稳定形式的埃索美拉唑镁的制备方法 发明领域 本发明总体上涉及药物组合物领域， 特别涉及可用在药物组合物中的埃索美拉唑 盐、 尤其是埃索美拉唑镁盐的制备。
发明背景
已知通用名为奥美拉唑的化合物披露在 EP0005129 中。
奥美拉唑在哺乳动物和人类中用于抑制胃酸分泌并具有胃黏膜保护活性。 奥美拉 唑可用于预防和治疗哺乳动物和人的胃酸相关疾病和胃肠道炎症性疾病， 包括例如胃炎、 胃溃疡及十二指肠溃疡。
EP0124495 披露了奥美拉唑的某些盐。加拿大专利 2166794 披露了奥美拉唑镁二 水合物形式， 其具有较高的结晶度。这种形式的甲醇含量不到 0.1％。
加拿大专利申请号 2254572 披露了一种制备奥美拉唑镁二水合物结晶的方法。
奥美拉唑的 S- 对映体通常被称为埃索美拉唑， 据说其具有改善的药代动力学性 质， 并改善了治疗效果如较低的个体间差异程度 (WO94/27988)。埃索美拉唑镁是二 (5- 甲 氧基 -2-[(S)-[(4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑 ) 镁的通用名， 是公知的胃质子泵抑制剂， 并从 2001 年起已经可以从阿斯利康商业获得， 其 商品名为 NEXIUM。
WO 94/27988 描述了埃索美拉唑镁的固体形式， WO95/01977 描述了结晶度超过 70％的奥美拉唑镁固体。
WO 98/54171 描述了高度结晶和稳定的埃索美拉唑镁盐三水合物。它还披露了埃 索美拉唑镁盐二水合物的多晶型 (A 和 B) 和以埃索美拉唑钾盐作为中间体来制备它们的方 法。
WO04/046134 描述了结晶埃索美拉唑镁盐三水合物形式 II， 其中术语三水合物用 来定义水分子束缚在晶格中的结晶物质。 WO04/089935 提供了结晶埃索美拉唑镁三水合物、 半水合物和一水合物的新的多晶型。WO07/031845 披露了埃索美拉唑镁三水合物的新的多 晶型 (G1 和 G2) 及其制备方法。此外， 还介绍了制备无定形埃索美拉唑镁的新方法。所以， 埃索美拉唑镁三水合物的制备可能存在重现性的问题， 因为可能存在多种可互换的形式。
许多专利申请 WO 01/87831、 WO 04/037253、 WO 04/020436、 WO06/096709 和 WO 07/0710753 描述了含有不同量的水和残留溶剂的无定形埃索美拉唑镁。 同样无法推断出可 以形成唯一形式的明确方法。
众所周知， 活性药物成分的安全性和稳定性， 除了其它因素外很大程度上取决于 残留溶剂量。为减少残留溶剂的影响， 应该尽最大的可能从活性物质中除去它们。
EP1230237 描述了除去奥美拉唑镁中的残留溶剂的方法， EP1375497 描述了通过 闪蒸除去埃索美拉唑镁中的残留溶剂的方法， 但产品具有不可重复的低结晶度， 介于无定 形和大约 25％结晶度之间， 并且仍含有不同量的残留溶剂。
因此， 本发明的目的是提供即使扩大生产规模也能够以纯的和稳定的形式以可重 现的方式制备埃索美拉唑镁的方法， 以及相应地提供这样一种纯的、 稳定的、 可重现的埃索
美拉唑镁形式。
发明概述
本发明提供包括主要方面和优选实施方式在内的下列项目， 其单独和以组合的方 式， 特别有助于解决上述目的和最终提供额外的好处 ：
(1) 制备纯的埃索美拉唑镁的方法， 包括以下步骤 ：
提供埃索美拉唑镁 ；
使上述埃索美拉唑镁与包含最高达最大含量的水组分的非溶剂接触， 其中最大含 量定义为在非溶剂中水的饱和度 ； 以及
回收在接触步骤中形成的纯化埃索美拉唑镁。
