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1、10申请公布号CN102336772A43申请公布日20120201CN102336772ACN102336772A21申请号201110348049222申请日20111107C07D519/0620060171申请人山东诚创医药技术开发有限公司地址250101山东省济南市高新开发区开拓路2350号72发明人王延斌谢鸿霞赵殿东74专利代理机构山东济南齐鲁科技专利事务所有限公司37108代理人宋永丽54发明名称一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法57摘要本发明公开了一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，包括如下步骤盐酸头孢唑兰中间体化学名为7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1。
2、,2B哒嗪鎓盐；以7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸酯（GCLE）为起始原料，先用碘、碘化钾或碘化钠水合物活化C3位后与式（）咪唑并1,2B哒嗪发生反应，再经过后处理即得化合物；上步骤所得到的化合物，先在五氯化磷作用下水解去除C7位保护基团，后继续在苯酚的作用下，水解脱除C4位苯乙酰基保护基，经后处理后得到盐酸头孢唑兰中间体。本发明采用易于获得的廉价原料制备，反应条件温和易控，生产安全性好，生产成本低廉。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102336782A1/1页21一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤盐酸头。
3、孢唑兰中间体化学名为7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓盐，用下述通式（）表示式（），其中HX表示HI,HCL，H2SO4等；以式（）7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸酯（GCLE）为起始原料，先用碘、碘化钾或碘化钠水合物活化C3位后与式（）咪唑并1,2B哒嗪发生反应，再经过后处理即得式（）化合物；式（），其中R为对甲氧苄基或二苯甲基；PH为苯基；式（）；式（）；上步骤所得到的式（）化合物，先在五氯化磷作用下水解去除C7位保护基团，后继续在苯酚的作用下，水解脱除C4位苯乙酰基保护基，经后处理后得到式（）目标化合物式（）。2根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰中间。
4、体的制备方法，其特征在于所述步骤中碘化钾或碘化钠为其水合物。3根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于所述步骤中，碘化钾或碘化钠水合物活化反应在610小时。4根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于所述步骤中水解除去C7位保护基团为五氯化磷。5根据权利要求1所述的一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，其特征在于所述步骤中所加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,3丙二醇中的至少一种。权利要求书CN102336772ACN102336782A1/5页3一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法技术领域0001本发明涉及药品，提供一种制备式（）的一种方法。0002式（。
5、）。0003在盐酸头孢唑兰（）的制备中是一种重要的中间体。0004式（）。背景技术0005制作第四代头孢菌素抗生素的中间体称为盐酸头孢唑兰中间体，其化学名为7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓盐。由于第四代头孢菌素具有较好的抗菌作用，并且人体的抗药性较低，因此，各国都已在逐步生产。然而，该药的中间体是制备药的关键物料，而已公开的该中间体的制备均存在不足，例如采用7氨基33氧代丁酰氧基甲基3头孢烯4羧酸7AACA为原料的制备方法，原料成本极高，并且产物需要色谱分离；另有采用7ACA为起始原料的制备方法中，需要硅烷化保护氨基和羧基，如用六甲基二硅胺烷、三甲基碘。
6、硅烷，经脱保护反应制取，这种方法操作复杂，反应条件要求较高，生产周期较长；CN102040616A公开的以7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯为起始原料的制备方法，需要水解除去C4位保护基团，酶解脱除去C7位保护基团，这种方法所用的酶必须保持高活性，而保持酶高活性的生产成本大幅提高。发明内容0006本发明的目的是提供一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，它采用易于获得的廉价原料制备，反应条件温和易控，生产安全性好，生产成本低廉。0007本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤盐酸头孢唑兰中间体化学名为7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环4。
