迅速释放和掩蔽味觉的药物剂型 技术领域
本发明涉及迅速释放和掩蔽味觉的药物剂型，及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种药物剂型，它能口服给药而没有苦味，且具有改善的在胃肠道中的药物释放性能。
背景技术
许多口服药物的苦味存在多方面的不利影响。例如，药物令人不快的味道会使得难以下咽，或使病人回避药物治疗，由此导致病人的低配合性。因此，味觉掩蔽技术被认为非常重要，且许多研究者正在进行研究开发。味觉掩蔽通常是通过在具有活性成分的颗粒上形成掩味层而实现的。然而，掩味层会导致药物释放不佳。因此，制剂设计难以提供具有良好味觉掩蔽性能和良好药物释放性能的口服剂型。
欧洲专利申请EP 0409254公开了掩蔽另人不快味道的迅速释放的口服颗粒药剂。该口服颗粒药剂包含一个核芯和一个包覆该核芯的膜层，该核芯至少含有具有另人不快味道的药物和水膨胀剂，而该膜层至少含有乙基纤维素和水溶性物质。不过，此技术通常需要加热终产物(例如，在60-75℃下加热10-20小时)，以获得良好的药物释放性能。该加热处理对于热敏感性药物是不可取的，它们在这样高的温度下会分解或熔化。另外，在该技术中，有效掩味时间被说成是超过20秒。对于有些病人，诸如有假牙的那些，这样的时间不足以提供完全的掩味效果。并且，以前的技术不能避免使用对人体有害地丙酮和氯溶剂(例如，二氯甲烷)来提供足够的掩味效果。
日本公开特许公报第S63-258809号公开了一种细颗粒，它是通过在有苦味的活性成分的核芯颗粒上形成一个1-10wt.％的外层，并在该外层上形成一个3-10wt.％的唾液不溶性层而制备的。但是，该技术不能提供在中性和碱性pH介质中具有迅速释放性能的细颗粒。这是因为组成外层的聚合物的溶解性受到介质pH值的强烈影响，并且不能在中性和碱性pH介质中溶解和分裂。
因此，人们期望能提供具有改善的药物释放性能和掩味性能的口服剂型。
发明概述
本发明提供了一种迅速释放和掩蔽味觉的药物剂型(或药物制剂)，它包含一个核芯，该核芯含有药物活性成分、低取代的羟丙基纤维素和微晶纤维素，微晶纤维素的量至少为该核芯总重量的26.0重量％；在该核芯上形成的内包衣层，它含有水溶性聚合物；和在该内包衣层上形成的外包衣层，它含有唾液不溶性聚合物。在本发明的剂型中，核芯、内包衣层和外包衣层的含量分别优选为该剂型总重量的49.9-95.1、0.1-45.3和4.8-50.0重量％。该剂型还可包含形成于外包衣层上的糖包衣层。核芯优选为球形，并且平均颗粒直径为80-400微米，更优选为100-300微米。
合适的内包衣层包含70.0-100重量％的水溶性聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素，和不超过30.0重量％的水不溶性聚合物，如(1)丙烯酸乙酯/甲基丙稀酸甲酯共聚物，(2)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲氨乙酯共聚物。合适的外包衣层包含70.0-100重量％的唾液不溶性聚合物，如(3)甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，和不超过30.0重量％的水溶性或水不溶性共聚物。
按照本发明，可以提供具有改善的药物释放性能和掩蔽味觉性能(例如，50秒以上)的口服剂型。
本发明还提供了上述剂型的制备方法，它包含将含有药物活性成分、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素的核芯材料混合，并将该混合后的核芯材料进行湿法搅拌制粒，干燥并筛分处理，以得到核芯颗粒；通过喷洒含有水溶性聚合物的水溶液而在该核芯颗粒上形成内包衣层，然后，通过喷洒含有唾液不溶性聚合物的水溶液而在该内包衣层上形成外包衣层。此方法可以在不存在对人体有害溶剂(例如，丙酮和诸如二氯甲烷、氯仿和氯甲烷等氯溶剂)的条件下进行。因此，从安全和生态学方面考虑，此方法是有益的。
本发明的详细描述
在本发明中，该口服剂型至少包含三层，即：含有药物活性成分、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素的核芯(也称作核芯颗粒)，含有水溶性聚合物的内包衣层，和含有唾液不溶性聚合物的外包衣层。
