 4 所述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 。
8、3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲 酰胺的合成方法， 其特征在于 ： 合成步骤 （2） 中反应过程所用的胡椒酸、 氯甲酸乙酯及三乙胺的摩尔比 权 利 要 求 书 CN 102311422 A CN 102311423 A2/2 页 3 即胡椒酸 ： 氯甲酸乙酯 ： 三乙胺优选为 1 ： 1 2 ： 1 2 ； 反应过程中滴加氯甲酸乙酯温度保持优选为 10 20 ； 加入三乙胺后， 反应温度优选 0 10。 6. 如权利要求 5 所述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰 胺的合成方法， 其特征在于合成步骤 （2） 中反应过程所用的胡椒酸、 氯甲酸 乙酯及三。
9、乙胺的摩尔比即胡椒酸 ： 氯甲酸乙酯 ： 三乙胺为 1 ： 1.5 ： 2 ； 反应过程中滴加氯甲酸乙酯温度保持优选为 10 ； 加入三乙胺后， 反应温度优选 0。 7. 如权利要求 6 所述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲 酰胺的合成方法， 其特征在于合成步骤 （3） 中反应过程所用的胡椒酰氯与 4- 庚胺的摩尔比即胡椒酰氯 ： 4- 庚胺优选为 1:1 3 ； 反应过程温度控制优选 为 0 10。 8. 如权利要求 7 所述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰 胺的合成方法， 其特征在于合成步骤 （。
10、3） 中反应过程所用的胡椒酰氯与 4- 庚胺的摩尔比即胡椒酰氯 ： 4- 庚胺为 1 ： 1.5 ； 反应过程温度控制优选为 10。 权 利 要 求 书 CN 102311422 A CN 102311423 A1/4 页 4 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰 胺及其合成方法 技术领域 0001 本发明涉及 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺及其合成 方法。 背景技术 0002 食品增味剂全称为食品风味增强剂， 又称鲜味剂， 是指具有鲜美的味道， 可用于补 充或增强食品风味的一类物质。 在食品中添加鲜味剂， 可。
11、增强食品的一些风味特征， 如持续 性、 口感性、 气爽性、 温和感、 浓厚感等。目前可使用的食品增味剂主要有氨基酸类增味剂、 核苷酸类增味剂、 有机酸类增味剂和复合增味剂等 ； 其中最主要的一种增味剂是 L- 谷氨酸 钠 （MSG） ， 俗称味精。但已发现 MSG 在某些人群中会产生不良反应， 少量天然存在的物质如 肌苷酸或鸟苷酸可以增强MSG作为咸鲜味调味剂的效力， 因而可以减少MSG的用量。 但由自 然来源分离和提纯或合成此类物质非常困难且昂贵， 因此市场迫切需要一些能够替代 MSG 的新型调味剂化合物， 或者能增强MSG效力作为MSG增味剂的新型化合物。 而N-(庚-4-基) 苯并 d1。
12、, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺正是一种新型的食品增味剂， 它具有比 MSG 更 强的性能， 既能替代 MSG 作为咸鲜味调味剂， 也能增强 MSG 的效力作为 MSG 的增味剂， 在美 国香料和萃取物生产协会 （FEMA） 公布的第 22 批 GRAS（公认为安全） 化合物中 FEMA 号为 4232。 0003 在 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成中， 中间体 4- 庚胺 II 的合成是很重要的一步。醛酮还原胺化反应制备胺是很重要的一类反应， 特别 是在药物合成中。催化氢化是比较常用的一种方法， 但对分子中含有别的可还原的基团如 硝基。
13、、 氰基和碳碳多键时并不适用 （Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4257） 。 在氢硼化物中， 氰基硼氢钠和三乙酸基硼氢钠是最常用的还原剂。 这些试剂从官能团的耐受性和副反应方 面来说也有局限性 （J. Org. Chem. 1990, 55, 2552） 。还原胺化反应进一步发展出现了 其他一些还原体系， 如吡啶硼烷， 各种改造的氢硼锌、 氢硼钠、 有机硅烷和氢化有机锡。 除 了氢化碱类试剂， 最近还有 Hantzsch （汉栖） 二氢吡啶体系的应用报道。 （J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1984,717; 1994, 1; 2000, 。