本文中所使用的术语 “非溶剂” 是指所提供的埃索美拉唑镁在其中不溶或难溶的 溶剂或混合溶剂。合适的非溶剂可定义为最大溶解度为 5g/L， 优选最大溶解度为 3g/L。
可通过加入水组分制成含水的非溶剂 ( “含水非溶剂” )。本文中所使用的术语 “水 组分” 是指水或水和水溶性有机溶剂的混合物。水组分优选水本身。合适的可包括在水组 分中的水溶性有机溶剂是醇类例如甲醇或乙醇 ； 酮类例如丙酮 ； 极性非质子溶剂例如 DMF 或 DMSO， 分别可以单独或组合使用， 但并不限于此。 将水溶性有机溶剂加入到水组分中是可 行的， 以略微增加水在某些非溶剂如醚中的溶解度。 但水溶性有机溶剂的添加量应该少， 优 选非常少以防止互相转变或转化为某些其它多晶型。因此， 混合溶剂中水溶性有机溶剂的 量优选不超过 5wt％， 更优选不超过 2.5wt％。
水组分、 优选水本身在非溶剂中的量优选至少为 1wt ％至水饱和度， 优选最多 5wt％。
已令人惊奇的发现， 在与含水非溶剂 ( 通过包含少量水组分、 特别是最大水饱和 量的水本身来获得 ) 接触时， 可获得具有显著化学和物理稳定性的产品， 并且由于非常低 的残留溶剂含量， 该产品可用作活性药物成分。重复生产稳定和纯净的结晶形式的埃索美 拉唑镁是可行的。虽然没有束缚于任何理论， 但可以相信， 在含水非溶剂的处理过程中， 埃 索美拉唑镁经历了有益的和稳定化的结构重排， 同时使得起始埃索美拉唑镁的溶剂组分减 少。 接触步骤通常进行足够长的时间来获得所需的纯化效果和优选地稳定化作用。 10 分钟 至 48 小时的处理时间可能是合适的， 优选 0.5 至 24 小时， 特别是 1 至 8 小时。
(2) 根据第 (1) 项的方法， 其中所述非溶剂选自由酯类和醚类组成的组。
(3) 根据第 (1) 或 (2) 项的方法， 其中所述非溶剂选自由乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸 异丙酯、 乙醚、 异丙醚和甲基叔丁基醚组成的组。
(4) 根据 (1) 至 (3) 任一项的方法， 其中所述非溶剂是乙酸乙酯。
(5) 根据 (1) 至 (4) 任一项的方法， 其中所述提供的埃索美拉唑镁是第一多晶型， 其基于所述的接触步骤转化为不同于所述第一多晶型的埃索美拉唑镁第二多晶型。
按照该优选的实施方式， 所述第一初始形式的埃索美拉唑可以一致地并因此可重 复地转化为埃索美拉唑镁第二多晶型。根据需要， 可限制接触步骤的持续时间来获得埃索 美拉唑镁第一和第二形式的可控混合物。
(6) 根据 (1) 至 (5) 任一项的方法， 其中所述埃索美拉唑镁的第一多晶型定义为选 自无定形或任何结晶形式或中间形式中的至少一种形式， 包括尤其是无水物、 水合物、 溶剂 合物及其混合形式， 并且其中所述制备的埃索美拉唑镁第二多晶型是埃索美拉唑镁二水合物。作为水合物， 特别提及半水合物、 一水合物， 二水合物、 倍半水合物和三水合物， 作为其 它溶剂合物， 特别提及醇合物如甲醇合物和乙醇合物 ； 酮合物如丙酮合物 ； 酯合物如乙酸 乙酯合物 ； 醚合物如乙醚合物 ； 烃溶剂合物如甲苯溶剂合物或氯代烷基如二氯甲烷溶剂合 物， 但不限于此。 值得注意的是， 根据本发明的方法是专门为可重复和一致性地生产埃索美 拉唑镁二水合物形式、 特别是其高色谱纯度的结晶形式而设计的。尽管有多种可任选的第 一多晶型， 但令人惊讶的是， 可以以高稳定性和多晶型纯度得到埃索美拉唑镁二水合物形 式。
(7) 因此， 本发明的一个有用的独立方面是提供制备埃索美拉唑镁二水合物的方 法， 其包括以下步骤 ：
提供埃索美拉唑镁 ；
使上述埃索美拉唑镁与包含最高达最大含量的水组分的非溶剂接触， 其中最大含 量定义为在非溶剂中水的饱和度 ； 以及