常用于本发明的活性成分具有苦味，尽管也可使用没有苦味的那些。例如，用于本发明的活性成分包括：诸如氟康唑的抗真菌剂，诸如对乙酰氨基酚和乙酰水杨酸的镇痛剂，诸如苯海拉明、琥珀酸苯吡甲醇胺和美克洛嗪的抗组胺药，诸如盐酸假麻黄碱的减充血剂，诸如西顿那非(sildenafil)的抗阳痿药，诸如阿齐红霉素、红霉素和头孢菌素的抗生素，诸如舒他西林甲苯磺酸盐和三水羟氨苄的青霉素类药，诸如舒巴坦钠的酶抑制剂，诸如硝苯地平、多沙唑嗪甲磺酸盐和阿罗地平磺酸盐的抗高血压药，诸如格列吡嗪的抗糖尿病剂，诸如盐酸吡布特罗和茶碱的支气管扩张药，诸如吡罗昔康和替尼达帕的抗炎剂，诸如盐酸舍曲林的抗抑郁药，诸如碳酸钙和氧化镁的抗酸剂，以及诸如西替利嗪的非镇静抗组胺药，诸如洋地黄毒甙和地高辛的强心剂。
本文中所用的术语“微晶纤维素”是指通过处理α纤维素而制得的纯的、部分解聚的纤维素。该微晶纤维素的实例是：以商品名AvicelTM(由Asahi化学工业公司制造)、CeolusTM(由Asahi化学工业公司制造)、VivacelTM(由J Rettenmaier & Sohne GmbH制造)、和EmcocelTM(由Edward Mendell公司制造)出售的那些。合适的微晶纤维素包括以商品名AvicelTM PH-101，PH-102，PH-301和PH-302(由Asahi化学工业公司制造)出售的那些，以及这些纤维素中的两个或多个的混合物。最优选AvicelTM PH-101。
本文中所用的“低取代羟丙基纤维素”是指低取代的纤维素的聚(羟丙基)醚，在其干燥状态下含有不少于5.0％而不超过16.0％的羟基丙氧基。低取代羟丙基纤维素的实例包括一种以商品名LH-31出售的(由Shin-Etsu有限公司制造)产品。
如果需要，上述核芯材料中还可加入其他添加剂。这样的添加剂包括粘合剂如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，掩蔽剂如葡萄糖酸钙、氧化镁，和润滑剂，如滑石和硬脂酸镁。
用于本发明的核芯颗粒优选为球形，且平均颗粒直径为80-400微米，更优选为100-300微米。优选的是，该核芯具有0.85-1.0的圆球度，更优选为0.9-1.0。本发明中所用的球形核芯颗粒的优点在于，可以提高随后的内层和外层包衣过程中的包覆效率。
用于本发明的合适的核芯(也称作核芯颗粒)包含0.1-73.5重量％、更优选20.0-40.0重量％的活性成分，26.0-99.4重量％、更优选28.0-80.0重量％、最优选30.0-60.0重量％的微晶纤维素，和0.5-34.0重量％、更优选3.0-30.0重量％的低取代羟丙基纤维素，这些重量％是以该核芯材料的总重为基础的。使用具有如此成分的核芯可以获得良好的药物释放曲线。当微晶纤维素的量超出上述界限时，所得核芯颗粒的圆球度会下降，从而导致包覆效率下降。
在本发明中，在上述核芯颗粒上形成内包衣层。形成内包衣层的目的是使核芯表面光滑并使外包衣层易于与活性成分如sildenafil柠檬酸盐(约pH3.85)的酸性溶液分离。合适的内包衣层包含70.0-100重量％的水溶性聚合物，和不超过30.0重量％的水不溶性聚合物。
本文中所用的术语“水溶性聚合物”是指水中溶解度在10mg/ml以上的常规药用聚合物。例如，合适的水溶性聚合物包括：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrolidore)和聚乙烯醇。用于本发明的最优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。本文中所用的术语“水不溶性聚合物”是指水中溶解度不超过10mg/ml的常规药用聚合物。例如，合适的水不溶性聚合物包括乙基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物和氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物，如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸三甲氨乙酯共聚物。也可使用可从商业上获得的水不溶性聚合物。这样的水不溶性聚合物是以商品名Aquacoat(由Asahi化学工业公司制造)、Eudragit NE和Eudragit RS(由Rohm Pharma公司制造)出售的那些。
如果需要，该内包衣材料中还可加入其他添加剂。这样的添加剂包括，例如，润滑剂，如硬脂酸镁或滑石。
