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1、10申请公布号CN104177252A43申请公布日20141203CN104177252A21申请号201310203583322申请日20130528C07C65/24200601C07C51/4220060171申请人重庆圣华曦药业股份有限公司地址401336重庆市南岸区江桥路8号申请人重庆汇智药物研究院有限公司72发明人姜维平周艳婷54发明名称一种普仑司特中间体苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法57摘要一种普仑司特中间体苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法，该方法包括以下步骤（1）成盐反应将苯丁氧苯甲酸粗品（底物）加入适量的质子性或非质子性溶剂中，搅拌升温至固体溶解，再加入一定量的无机碱或有机碱的水溶液。
2、或醇溶液，搅拌使与苯丁氧苯甲酸充分成盐；（2）对成盐溶液进行后处理使析出高纯度苯丁氧苯甲酸晶体将成盐溶液中析出的杂质双羧酸盐固体滤去，对滤液进行蒸馏浓缩，向浓缩物中加入适量水使成均相水溶液，再酸化使析出晶体，滤取即获得高纯度的苯丁氧苯甲酸产品，其纯度大，收率高。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104177252ACN104177252A1/1页21一种普仑司特中间体苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法，该方法包括以下步骤（1）成盐反应将1份重量的苯丁氧苯甲酸粗品（底物）加入适量的质子性或非质子性溶剂中，搅拌升。
3、温至固体溶解，再加入一定量的无机碱或有机碱的水溶液或醇溶液，搅拌使与苯丁氧苯甲酸充分成盐；（2）对成盐溶液进行后处理使析出高纯度苯丁氧苯甲酸晶体将成盐溶液中析出的杂质双羧酸盐固体滤去，对滤液进行蒸馏浓缩，向浓缩物中加入适量水使成均相水溶液，再酸化使析出晶体，滤取即获得高纯度的苯丁氧苯甲酸产品，其HPLC纯度大于995，精制收率8592。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的质子性溶剂为C14的醇类，非质子性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷，其中优选乙醇。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的精制溶剂的用量为底物重量的320倍，优选812倍。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于溶解及成盐反。
4、应的温度为3070，优选4060。5根据权利要求1所述的方法，其特征在于成盐所用的无机碱为KOH、NAOH、氨水，有机碱为乙醇胺、甲醇胺，其中优选KOH。6根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的碱的用量为底物的1030摩尔倍数，优选1015摩尔倍数。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中将苯丁氧苯甲酸盐水溶液酸化使析出苯丁氧苯甲酸晶体，其酸化的PH14，优选PH23。权利要求书CN104177252A1/6页3一种普仑司特中间体苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法技术领域0001本发明涉及一种药物中间体的精制方法，尤其涉及一种化学药物普仑司特中间体的精制方法，属于医药与化工领域。背景技术。
5、0002普仑司特中文化学名为4氧代844苯基丁氧基苯甲酰基2四唑5基4H1苯并吡喃；其英文化学名为4OXO844PHENYLBUTOXYBENZOYLAMINO2TETRAZL5Y14H1BENZOPYRAN。0003普仑司特为日本小野公司首创,1995年3月获日本厚生省批准,同年6月在日本首次上市用于治疗哮喘,商品名ONON，小野公司称其是世界上第一个白三烯受体调节剂。1996年普仑司特在欧洲和美国注册，其在临床上不仅对特应性哮喘,而且对混合型、感染型、发作型、慢性型和非季节的支气管哮喘均有效。0004该药无严重不良反应，不影响P450肝药酶，无药物相互作用问题。0005由于普仑司特的功效显。
6、著，2012年该产品的原料药消耗量在日本已经超过了70吨。0006普仑司特的合成路线较多，US5587483报道普仑司特的合成路线如下说明书CN104177252A2/6页4US5874593报道普仑司特的合成路线如下EP1479667A1报道普仑司特的合成路线如下说明书CN104177252A3/6页5从上述合成路线可以看出苯丁氧苯甲酸是普仑司特多条路线中均需要的起始原料，并且，本发明人在研究过程中发现其质量纯度指标直接影响到最终产品普仑司特的纯度和收率。经检索发现，现有报道多是对普仑司特合成的论述，对关键物料苯丁氧苯甲酸的提纯、精制的文献很少。0007JP3095144报道苯丁氧苯甲酸的合。
7、成路线如下本发明人在苯丁氧苯甲酸的纯化精制过程中，采用HPLC方法分析其纯度，发现其中1个含量为0208的杂质很难去除。通过LCMS和核磁共振方法确定了该杂质的结构为双苯丁氧苯甲酸偶联产物（简称为双羧酸杂质），其结构为该杂质会一直参与后续化学反应，直至进入最终产品普仑司特，导致普仑司特的纯度无法达到质量标准要求。说明书CN104177252A4/6页6发明内容0008本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷，提供一种操作简单易行、纯化效率高、产品纯度及收率优良、成本低廉且易于实现工业化的苯丁氧苯甲酸的精制纯化方法，使产品纯度达到995以上，精制收率在8592。0009本发明人在普仑司特合成工艺研究。
8、过程中发现，其关键中间体苯丁氧苯甲酸中存在一个杂质，尝试了许多常规精制方法都难以去除。于是，分离出该杂质进行分子结构分析，最终确认该杂质为苯丁氧苯甲酸合成过程中产生的双羧酸结构杂质。由于该杂质的物理特性与苯丁氧苯甲酸接近，用溶剂精制方法很难去除。0010根据该杂质含有双羧基的特点，采用成盐的方式进行尝试，发现该杂质形成的双盐在某些溶剂中的溶解度显著低于苯丁氧苯甲酸单盐的溶解度，在溶剂中成盐后会优先析出固体，将其滤除后，滤液再进行处理，得到苯丁氧苯甲酸，抽滤后，得到高纯度的产品。0011对于苯丁氧苯甲酸成盐精制所采用的溶剂，我们进行了筛选，发现采用常用的质子性溶剂如C14的醇类，或非质子性溶剂如。