回收形成的埃索美拉唑镁二水合物。
关于措辞的含义、 特征和优选的实施方式， 参考上述说明。
(8) 根据第 (7) 项的方法， 其中所述提供的埃索美拉唑镁是无定形或二水合物 B 型， 其在所述的接触步骤后分别转化为埃索美拉唑镁二水合物 A 型。 无定形或二水合物 B 型到二水合物 A 型的转化是显著可重复的过程， 并使得提供 极纯和稳定形式的埃索美拉唑镁成为可能。转化可以达到所需要的程度 ； 优选有至少 50％ 发生转化， 更优选至少 60％。
(9) 根据 (1) 至 (8) 任一项的方法， 其中超过 20％的从接触步骤形成的所述纯化 的埃索美拉唑镁是结晶。
(10) 根据前述任一项的方法， 其中所述水组分由水组成。
单独使用水作为含水非溶剂的组分使得所述处理特别有效。
(11) 根据前述任一项的方法， 其中从中性埃索美拉唑通过与镁源反应制备所述提 供的埃索美拉唑镁。
通过这种方法， 能够确保中性形式可靠、 稳健和高效地转化为埃索美拉唑镁盐形 式。该优选实施方式省略了对埃索美拉唑碱盐如作为中间物质的钾或钠盐的需求。它进一 步确保了高产量和产品的化学、 光学、 碱金属和多晶型纯度。
(12) 根据 (1) 至 (11) 任一项的方法， 其中所述提供的埃索美拉唑镁是无定形或水 合物或溶剂合物形式的镁盐， 任选含有最高达 5 重量％的较高含量的残留溶剂。
(13) 根据第 (12) 项的方法， 其中所述埃索美拉唑镁盐是无定形、 一水合物形式、 二水合物 B 型或丙酮溶剂合物形式。
(14) 根据 (1) 至 (13) 任一项的方法， 其中所述提供的埃索美拉唑镁是以固体的形 式提供的。
(15) 通过将埃索美拉唑镁用含水非溶剂处理获得的色谱 (HPLC) 纯度至少为 99.0％的埃索美拉唑镁晶型。 任何初始形式的埃索美拉唑镁均可进行处理， 例如上面第 (6) 项中作为第一多晶型提及的那些。 可以通过使所述初始形式的埃索美拉唑镁与包含最高达 最大含量 ( 用水饱和度定义 ) 的水组分、 特别是水的非溶剂接触来进行处理。关于术语 “非 溶剂” ， 参考上面第 (1) 项的定义。
本发明的方法不仅确定地并且可重复地产生高的色谱纯度， 而且本质上也实现了 埃索美拉唑镁的稳定维持， 即使在长期或压力储藏条件下也无杂质形成。
(16) 根据第 (15) 项的埃索美拉唑镁晶型， 其中进行含水非溶剂处理的埃索美拉 唑镁以固体形式提供。
(17) 根据第 (15) 或 (16) 项的埃索美拉唑镁晶型， 其中进行含水非溶剂处理的埃 索美拉唑镁是以无定形、 一水合物形式、 二水合物 B 型或丙酮溶剂合物的形式提供的。
(18) 根据 (15) 至 (17) 任一项的埃索美拉唑镁晶型， 其中用于含水非溶剂处理的 非溶剂是一种溶剂或是混合溶剂， 埃索美拉唑镁在其中的最大溶解度是 5g/l。
(19) 根据 (15) 至 (18) 任一项的埃索美拉唑镁晶型， 其中用于含水非溶剂处理的 非溶剂是一种溶剂或是混合溶剂， 埃索美拉唑镁在其中的最大溶解度是 3g/l。
(20) 根据 (15) 至 (19) 任一项的埃索美拉唑镁晶型， 其中用于含水非溶剂处理的 非溶剂选自由酯类和醚类组成的组。
(21) 根据 (15) 至 (20) 任一项的埃索美拉唑镁晶型， 其中， 用于含水非溶剂处理的 非溶剂选自由乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙醚、 异丙醚和甲基叔丁基醚组成的组。