7、20辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓盐，用下述通式（）表示说明书CN102336772ACN102336782A2/5页4式（），其中HX表示HI,HCL，H2SO4等；以式（）7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸酯（GCLE）为起始原料，先用碘、碘化钾或碘化钠水合物活化C3位后与式（）咪唑并1,2B哒嗪发生反应，再经过后处理即得式（）化合物；式（）；其中R为对甲氧苄基或二苯甲基；PH为苯基；式（）；式（）；上步骤所得到的式（）化合物，先在五氯化磷作用下水解去除C7位保护基团，后继续在苯酚的作用下，水解脱除C4位苯乙酰基保护基，经后处理后得到式（）目标化合物式（）。0008所述步骤中碘化钾或碘化钠为。
8、其水合物。0009所述步骤中，碘化钾或碘化钠水合物活化反应在610小时。0010所述步骤中水解除去C7位保护基团为五氯化磷。0011所述步骤中所加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,3丙二醇中的至少一种。0012本发明采用7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯为头孢菌素母核，由于其C3位烯丙基型氯的存在，使得C3位的反应活性较7ACA大大增强，同时由于C4位羧基、C7位氨基已被保护，使C3位进行的亲核反应专一，不良反应少，收率高。本发明方法中卤代烷中的卤原子被另一种卤原子置换的反应时是可逆的，碘化钠在丙酮（或其他酮类）中溶解比氯化钠大得多，选用丙酮做溶剂，在充分溶解碘化钠，提供碘离子的同时，又可以。
9、将氯化钠沉淀出来，转移平衡，使反应向右进行。碘化钠的用量对反应的速度和收率影响较大。碘代反应后产物对光和热非常不稳定，较低的温度下避光反应是提高本反应收率的必要条件。温度优选510。0013本发明方法对于头孢菌素类抗生素的C7位上氨基保护基团苯乙酰基侧链的切除采用了亚胺氯法，该方法脱除收率较高，分离后可达90以上。经过优化研究发现当脱除C7位后不进行分离式（7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二说明书CN102336772ACN102336782A3/5页5环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物化合物，直接进行C4位保护基的脱除取得了良好的效果，收率可达80以上。0014反应。
10、式表示如下本发明所述的盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，采用的原料易于获得，并且价格低廉，能够大幅降低成本，该方法不需要使用酰化酶脱去C7位的保护基团，使用五氯化磷水解脱去C7位保护基团即可，同时反应条件温和、易于控制，设备投资较低，收率较高，产品质量好，特别适用于工业化生产。具体实施方式0015本发明所述的一种盐酸头孢唑兰中间体的制备方法，包括如下步骤盐酸头孢唑兰中间体化学名为7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓盐，用下述通式（）表示式（），其中HX表示HI,HCL，H2SO4等；以式（）7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸酯（GCLE）为起始原料，先用碘、碘化钾或。
11、碘化钠水合物活化C3位后与式（）咪唑并1,2B哒嗪发生反应，再经过后处理即得式（）化合物；式（）；其中R为对甲氧苄基或二苯甲基；PH为苯基；式（）；式（）；上步骤所得到的式（）化合物，先在五氯化磷作用下水解去除C7位保护基团，后继续在苯酚的作用下，水解脱除C4位苯乙酰基保护基，经后处理后得到式（）目标化合物说明书CN102336772ACN102336782A4/5页6式（）。0016所述步骤中碘化钾或碘化钠为其水合物。0017所述步骤中，碘化钾或碘化钠水合物活化反应在610小时。0018所述步骤中水解除去C7位保护基团为五氯化磷。0019所述步骤中所加入的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,3丙二。
12、醇中的至少一种。0020实施例1步骤氮气保护下，将97G碘化钾溶于50ML去离子水，加入500ML丙酮，搅拌，冰水浴降温至5，加入47G7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯，避光反应，保持温度58OC反应10小时；减压蒸去丙酮，加入100ML去离子水，用二氯甲烷萃取，然后有机层使用1MOL/L的硫代硫酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得浅黄色油状物57G，将油状物溶于二氯甲烷中，搅拌，加入咪唑并哒嗪15G，2528OC反应10小时，减压浓缩二氯甲烷至尽，加入无水甲醇，析出固体,过滤，洗涤，干燥。得淡黄色固体7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1。