9、二氯甲烷、三氯甲烷均可。溶剂的倍数为底物重量的320倍，溶解的温度为3070。0012成盐用的碱性物质可为无机碱如KOH、NAOH、氨水，或有机碱如乙醇胺、甲醇胺等，这些碱均可以与双羧酸杂质成双盐而析出固体。为了达到成盐完全的目的，所用的碱的用量采用底物的10倍摩尔以上的碱量即可，以1030倍为宜。0013采用本发明方法对苯丁氧苯甲酸粗品进行精制，可以使双羧酸杂质一次性降低到01以下，其中，以采用KOH成盐效果为最佳。0014将上述除去双羧酸杂质后的滤液蒸馏回收溶剂，得到的残留物为苯丁氧苯甲酸盐，加入适量水溶解，再用酸将溶液酸度调整到PH14，此时苯丁氧苯甲酸从水溶液中析出晶体，抽滤后得到合格。
10、的产品，从而达到精制的效果。0015酸化所用的酸可以采用盐酸、硫酸、醋酸等。从工业化和成本的角度出发，采用盐酸为宜。精制收率为8592。0016综上所述，本发明具有以下优点1本发明采用成盐精制的方法使苯丁氧苯甲酸达到高纯度标准，从而保证了最终产品说明书CN104177252A5/6页7普仑司特的高质量。00172本发明方法采用常用的溶剂和酸碱，价格低廉，操作简便，易于实现工业化。具体实施方式0018本发明中所描述的具体实施例，仅用于例证的目的，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。0019实施例1在三口瓶中，依次加入50G苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含。
11、量为08）和500ML乙醇，搅拌下升温至50溶清，加入氢氧化钾水溶液304G（104G氢氧化钾溶解于20ML水中），缓慢冷却至20以下，析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约5G，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为85。0020将母液蒸馏回收乙醇，浓缩物中加入500ML水使溶清。冷却至510，用浓盐酸调PH145，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品442G。HPLC含量为997，双羧酸杂质量为009。精制收率884。0021实施例2在三口瓶中，依次加入50G苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为028）和1000ML甲醇，搅拌下升温至30溶清，加入25氨水19G，冷却至20以下析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约6。
12、G，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为24。0022将母液蒸馏回收甲醇，浓缩物中加入500ML水使溶清，用醋酸调PH382，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品431G，HPLC含量为996，双羧酸杂质含量为005，精制收率862。0023实施例3在三口瓶中，依次加入50G苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为028）和500ML正丁醇，搅拌下升温至70溶清，加入20甲醇氨溶液315G，冷却析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约42G，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为45。0024将母液蒸馏回收溶剂，浓缩物中加入500ML水使溶清，用浓盐酸调PH174，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品456G，HPLC含。
13、量为996，双羧酸杂质含量为004，精制收率912。0025实施例4在三口瓶中，依次加入50G苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为058）和150ML氯仿，搅拌下升温至回流溶清，加入15乙醇氨溶液630G，冷却析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约66G，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为213。0026将母液蒸馏回收溶剂，浓缩物中加入500ML水使溶清，用稀硫酸调PH221，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品427G，HPLC含量为995，双羧酸杂质含量为006，精制收率854。0027实施例5在三口瓶中，依次加入50G苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为058）和750ML二氯甲烷，搅拌下升温至回流溶清。
14、，加入20甲醇氨溶液236G，冷却析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约57G，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为125。说明书CN104177252A6/6页80028将母液蒸馏回收溶剂，浓缩物中加入500ML水使溶清，用浓盐酸调PH106，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品435G，HPLC含量为997，双羧酸杂质含量为004，精制收率870。0029实施例6在三口瓶中，依次加入50G苯丁氧苯甲酸粗品（双羧酸杂质含量为028）和600ML乙醇，搅拌下升温至45溶清，加入40氢氧化钠水溶液200G，冷却析出晶体。抽滤，滤饼烘干后约55G，HPLC图谱显示其中双羧酸杂质含量为235。0030将母液蒸馏回收溶剂，浓缩物中加入500ML水使溶清，用浓盐酸调PH40，析出晶体。抽滤，将滤饼烘干得产品451G，HPLC含量为997，双羧酸杂质含量为003，精制收率882。说明书CN104177252A。