(22) 根据 (15) 至 (21) 任一项的埃索美拉唑镁晶型， 其中， 用于含水非溶剂处理的 非溶剂是乙酸乙酯。 (23) 埃索美拉唑镁晶型， 其色谱 (HPLC) 纯度至少为 99.7％， 优选至少 99.8％， 更 优选至少 99.9％， 并且甚至可以达到至少 99.95％。当进行含水非溶剂处理的埃索美拉唑 镁已经显示出至少 99.5％的色谱 (HPLC) 纯度时， 这种高纯度水平是可能的。
(24) 根据 (15) 至 (23) 任一项的埃索美拉唑镁晶型， 其中的埃索美拉唑镁晶型以 二水合物形式、 特别是 A 型得到。将埃索美拉唑镁进行足够长时间的含水非溶剂处理特别 适合于重复产生稳定的和极高纯度的二水合物形式。
(25) 总有机溶剂残留量为 1wt％或以下的埃索美拉唑镁二水合物晶型。
根据本发明， 埃索美拉唑镁二水合物晶型中的残留有机溶剂总含量可大大减少至 低于约 1wt％的范围内， 优选低于约 0.5wt％， 更优选低于约 0.1wt％， 甚至低于约 500ppm。 当埃索美拉唑镁盐通过在有机溶剂中进行的方法制备时 ( 通常如此 )， 将有机溶剂明显减 少到药物应用可接受的水平、 最好在 0.00 至 0.10wt％的范围内， 是特别有益的特征。常规 溶剂去除方法、 特别是简单的干燥或蒸发方法， 不适合实现这种极低的水平。此外， 这些方 法存在多晶型转化或埃索美拉唑分解的风险， 特别是为实现进一步的降低而使用苛刻的除 溶剂条件时， 倾向于使埃索美拉唑镁二水合物晶型分解。确定溶剂残留量的合适方法是色 谱法， 通常是气相色谱 (GC)。残留水分含量是可以容忍的。
(26) 根据 (15) 至 (25) 任一项的埃索美拉唑镁晶型， 其中除了埃索美拉唑之外 的奥美拉唑相关物质、 包括所有可通过 HPLC 检测到的杂质 ( 不考虑溶剂杂质 ) 的总和在 0.05％或以下的范围内， 并且优选在压力稳定性测试条件下、 通过 60℃ /7 天 / 封闭包装处 理或 40℃ /75％ RH/14 天 / 敞口瓶处理进行测定时， 能够维持在所述范围内。
当根据本发明制备埃索美拉唑镁的纯净和稳定的形式、 优选二水合物形式、 特别 是上述 A 型时， 可获得所述特有的化学和物理稳定性特点， 并且同时具有例如显著高于 99.7％， 如至少 99.8％的埃索美拉唑镁二水合物色谱 (HPLC) 纯度。另一方面， 没有经过本 发明的含水非溶剂处理的其它埃索美拉唑形式不能重复地满足纯度特性， 并且在前面定义
的压力稳定性试验条件下产生的奥美拉唑相关物质杂质的总量超过 0.05％。 ％指标对应于 HPLC 运行曲线下的％。
(27) 根据 (15) 至 (26) 之一项的二水合物形式的埃索美拉唑镁晶型， 优选为 “A 型” ， 其特征在于在 XRD 衍射图中在 2θ 值为 5.7、 13.4、 14.4、 18.8 和 21.2 的至少五个显著 的峰， 分别是精确值或指定 2θ 值 ±0.2 度 2θ， 优选其特征在于在 XRD 衍射图中在 2θ 值 为 5.7、 13.4、 14.4、 15.1、 16.6、 17.0、 18.8、 19.5、 20.5、 21.2、 21.9、 28.0、 28.4、 29.3 的 峰， 分别是精确值或指定 2θ 值 ±0.2 度 2θ， 优选如图 1 和 2 所示。