13、,2B哒嗪鎓碘化物（式）531G，HPLC检测纯度985。0021将50G五氯化磷及500ML二氯甲烷投入反应瓶中，降温反应液至10，滴加18ML吡啶100ML的二氯甲烷溶液，保温反应1小时，投入531G7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式），控温10反应4小时，滴加1,3丙二醇60ML，于0反应1小时；升温至35减压蒸出二氯甲烷，直接下步反应将上步蒸馏剩余物中再加入300ML苯酚，于50下反应15小时，加入2000ML甲醇，析出固体，过滤，水洗涤，甲醇洗涤，干燥，得黄色目标化合物7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲。
14、基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式）202G，HPLC检测纯度987。0022实施例2在氮气保护下，25G碘化钠溶于20ML水，加入480ML丙酮中，搅拌，冰水降温至0，加入50G7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯，避光反应，保温05反应6小时。减压蒸出丙酮，再加入二氯甲烷，25G咪唑并哒嗪于2528OC反应8小时，使用1MOL/L的硫代硫酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入无水甲醇，析出固体,过滤，洗涤，干燥，得淡黄色固体7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式）663G，HPLC检测纯度99。002363G五氯。
15、化磷及1000ML二氯甲烷投入反应瓶中，降温反应液至10，控制温度不高于0滴加30ML吡啶210ML的二氯甲烷溶液，保温反应1小时，投入663G7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式），搅拌反应2小时，控制温度不高于0滴加1,3丙二醇130ML，保温反应1小时，升温至35减压蒸出二氯甲烷，直接下步反应。0024上步蒸馏剩余物中加入500ML苯酚，搅拌，于60保温反应6小时，加入甲醇4000ML析出固体，过滤，水洗涤，甲醇洗涤，干燥，得淡黄色目标化合物7氨基2羧说明书CN102336772ACN102336782A5/5页7基8氧代5硫。
16、杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式）422G，HPLC检测纯度992。0025实施例3在氮气保护下，125G碘化钠溶于10ML水，加入240ML丙酮中，搅拌，冰水降温至0，加入25G7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯，避光反应，保温05反应6小时。减压蒸出丙酮，再加入二氯甲烷，15G咪唑并哒嗪于2528OC反应8小时，使用1MOL/L的硫代硫酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入无水甲醇，析出固体,过滤，洗涤，干燥，得淡黄色固体7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式）342G，HPLC。
17、检测纯度992。002634G五氯化磷及560ML二氯甲烷投入反应瓶中，降温反应液至10，控制温度不高于0滴加17ML吡啶110ML的二氯甲烷溶液，保温反应1小时，投入342G7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式），搅拌反应2小时，控制温度不高于0滴加1,3丙二醇68ML，保温反应1小时，升温至35减压蒸出二氯甲烷，直接下步反应。0027将上步蒸馏剩余物中加入100ML苯酚，搅拌，于60保温反应6小时，加入甲醇2100ML，析出固体，过滤，水洗涤，甲醇洗涤，干燥，得淡黄色目标化合物7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲。
18、基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式）174G，HPLC检测纯度991。0028实施例4在氮气保护下，063KG碘化钠溶于500ML水，加入12L丙酮中，搅拌，冰水降温至0，加入13KG7苯乙酰胺基3氯甲基头孢烷酸甲氧苄酯，避光反应，保温05反应6小时。减压蒸出丙酮，再加入二氯甲烷，063KG咪唑并哒嗪于2528OC反应8小时，使用1MOL/L的硫代硫酸钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入无水甲醇，析出固体,过滤，洗涤，干燥，得淡黄色固体7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式）165KG，HPLC检测纯度994。002。
19、916KG五氯化磷及25L二氯甲烷投入反应瓶中，降温反应液至10，控制温度不高于0滴加750ML吡啶5L的二氯甲烷溶液，保温反应1小时，投入165KG7苯乙酰氨基2羧酸甲氧苄酯8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式），搅拌反应2小时，控制温度不高于0滴加1,3丙二醇33L，保温反应1小时，升温至35减压蒸出二氯甲烷，直接下步反应。0030将上步蒸馏剩余物中加入125L苯酚，搅拌，于60保温反应6小时，加入甲醇100L，析出固体，过滤，水洗涤，甲醇洗涤，干燥，得淡黄色目标化合物7氨基2羧基8氧代5硫杂1氮杂二环420辛2烯3基甲基咪唑并1,2B哒嗪鎓碘化物（式）104KG，HPLC检测纯度993。说明书CN102336772A。