然后，在上述内层上形成外包衣层。该外包衣层主要具有掩蔽味觉的作用，以防止包衣的药物在病人的口中时活性成分被释放。合适的外包衣层包含70.0-100重量％的唾液不溶性聚合物，和不超过30.0重量％的水溶性或水不溶性聚合物，这些重量％是基于该外包衣层的总重。本文中所用的术语“唾液不溶性聚合物”是指在中性pH(6.0-7.5)条件下溶解度小于10mg/ml，而在酸性pH(1.2-5.0)条件下溶解度大于10mg/ml的常规药用合成聚合物。例如，合适的唾液不溶性聚合物包括：甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，如甲基丙烯酸丁酯/(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物和聚乙烯缩醛二乙氨基乙酸酯。也可使用商业上可获得的聚合物。这样的聚合物是以商品名Eudragit E(由Rohm Pharma制造)和商品名AEA(Sankyo)(由Sankyo制造)出售的那些。用作外包衣材料的合适的水溶性聚合物包括，例如，羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。用作内包衣材料的合适的水不溶性聚合物包括，例如，乙基纤维素和Eudragit RS。
在本发明的口服剂型中，核芯、内包衣层和外包衣层的含量分别为该剂型总重量的49.9-95.1(更优选60.0-87.0)、0.1-45.3(更优选为4.0-31.0，最优选为4.0-10.0)和4.8-50.0(更优选为9.0-36.0)重量％。各组分的比例可以根据所用的活性成分的种类、所用的聚合物的种类、预期的药物释放曲线等等来确定。一般说来，具有上述组分配比的所得包衣药物可以获得良好的药物释放曲线和掩蔽味觉效果。
下面将说明上述口服剂型的制备方法。
首先，将含有药物活性成分、低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素的核芯材料混合，并将该混合后的核芯材料进行温法搅拌制粒、干燥并过筛，依此顺序制得核芯或核芯颗粒。在公开公报H06-56700中详细描述了可用于本发明的核芯颗粒的制备方法。例如，在制粒机的容器中，将活性成分如sildenafil柠檬酸盐的粉末与微晶纤维素、L-HPC和其他诸如掩蔽剂(例如葡萄糖酸钙)、粘合剂(例如羟丙基甲基纤维素)、润滑剂(例如滑石)等添加剂混合。然后，该混合物在室温下加入水后，利用本领域技术人员熟知的湿法搅拌制粒法制粒10-60分钟。该粒化核芯颗粒用流化床干燥器干燥并筛分，得到基本上是球形的核芯颗粒。优选的是，将该核芯颗粒分级，以得到平均颗粒大小为80-400、优选为100-300微米的细颗粒。
然后，通过喷洒含有水溶性聚合物的水溶液而在如此制得的核芯颗粒上包覆一内包衣层，之后，再通过喷洒含有唾液不溶性聚合物的水溶液而在该内包衣层上包覆一外包衣层。
该核芯颗粒可以在离心式流化制粒机(例如，由Freund公司制造的、商品名为CF-360的CF-制粒机)中，通过喷洒由水溶性聚合物、水不溶性聚合物、水和其他诸如滑石等添加剂组成的水溶液而进行包衣。进行包衣的条件可以根据所用制粒机的种类、成分的种类、组分配比等情况而定。合适的条件是，当使用上述CF-制粒机时，狭缝空气温度为30-70℃，狭缝空气速率为200-350l/min；旋转速度为100-200rpm；喷雾速度为2-7g/min；而喷雾空气压力为2-4kg/cm2。例如，喷雾操作后，该颗粒可以用流化床干燥器或盘式干燥器干燥。
进一步，该核芯颗粒可以在离心式流化制粒机(例如，由Freund公司制造的、商品名为CF-360的CF-制粒机)中，通过喷洒由唾液不溶性聚合物、乙醇、水和其他诸如滑石的添加剂组成的乙醇水溶液(如80％乙醇)而进行包衣。进行包衣的条件可以根据所用制粒机的种类、成分的种类、组分配比等情况而定。可以使用与上面所提到的类似的条件。喷雾操作后，例如，该颗粒可以用流化床干燥器干燥，然后烘箱固化(oven-cured)，得到本发明的三层核芯颗粒。
另外，为了获得良好的味道和口感，可以在如此制得的三层颗粒的外包衣层上形成一个糖包衣层。可以用已知的包衣方法来制得这样的糖包衣层。例如，在适当条件下，向该三层颗粒喷洒由溶于水中的蔗糖和D-甘露糖醇组成的溶液。可以加入黄原胶(产自天然来源的一种多糖)以获得良好的口感。该糖包衣层的量可以为由核芯、内包衣层和外包衣层组成的包衣颗粒总重的15.0-270.0重量％。本发明的药物剂型可以细颗粒、片剂、POS(口服悬浮液粉末)、胶囊或类似形式使用。
实施例及时比例
根据以下实施例及对比例将更详细地描述本发明。(所使用的材料)
以下材料用于这些实施例及对比例。核芯材料：
活性成分：Sildenafil柠檬酸盐
L-HPC：低取代羟丙基纤维素(LH-31，Shin-Etsu)
MCC：微晶纤维素(Avicel PH101，Asahi Chemical Industry)