(28) 根据 (15) 至 (27) 任一项的埃索美拉唑镁二水合物晶型， 其多晶型纯度定义 为基本上不含其它任何一种晶型， 包括无水物、 水合物和其它溶剂合物多晶型， 特别是基本 上不含无水物、 一水合物、 半水合物、 倍半水合物、 三水合物、 醇合物 ( 甲醇合物、 乙醇合物 ) 和其它溶剂合物 ( 通常用分离二水合物形式的过程中使用的有机溶剂分子来定义， 特别是 烃类如甲苯， 氯代烷， 醚类和酯类溶剂合物 ) 多晶型。本文中所使用的术语 “基本上不含” 通 常是指含量小于 5wt％， 优选小于 2wt％， 更优选小于 1wt％。 残留的无定形形式可接纳较高 的含量， 如达到 50wt％， 可能达到 40wt％， 对应于根据 WO97/41114 所描述的方法计算的结 晶度为至少 50％左右， 优选至少 60％左右。 由于埃索美拉唑镁的含水非溶剂处理可针对二水合物形式进行具体地调整， 因此 可以使从处理所用的初始形式开始的转化有效地大幅度降低单独或混合使用的初始形式。
(29) 一种药物制剂， 包含根据 (15) 至 (28) 任一项的埃索美拉唑镁晶型和药学上 可接受的赋形剂。
由于根据本发明可重复获得稳定和高纯度的埃索美拉唑镁， 尤其是二水合物形 式、 特别是 A 型， 它特别适合在含有常规赋形剂的药物组合物中用作医药用途。
(30) 用于治疗胃肠道炎症性疾病或状况的根据 (15) 至 (28) 任一项的埃索美拉唑 镁二水合物形式和根据第 (29) 项的药物制剂。根据本发明的埃索美拉唑镁形式和药物制 剂特别适合作为抗溃疡剂。
附图简要描述
附图 1 显示了 XRPD 检测的根据实施例 1 的由无定形埃索美拉唑镁向埃索美拉唑 二水合物 A 型的转化。
附图 2 显示了 XRPD 检测的根据实施例 4 的由埃索美拉唑镁二水合物 B 型向埃索 美拉唑二水合物 A 型的转化。
附图 3 显示了 DSC 检测的根据实施例 1 的由无定形埃索美拉唑镁向埃索美拉唑二 水合物 A 型的转化。
附图 4 显示了 DSC 检测的根据实施例 4 的由埃索美拉唑镁二水合物 B 型向埃索美 拉唑二水合物 A 型的转化。
发明详述
现在参考进一步优选和进一步有利的实施方式和实施例对本发明进行更详细的 说明， 然而提供这些实施方式和实施例仅仅是为了说明的目的， 不得理解为限制本发明的 范围。
根据本发明， 提供了一种简单的可在工业上应用的制备溶剂残留量低 ( 小于 1％ 重量、 小于 0.5％重量、 小于 0.2％重量 ) 并且化学和物理上稳定的结晶埃索美拉唑镁盐的
方法。根据本发明的溶剂残留量低并且最稳定的埃索美拉唑镁结晶是根据 WO 98/54171 命 名的二水合物 A 型。令人惊讶的是， 人们对于如何通过可扩展到工业级规模的方法以无残 留溶剂的形式制备 WO98/54171 中提到的埃索美拉唑镁二水合物知之甚少。能够以可重复 的方式制备的适当质量的稳定二水合物为药物应用提供了埃索美拉唑镁的有用的最终形 式。
根据文献资料 (EP1230237 和 EP1375497)， 残留有机溶剂难以从通过在有机溶剂 中进行的方法而制备的奥美拉唑或埃索美拉唑镁盐中除去。特别是， 当制备的产品是无定 形或低结晶度的形式时， 残留溶剂被包埋在固体颗粒中而无法容易地通过蒸发或干燥去 除。 此外， 由于溶剂分子包含在晶格中， 无法通过简单的干燥或蒸发除去的较高溶剂残留量 也是溶剂化形式产品的特性。术语 “简单的干燥或蒸发方法” 是指在不会影响所得到的产 品的纯度或物理性质的质量的条件 ( 温度， 减压 ) 下使用常规方法进行的过程。
埃索美拉唑可通过不对称化学反应 - 尤其是通过氧化硫化物、 通过从外消旋体分 离 S- 对映体 ( 对映体纯化 )、 通过奥美拉唑的非对映体衍生化或通过任何其它合适的方法 进行制备。优选使用外消旋奥美拉唑手性色谱法进行分离， 例如描述在 WO07/071753 中。