14、503） （Tetrahedron Lett. 2002,43,3150; 2001, 42,1245） （Synthesis 2000,789） 这些前人的还原胺化工作中有很多对叔胺的合成 结果很好， 但在合成伯和仲胺时因为过烷基化反应而结果不佳。因为生成的伯胺会和反应 体系中还存在的羰基进一步发生还原烷基化反应， 生成各种数量的仲和叔胺， 这使得这些 方法在合成伯胺时变得不适用。 0004 本文采用有机金属 -NaBH4体系对酮化合物进行还原胺化反应， 生成的伯胺不会再 与酮发生反应， 选择性和得率都很高。 发明内容 0005 本发明的目的是为了解决上述的技术问题而提供一种N-(庚-4-基。
15、)苯并d1, 说 明 书 CN 102311422 A CN 102311423 A2/4 页 5 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成方法。 0006 本发明采用的技术方案 一种增味剂 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺， 其结构通式 如图 1 所示。 0007 上述的一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成方 法， 其合成总路线示意图如图2所示， 包括将4-庚酮与氨的乙醇液混合， 在有机金属催化剂 M 的催化下进行反应， 然后加入硼氢化钠还原制备结构通式如图 3 所示的 4- 庚胺、 结构通 式如。
16、图 4 的胡椒酸酰氯的合成及将合成的 4- 庚胺与合成的胡椒酰氯进行酰胺化反应制得 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺 3 个步骤。 0008 其合成过程具体包括下列步骤 ： （1） 、 4- 庚胺的合成 将 4- 庚酮与氨的乙醇液混合， 在有机金属催化剂 M 的催化下进行反应， 然后加入硼氢 化钠还原制备 4- 庚胺， 其反应过程示意图如图 5 所示， 其中， 所述的有机金属催化剂选自烷氧基铝、 烷氧基锡、 烷氧基钛、 烷氧基铁等的一种， 优选为三异丙氧基铝 ； 所述的氨的乙醇液中氨的浓度为 2mol/L ； 反应过程所用的 4- 庚酮、 氨、 有机金。
17、属催化剂及硼氢化钠的摩尔比即， 4- 庚酮 ： 氨 : 有 机金属催化剂 : 硼氢化钠为 1:1 10:1 5:0.4 4， 优选为 1:4 6 ： 2 3 ： 0.8 2 ； （2） 、 胡椒酸酰氯的合成 胡椒酸溶于溶剂 A 中， 滴加氯甲酸乙酯， 温度保持在 0 37， 优选 10 20 ； 滴加完毕后冷至 -10 -30， 加入 1 2 摩尔量的三乙胺后， 反应温度控制在 -30 30， 优选 0 10进行反应， 得到胡椒酸酰氯， 其反应过程示意图如图 6 所示 ； 其中， 所述的溶剂 A 选自乙醚、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 四氢呋喃等溶剂中的一种或几种， 优选为二氯甲烷 ； 反应过程所。
18、用的胡椒酸、 氯甲酸乙酯及三乙胺的摩尔比即胡椒酸 ： 氯甲酸乙酯 ： 三乙 胺为 1 ： 1 2 ： 1 2 ； 反应所用的溶剂 A 的量按照胡椒酸与其的摩尔体积比计算， 即胡椒酸 ： 溶剂 A 为 1mol ： 1L; （3） 、 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成 将步骤 （1） 合成的 4- 庚胺溶于溶剂 B 中， 再加入步骤 （2） 合成的胡椒酰氯， 进行酰胺化 反应， 反应过程温度控制为-1020， 优选为010， 最终得到本发明的N-(庚-4-基) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺， 其反应过程示意图如图 7 所示 ； 其。
19、中， 所述的溶剂 B 选自乙醚、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 四氢呋喃等溶剂中的一种或几种， 优选为二氯甲烷 ； 反应所用的溶剂 B 的量按照 4- 庚胺与其的摩尔体积比计算， 即 4- 庚胺 ： 溶剂 B 为 1mol ： 0.2L; 反应过程所用的胡椒酰氯与 4- 庚胺的摩尔比即胡椒酰氯 ： 4- 庚胺为 1:1 3。 0009 本发明的有益效果 本发明的 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成方法中， 采 用有机金属 -NaBH4体系对酮化合物进行还原胺化反应合成重要的中间体 4- 庚胺， 生成的 说 明 书 CN 102311422 A CN 10。