HPMC：羟丙基甲基纤维素2910作为粘合剂(TC-5E，Shin-Etsu)
葡萄糖酸钙(Tomita Pharmaceuticals)内包衣层：
水溶性聚合物：HPMC：羟丙基甲基纤维素2910(TC-5E，Shin-Etsu)
水不溶性聚合物：甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit NE30D，RohmPharma)外包衣层：
唾液不溶性聚合物：商品名为Eudragit E100的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(Rohm Pharma)。
当需要时，也可加入其他赋形剂，如滑石和硬脂酸镁，羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。
实施例1(1)制备核芯颗粒：
在制粒机的容器中，将活性成分(sildenafil柠檬酸盐，210.66g)与微晶纤维素(300g)、L-HPC(97.2g)、葡萄糖酸钙(64.8g)和作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素2910(7.2g)混合。表1显示了所用各组分的用量比。然后，在室温下加入水(699.0g)后，该混合物利用湿法搅拌制粒法(立式制粒机，VG-05，Powrex)制粒30分钟(叶片速率，200rpm；交叉旋转速率，3600rpm)。该粒化后的核芯用流化床干燥器(FBD)(Multiplex，MP-01，Powrex，Japan)干燥，并筛分得到平均直径为177-297微米的核芯颗粒。
分级后的核芯细颗粒(177-297mm)利用离心式流化制粒机(CF-制粒机，CF-360，Freund)包覆三层材料(内层、外层、糖层)。(2)包覆内层：
在上述步骤(1)中制得的核芯颗粒(360.0g)，通过在离心式流化制粒机(CF-制粒机，CF-360，Freund)中喷洒由TC-5E(30.2g)、Eudragit NE30D(20.1g)和378.2g水组成的涂层溶液而进行包衣。加入滑石和硬脂酸镁，以防止各颗粒静电聚集。表1中显示了所用各组分的用量比。所用条件如下：狭缝空气温度，70℃；狭缝空气速率，250l/min；旋转速率，150rpm；喷雾速率，3.4g/min；喷雾空气压力，3.0kg/cm2。喷雾操作后，这些颗粒用流化床干燥器(Multiplex，MP-01，Powrex)干燥25分钟(入口，80℃；出口，50℃)。(3)包覆外层：
用CF-制粒机将溶于950.2g乙醇水溶液(80％EtOH)的Eudragit E100(66.5g)涂覆在已包覆了内层的颗粒(190.0g)上(狭缝空气温度，34℃；狭缝空气速率，300l/min；旋转速率，140rpm；喷雾速率，5.0g/min)。按照表1所示调节外层的包衣浓度。喷雾操作后，将这些颗粒转移到FBD中，并在上述相同条件下使之炉内硬化，以提高保护效果，从而得到三层产品。(4)包覆糖层：
在一些实施例和对比例中，在上述步骤(3)中制得的三层产品上再形成另外的糖层包衣。更具体地说，通过向CF-制粒机中喷洒由溶于水(138.0g)的蔗糖(170.5g)和D-甘露糖醇(55.0g)组成的溶液而在这些包衣颗粒(137.8g)上形成糖层，用来调节味道。所用的条件与进行保护性包衣时的条件相同，只是狭缝空气温度为50℃。加入阿斯巴甜(11.5g)以使细颗粒产生甜味。产自天然的多糖黄原胶用于提供良好的口感。在喷雾过程中，二氧化钛(7.7g)和调味剂(0.4g)以粉末状态使用。在FBD中干燥(出口空气67℃)并筛分后(＜500mm)，得到包覆了糖层的产品。表1(a)中显示了所用各成分的量。
实施例2-5及对比例
用实施例1中所述相同的方式制备口服剂型，只是各成分的量发生了变化，如表1(a)-1(c)所示。
表1(a)
实施例1 实施例2
成分用量 核芯成分 包衣产品 成分用量 核芯成分 包衣产品