当该方法以中性埃索美拉唑开始时， 可通过与镁源反应将其直接转化为镁盐， 或 者先形成其它盐形式然后再加入镁盐转化为镁盐。 镁源可选自由硫酸镁、 氯化镁、 2- 乙基己 酸镁、 柠檬酸镁、 硬脂酸镁、 抗坏血酸镁、 乙酸镁、 乙醇镁、 甲醇镁及其混合物组成的组。 优选 甲醇镁。 优选地， 通过埃索美拉唑与作为镁源的甲醇镁在甲醇溶液中反应得到初始物质， 并 通过加入非溶剂 ( 如乙醚、 乙酸酯 ) 或加入结晶溶媒 ( 例如丙酮和水的混合物 ) 进一步沉 淀物质。
它由无定形或水合物或溶剂合物形式的粗品埃索美拉唑镁盐进行制备， 后者可通 过已知的制备无定形或水合物或溶剂合物形式的埃索美拉唑镁的方法得到。
根据本发明的方法不需要任何埃索美拉唑碱性盐作为中间物质， 并确保得到高产 量和纯度 ( 化学、 光学、 碱金属、 多晶型 ) 的产品。例如， 之前描述在 WO 98/54171 中的埃 索美拉唑镁二水合物 A 型和 B 型的制备包括两步步骤， 使用埃索美拉唑钾盐作为中间体， 然后使用 MgSO 4x7H2O 进一步转化为埃索美拉唑镁盐， 并在甲醇、 丙酮和水的混合物中结晶。 WO98/54171 中所述的制备这两种埃索美拉唑镁二水合物多晶型的步骤非常相似， 不能保证 再现形成多晶型纯度的产品。
令人惊讶的是， 已发现任选含有较高溶剂残留量 ( 以重量计达 5％ ) 的无定形或 水合物或溶剂合物 ( 一水合物、 半水合物、 二水合物 B 型、 丙酮溶剂合物 ) 形式的埃索美拉 唑镁盐， 可以通过简单方法转化为化学上和物理上稳定和纯净的具有低溶剂残留量的埃索 美拉唑镁形式、 尤其是二水合物形式、 特别是 A 型。该方法优选产生改善的二水合物 A 型产 品。在含有少量水的非溶剂 ( 含水非溶剂 ) 中通过起始原料简单的消化过程来进行转化。 将物质悬浮在溶剂或混合溶剂中， 物质在其中不溶或难溶 ( 通常简洁地以 “非溶剂” 表示 )， 搅拌悬浮液持续一定的时间， 优选 0.5-24 小时， 最优选 1-8 小时， 我们将该方法称为消化。 非溶剂优选选自酯类的组， 优选乙酸酯 ( 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯 )， 或选自醚类的 组 ( 乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚 )， 最优选使用乙酸乙酯。非溶剂含有少量的水， 优选 1％ 至饱和。在该方法中最优选采用按重量计含有最多 5％水的乙酸乙酯。在消化过程中， 无 定形或水合物或溶剂合物形式的初始原料埃索美拉唑镁盐转化为物理上更稳定的埃索美拉唑镁晶体结构， 特别是以埃索美拉唑镁二水合物为目标， 尤其是 A 型。回收和干燥得到的 沉淀后， 通过简单的干燥或蒸发方法得到低溶剂残留量的产品。不需要在增加相对湿度的 大气中干燥或任何特殊处理来试图消除残留溶剂。因此， 含水溶剂处理允许分离的化合物 ( 特别是二水合物 A 型 ) 做进一步处理， 再进一步通过简单的干燥或蒸发方法容易且温和地 除去残留溶剂而没有改变多晶型或化学特性的任何风险。
相反， 不是在根据本发明的适当的条件下而是通过常规方法在有机溶剂中制备的 多晶型 ( 将其定义为其它形式 )， 仅能通过在苛刻的条件下干燥产品或采用特殊工艺来降 低其有机溶剂残留量， 但这可能引起多晶型或化学纯度的变化。
根据特别优选的实施方式， 通过披露的步骤 ( 方案 1) 将较不明确的形式、 低结晶 形式、 各种形式的混合物、 无定形或热力学稳定性较低的形式如埃索美拉唑镁二水合物 B 型的埃索美拉唑镁转化为埃索美拉唑镁二水合物 A 型是高度可重复的方法。 转化通过 XRPD 和 DSC 分析监测。初始原料和产品的 XRPD 衍射图和 DSC 热分析图的对比见图 1-4。
方案 1