20、2311423 A3/4 页 6 伯胺不会再与酮发生反应， 选择性和得率都很高。 0010 另外， 本发明的合成路线中所用的原料都是来源广泛的工业品， 价廉易得， 所用溶 剂可回收再利用， 因此生产成本低， 且由于反应条件温和， 操作简便， 最终产品质量好， 且产 生的三废少， 适合工业化生产。 附图说明 0011 图 1、 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺通式结构示意图 图 2、 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成路线示意图 图 3、 4- 庚胺的结构通式示意图 图 4、 胡椒酸酰氯的结构通式示意图 图 。
21、5、 4- 庚胺的合成反应过程示意图 图 6、 胡椒酸酰氯的合成反应过程示意图 图 7、 4- 庚胺与胡椒酰氯进行酰胺化反应合成 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂 环戊烯 -5- 甲酰胺的反应过程示意图。 具体实施方式 0012 下面通过实施例对本发明进一步详细说明， 但并不限制本发明。 0013 实施例 1 一种 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成方法， 包括如下 步骤 ： （1） 、 4- 庚胺的合成 将 4- 庚 酮 （114g,1mol） 、三 异 丙 氧 基 铝 （IV） （408g,2mol）和 氨 的 乙 醇 液 。
22、（2M,2.5L,5mol） 在氮气保护下搅拌， 室温下反应 12 小时后得反应液 ； 将硼氢化钠 （57g, 1.5mol） 加入到上述的反应液中， 室温下继续反应 3 小时， 再一起倒 入氨水 （2M,2.5L） 中猝灭， 过滤去除不溶的无机沉淀， 滤液用乙酸乙酯 （250ml） 洗涤 2 次后， 滤液分层， 分离有机相， 水相用乙酸乙酯 （250ml） 萃取 ； 合并上述有机相， 用稀盐酸 （1M, 300ml） 提取 2 次， 所得酸液用乙酸乙酯 （250ml） 洗 涤 2 次， 然后用 NaOH 溶液 （2M） 处理至 pH=10-12， 再用乙酸乙酯 （250ml） 萃取 3 次 。
23、； 有机相 分别用盐水洗涤、 硫酸钠干燥， 回收溶剂， 减压蒸馏得 4- 庚胺 97.4g（GC 含量 98%） ， b.p 60 /135KPa， 得率 83% ； （2） 、 胡椒酸酰氯的合成 胡 椒 酸 （83g,0.5mol）溶 于 500ml 二 氯 甲 烷 中， 冷 至 0 ， 滴 加 氯 甲 酸 乙 酯 （81g,0.75mol） ， 维持反应温度在 10左右， 滴加完毕反应液冷至 -10， 加入三乙胺 （101g,1mol） ， 反应温度维持在 0， 混合液继续搅拌反应 1 小时， 混合液过滤， 滤液为胡椒 酸酰氯 ； （3） 、 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1,3 间。
24、二氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺的合成 将步骤 （1） 所得的 4- 庚胺 （52g,0.45mol） 溶于二氯甲烷冷至 0， 加入步骤 （2） 所得 的胡椒酸酰氯滤液 （胡椒酸酰氯0.3mol） 中， 搅拌反应3小时， 维持反应温度10左右， 反应 结束后倒入 10% 的稀盐酸猝灭， 然后用 NaOH 溶液调节 pH=9-10， 盐水洗涤， 干燥， 回收溶剂， 说 明 书 CN 102311422 A CN 102311423 A4/4 页 7 用乙酸乙酯 / 庚烷重结晶， 即得 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二氧杂环戊烯 -5- 甲酰 胺产品 48g （GC 含量 99.5%。
25、） ， 得率 61%。所得的产品 N-( 庚 -4- 基 ) 苯并 d1, 3 间二 氧杂环戊烯 -5- 甲酰胺。其质谱和核磁氢谱 （500M） 数据如下 ： MS（M+H） :264 1H NMR: 7.98(d 1H), 7.27(s, d, 2H), 6.01(s, 2H), 5.63(m, 1H), 4.11(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.38(m, 6H), 0.92(t, 6H) 上述的谱图数据结果与文献值一致。 0014 以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明， 而依据本发明的技术方案所作的任 何等效变换， 均应属于本发明的保护范围。 说 明 书 CN 102311422 A CN 102311423 A1/2 页 8 图 1 图 2 图 3 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 102311422 A CN 102311423 A2/2 页 9 图 6 图 7 说 明 书 附 图 CN 102311422 A 。