(mg/g) ％ ％ (mg/g) ％ ％核芯材料sildenafil 70.22 30.99 19.531 70.220 33.403 28.575 滑石 - - - 5.500 2.616 2.238 L-HPC 32.40 14.30 9.012 6.500 3.092 2.645 MCC 100.00 44.13 27.813 88.000 41.861 35.811 HPMC 2.40 1.06 0.668 - - -葡糖酸钙 21.60 9.53 6.008 40.000 19.028 16.277 总量 226.62 100.00 63.032 210.220 100.000 85.546 内层 HPMC 19.00 5.284 3.770 1.534 NE-30D 3.80 1.057 7.819 3.182 Mg-St - - - - 滑石 3.80 1.057 - - 总量 26.60 7.398 11.589 4.716 外层 E100 88.62 24.648 22.730 9.25 TC-5E - - - - 滑石 17.70 4.923 - - Mg-St - - 1.200 0.488 总量 106.32 29.571 23.930 9.738 小计 359.54 100.00 245.739 100.000 糖层 蔗糖 444.96 123.758 -D-甘露糖醇 143.50 39.912 27.000 10.987Primojel 3.800 1.546黄原胶 1.00 0.278 0.040 0.016阿斯巴甜 30.00 8.344 10.700 4.355调味剂 1.00 0.278 - - TiO2 20.00 5.563 - - 总量 640.46 178.133 41.540 16.904 总计 1000.00 278.134 287.279 116.904
表1(b)
实施例3 实施例4
成分用量 核芯成分 包衣产品 成分用量 核芯成分 包衣产品
(mg/g) ％ ％ (mg/g) ％ ％核芯材料sildenafil 70.22 32.356 25.548 71.84 30.531 18.857 滑石 4.40 2.028 1.601 - - - L-HPC 9.40 4.331 3.420 57.97 24.637 15.216 MCC 110.40 50.871 40.167 76.57 32.541 20.099 HPMC 1.00 0.461 0.364 6.82 2.898 1.790葡糖酸钙 21.60 9.953 7.859 22.10 9.393 5.801 总量 217.02 100.000 78.959 235.30 100.000 61.763 内层 HPMC 18.10 6.584 18.91 4.964NE-30D 3.62 1.317 3.79 0.995Mg-St - - 0.16 0.042 滑石 - - 3.79 0.995 总量 21.72 7.901 26.65 6.996 外层 E100 35.81 13.030 91.68 24.065TC-5E - - - - 滑石 - - 26.20 6.877Mg-St 0.30 0.110 1.14 0.299 总量 36.11 13.140 119.02 31.241 小计 274.85 100.000 380.97 100.000 糖层 蔗糖 533.15 193.979 427.03 112.090D-甘露糖醇 140.00 50.937 140.00 36.748Primojel - - - -黄原胶 1.00 0.364 1.00 0.263阿斯巴甜 30.00 10.915 30.00 7.875调味剂 1.00 0.364 1.00 0.263 TiO2 20.00 7.277 20.00 5.250 总量 725.15 263.836 619.03 162.49 总计 1000.00 363.836 1000.00 262.489
表1(c)
实施例5 对比例1
成分用量 核芯成分 包衣产品 成分用量 核芯成分 包衣产品
(mg/g) ％ ％ (mg/g) ％ ％核芯材料sildenafil 71.84 30.531 19.589 70.22 30.801 15.865 滑石 - - - - - - L-HPC 57.97 24.637 15.807 21.60 9.475 4.880 MCC 76.57 32.541 20.879 110.40 48.425 24.944 HPMC 6.82 2.898 1.860 1.30 0.570 0.294葡糖酸钙 22.10 9.393 6.025 21.60 9.475 4.880 吐温80 - - - 0.76 0.333 0.172 柠檬酸 - - - 2.10 0.921 0.474 总量 235.30 100.000 64.160 227.98 100.000 51.509 内层 HPMC 18.91 5.156 18.91 4.272NE-30D 3.79 1.033 3.79 0.856Mg-St 0.16 0.044 - - 滑石 3.79 