此外， 除了热力学稳定性， 根据本发明优选的实施方式制备的埃索美拉唑镁二水 合物 A 型相比于一些其它形式展现出更好的化学稳定性。举例来说， 将其在正规的药学试 验下进行测试， 如压力条件测试 ( 表 1)， 并与初始无定形埃索美拉唑镁或埃索美拉唑镁二 水合物 B 型 ( 表 2) 的化学稳定性进行比较。
表1： 埃索美拉唑镁二水合物 A 型的 14 天压力稳定性测试结果表2： 参照物埃索美拉唑镁样品 ( 无定形和二水合物 B 型 ) 的 14 天压力稳定性测 试结果。定义的杂质表示药典中的杂质 ( 欧洲药典 )
比较所有三种形式埃索美拉唑镁的压力稳定性测试结果， 可以得出结论， 根据本 发明获得的埃索美拉唑镁二水合物 A 型代表了化学上最稳定的形式。
此外， 还测试了根据本发明得到的埃索美拉唑镁二水合物 A 型的物理稳定性。测 试结果证明， 在所述的压力条件下 (14 天 40℃ /75％相对湿度， 7 天 60℃ ) 多晶型 A 是稳定 的。
通过下述方法分析产物 ：
X- 射线粉末衍射法 ：
获得粉末 X- 射线衍射图 (XRPD) 的条件 ： 粉末 X- 射线衍射图通过现有技术中已 知的方法得到， 使用飞利浦 X ′ Pert PRO 衍射仪和在 Bragg-Brentano( 反射 ) 几何下使 用 CuKα 辐射 ( 在 45kV 和 40mA 下进行管操作 ) 的 X ′ Celerator 检测仪。数据以每步 0.033° 2θ 从 2 至 40° 2θ 和每步 50 秒测量时间的方式记录。可变的分散和防散射狭缝 用来保持 12mm 的辐照样品长度。
示差扫描量热法 ：
获得 DSC 热分析图的条件 ： 热分析图使用 Mettler Toledo DSC822e 示差扫描量 热仪获得。样品 (4-6mg) 放置在有洞的未密封铝锅上并在温度为 30℃至 200℃的范围内以 5℃ / 分钟的速度加热。
红外光谱法 ：
红外光谱的获取条件 ： 用 Nicolet Nexus 光 谱 仪 记 录 傅 立 叶 变 换 红 外 光 谱 (FTIR)。在 KBr 片上记录 4000 至 400cm-1 范围的光谱， 分辨率为 2cm-1(16 次扫描 )。
实施例 1-4 阐明但不以任何方式限制本发明。实施例 1 和 2 显示了由无定形埃索 美拉唑镁制备埃索美拉唑镁二水合物 A 型。实施例 3 和 4 表示
由埃索美拉唑镁二水合物 B 型制备埃索美拉唑镁二水合物 A 型。 实施例 原料的制备
根据专利申请 WO 07/071753 所描述的实施例或者在专利或科技文献中所描述的 任何其它方法来制备无定形埃索美拉唑镁。
通过描述于专利 ( 例如 WO 98/54171) 或科技文献中的任何方法来制备埃索美拉 唑镁二水合物 B 型， 优选根据下述方法制备 ：
将化学计量量的 7.6wt％的甲醇镁甲醇溶液 (18.1mL) 加入到 9.0g(99.28％ e.e.) 埃索美拉唑的 100mL 甲醇溶液中。得到的反应混合物在室温下搅拌 1 小时， 在此期间形成 埃索美拉唑镁盐。加入 0.4mL 水后， 反应混合物进一步搅拌 30 分钟。所形成的无机固体盐
从液体中通过过滤分离， 通过硅藻土过滤介质层进行过滤。然后， 通过蒸发甲醇减少滤液体积， 形成浓度为 40-45wt％的埃索美拉唑镁溶液。将 51mL 丙酮和 2.9mL 水的混 合物加入到浓缩液中。对混合物用 0.05g 埃索美拉唑镁二水合物 B 型进行接种。几分钟 后， 形成沉淀， 悬浮液搅拌 4 小时。产品过滤， 用 10mL 丙酮和甲醇 (4/1(V/V)) 的混合物冲 洗两次。湿滤饼在减压下 (200 毫巴 ) 干燥 20 小时。得到 8.00g 埃索美拉唑镁二水合物 B 型 (99.84％ ee， 由手性 HPLC 测定 ； 纯度 100％， 由 HPLC 测定 ； 水含量 6.1％， 由卡尔费休法 测定， 溶剂残留量 1.98％ ( 甲醇、 丙酮 )， 由 GC 测定 )。
实施例 1
将 200mL 用 水 饱 和 的 乙 酸 乙 酯 加 入 到 18g 无 定 形 埃 索 美 拉 唑 镁 中 ( 纯 度 99.88％， 由 HPLC 测定 ； 水含量 4.8％， 由卡尔费休法测定 ； 3.5％的 Mg， 由络合滴定法测定 ； C34H36N6O6S2Mg 测定为 99.42％， 由 HPLC 测定 ； 由 GC 测定的溶剂残留量 ： 甲醇 0.25％， 甲基叔 丁基醚 1.14％ ； 初始原料的 XRPD 衍射图见附图 1 ； DSC 热分析图见附图 3)。悬浮液在室温 下搅拌 2 小时。然后将消化的产物过滤， 并用 10mL 乙酸乙酯冲洗。湿滤饼真空下 40℃干 燥 48 小时。得到 16.31g 埃索美拉唑镁二水合物 A 型 ( 纯度 99.85％， 由 HPLC 测定 ； 水含 量 5.38％， 由卡尔费休法测定 ； 3.7％的 Mg， 由络合滴定法测定 ； 由 GC 测定的溶剂残留量 ： 220ppm EtOAc ； 产物的 XRPD 衍射图见附图 1 ； DSC 热分析图见附图 3)。
实施例 2
将 4.5L 20℃的用水饱和的乙酸乙酯加入到 200g 无定形埃索美拉唑镁中 ( 纯度 99.54 ％， 由 HPLC 测定 ； 水含量 6.82 ％， 由卡尔费休法测定 ； 甲醇残留量 0.22 ％， 由 GC 测 定 )。悬浮液在 20℃下搅拌 2 小时。然后将消化的产物过滤， 并用 500mL 乙酸乙酯冲洗。湿滤饼真空下 40℃干燥 48 小时。得到 186.83g 埃索美拉唑镁二水合物 A 型 ( 纯度 99.79％， 由 HPLC 测定 ； 水含量 6.41％， 由卡尔费休法测定 ； 3.6％的 Mg， 由络合滴定法测定 ； 0.07％ 的溶剂残留量， 由 GC 测定 )。
实施例 3
将 50mL 用水饱和的乙酸乙酯加入到 5g 具有高溶剂残留量的结晶埃索美拉唑镁二 水合物 B 型中 ( 水含量 6.1％， 由卡尔费休法测定 ； 溶剂残留量 ( 甲醇、 丙酮 )1.98％， 由 GC 测定 )。悬浮液在室温下搅拌 2 小时。然后将消化的产物过滤， 并用 10mL 乙酸乙酯冲洗两 次。湿滤饼真空下 35℃干燥 72 小时， 得到 4.6g 埃索美拉唑镁二水合物 A 型 ( 溶剂残留量 ： 761ppm 的乙酸乙酯， 由 GC 测定 )。
实施例 4
将 200mL 用水饱和的乙酸乙酯加入到 20g 埃索美拉唑镁二水合物 B 型中 (3.4％ 的 Mg， 由络合滴定法测定 ； 水含量 5.1％， 由卡尔费休法测定 ； XRPD 衍射图见附图 2 ； DSC 热 分析图见附图 4)。悬浮液在室温下搅拌 2 小时。然后将消化的产物过滤， 并用 20mL 乙酸乙 酯冲洗两次。湿滤饼真空下 35℃干燥 48 小时。得到 18.11g 埃索美拉唑镁二水合物 A 型 ( 产物 XRPD 衍射图见附图 2 ； DSC 热分析图见附图 4)。
对比例 1
根据 EP 124495 的实施例 6 所描述的现有技术的方法， 将埃索美拉唑与甲醇镁在 甲醇中进行反应。制备的埃索美拉唑镁进一步经过蒸发和干燥得到产物， 其甲醇残留量大 约为 7％。
对比例 2
进一步研究了通过干燥除去无定形埃索美拉唑镁中的残留溶剂。 只有在高温下才 能大量除去残留溶剂， 但伴随着化学分解。