1.033 1.37 0.310 总量 26.65 7.266 24.07 5.438 外层 E100 73.35 20.001 189.05 42.714TC-5E 18.34 5.001 - - 滑石 13.10 3.572 - -Mg-St - - 1.50 0.339 总量 104.79 28.574 190.55 43.053 小计 366.74 100.000 442.60 100.000 糖层 蔗糖 441.26 120.320 365.40 82.558D-甘露糖醇 140.00 38.174 140.00 31.631Primojel - - - - 黄原胶 1.00 0.273 1.00 0.226阿斯巴甜 30.00 8.180 30.00 6.778 调味剂 1.00 0.273 1.00 0.226 TiO2 20.00 5.453 20.00 4.519 总量 633.26 172.673 557.40 125.94 总计 1000.00 272.673 1000.00 225.938
实验(1)苦味测试：
请五(5)位专门成员将1g用上述过程制得的三层或四层产品置于他们的口中保持1分钟，并测量他们感觉到苦味时的时间。平均时间(以秒计)用于进行评估。预期掩蔽时间是50秒以上。所得结果见表2。(2)药物释放时间：
按照日本卫生与福利部长(MHW)发布的指南，各用三种介质(pH1.2，4.0和6.5)进行溶出实验。另外，还研究了在pH5.0，5.5，6.0介质中的溶出实验情况，以预测在较低或没有胃酸度的人体内的溶出情况。从颗粒释放的实验是按照日本药典(JP)用搅拌法在900ml介质中在37℃下进行。用上述过程制得的三层或四层产品分散在介质中，以100rpm恒定搅拌。在此研究中所用的介质是第1流体(崩解测试流体，日本药典13，pH1.2)、0.1M乙酸盐缓冲液(pH4.0)和0.05M磷酸盐缓冲液(pH5.5，6.0，6.5)。药物释放性能评定为药物加入每种介质中5、10和15分钟后释放的量。结果见表2。
表2
实施例 对比例 预期值
1 2 3 4 5苦味测试(秒) ＞120 ＞55 ＞75 ＞120 ＞53 ＞120 ＞50秒(药物释放测试)RA(％，5分钟后pH1.2) 103.1RA(％，10分钟后pH1.2) 101.6RA(％，20分钟后pH1.2) 102.2 ＞75％RA(％，5分钟后pH4.0) 87.7 71.3 90.4RA(％，10分钟后pH4.0) 98.8 86.7 83.5 98.7 90.4RA(％，20分钟后pH4.0) 100.0 95.7 95.5 99.3 99.7 ＞75％RA(％，5分钟后pH5.5)RA(％，10分钟后pH5.5) 95.8RA(％，20分钟后pH5.5) 95.6 90.5 86.6 90.5 93.9 74.3 ＞75％RA(％，5分钟后pH6.0)RA(％，10分钟后pH6.0) 87.0RA(％，20分钟后pH6.0) 87.7 ＞75％RA(％，2.5分钟后pH6.5) 2.0 2.1 18.2RA(％，5分钟后pH6.5) 20.3 31.1 43.5 8.9 49.0RA(％，20分钟后pH6.5) 44.9 33.1 45.6 37.5 60.3 5.4 ＞30％
如表2所示，可以确认：本发明的口服剂型(实施例1-5)具有良好的掩蔽味觉性能和良好的药物释放曲线。
更具体地说，对于所有的实施例，测试成员感觉到苦味的时间均在50秒钟以上。此外，还发现：本发明的口服剂型在pH1.2-pH5.5范围内的介质(胃液)中，能快速开始释放。据报道：30名受试者的排空胃的pH值在小于2至5.5变化。还可以确认：即使对较低或没有胃酸度的人，本发明产品在pH1.2-5.5介质中的释放情况也是令人满意的。
另外，正常人唾液的pH值约为6.5，因此在给予到pH6.5的介质中搅拌2.5分钟后，药物释放量少是优选的。本发明的产品在pH6.5时的释放曲线显示为S形释放模式，也就是说，延迟几分钟后才开始迅速释放。由于有一些老年患者的胃液的pH约为6.5，因此这是很好的一种药物释放方式。在这种情况下，优选的是，在搅拌20分钟后药物应释放30％以上。在20分钟时预期的溶出值是30％(pH6.5)而不是75％(pH1.2，4.0，5.5，6.0)，因为sildenafil在pH6.5时的溶解度是低的。本发明的所有产品显示，在pH6.5时，搅拌20分钟后，药物释放百分数大于30％，而在对比例中制得的产品显示其药物释放百分数仅为5.4。
总之，本发明的口服剂型确实具有良好的药物释放性能和良好的掩蔽味觉性能。