经由有机金属化合物制备有机中间产物的方法 本发明涉及一种通过生成芳基锂化合物以及它们与合适的亲电试剂反应而制备有机化合物的方法，其中首先通过卤代脂族化合物与金属锂反应生成烷基锂(方程式I中的步骤1)，其随后在卤素-金属交换反应中与芳族卤素化合物反应生成所需的锂芳族化合物(方程式I中的步骤2)，在此将这些物质随后与合适的亲电试剂反应，
步骤1：碱的生成
步骤2：卤素-金属交换
(方程式I)
有机金属化学，尤其是元素锂的有机金属化学在制备用于药物和农业化学工业以及用于许多其它应用领域的化合物方面的蓬勃发展，如果将应用的数目或相应生产的产品地量对时间轴作图，则其近几年几乎呈指数进行。其主要原因一方面是药物和农业化学领域所需的精细化学品的不断复杂的结构，另一方面是有机锂化合物的用于形成复杂有机结构的几乎无限的合成可能性。
几乎每一种有机锂化合物都可以经过现代有机金属化学的宝库而容易地生成，并可与几乎每一种亲电试剂反应生成所需产物。其中大多数有机锂化合物按照以下路径之一而生成：
(1)毫无疑问，最重要的路径是卤素-金属交换，其中通常溴代芳族化合物与正丁基锂在低温下反应。
(2)许多有机Li化合物同样可通过溴代芳族化合物与金属锂反应而制备。
(3)另外非常重要的是足够酸性的有机化合物用烷基锂(如BuLi)，氨基化锂(如LDA或LiNSi)或SCHLOSSER超碱(RLi/KOtBu)去质子化。
因此，市售烷基锂化合物的使用是大部分该化学所需的，其中通常使用n-BuLi。n-BuLi和相近的锂脂族化合物的合成在技术上很复杂并需要许多经验，因此正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和类似分子按照工业尺度衡量仅可以非常高的价格出售。这是这种否则非常有利的和可广泛使用的试剂的最重要的但绝不是唯一的缺点。
由于这些锂脂族化合物的极端敏感性和在浓溶液中的自燃性质，必须在对于大规模工业生产所力求的数量级(年产量5-500吨)下建立非常精细的计算系统，用于运送，供给计量容器和计量，这需要高的设备资本投资。
另外，在正丁基锂、仲丁基锂和叔丁基锂反应时形成在室温下为气态并在所需对反应混合物的水解处理时释放出的丁烷(去质子化)，丁基卤化物(卤素-金属交换，1当量BuLi)或丁烯和丁烷(卤素-金属交换，2当量BuLi)。由此另外还需要复杂的排出气体净化设备或合适的燃烧设备，以满足严格的污染法规。作为解决该问题的一种方式，专业化的公司提供替代物如正己基锂，其虽然不会导致形成丁烷，但其为此明显比丁基锂更昂贵。
另一缺点是在处理之后形成复杂的溶剂混合物。由于烷基锂化合物对几乎一直是用于随后反应的溶剂的醚具有高反应性，烷基锂化合物通常不能在这些溶剂中出售。虽然制造商提供在各种烃中的各种浓度的宽范围品种的烷基锂化合物，但例如卤素-金属交换反应在纯烃中不进行，这样不得不在醚和烃的混合物中进行。结果，在水解之后得到醚和烃的含水混合物，这些物质的分离是复杂的且在许多情况下在经济上根本不可能进行。但所用溶剂的再利用对于大规模工业生产是绝对必要的前提。
由于所述原因，非常需要提供一种方法，其中所要使用的烷基锂化合物由便宜的原料卤代烷烃和金属锂在醚中制备，并同时或随后与所要反应的卤代芳族化合物反应，因为通过该步骤可以克服″传统上″制备锂芳族化合物的所有上述缺点。
本发明解决了所有这些任务并涉及一种用于制备芳基锂化合物的方法，其中将卤代脂族化合物与金属锂反应生成烷基锂，并进一步与芳族卤素化合物(III)在卤素-金属交换反应中反应生成相应的锂芳族化合物(IV)，其中，非必要地将这些物质与合适的亲电试剂在进一步的步骤中反应(方程式I)，
步骤1：碱的生成
步骤2：卤素-金属交换
(方程式I)
其中R是甲基，非必要地被选自以下的基团：{苯基，取代苯基，芳基，杂芳基，烷氧基，二烷基氨基，烷基硫代}取代的具有2-12个碳原子的伯、仲或叔烷基，取代的烷基，取代的或未取代的具有3-8个碳原子的环烷基，
Hal1＝氟，氯，溴或碘，
Hal2代表氯，溴或碘，
X1-5相互独立地代表碳，或一个或多个基团X1-5 R1-5可以代表氮，或每种情况下两个相邻的基团X1-5 R1-5可以共同代表O(呋喃)，S(噻吩)，NH或NR′(吡咯)，其中R′是C1-5-烷基，SO2-苯基，SO2-对甲苯基或苯甲酰基。
可按本发明方法反应的具有结构式(III)的优选化合物是，例如苯，吡啶，嘧啶，吡嗪，哒嗪，呋喃，噻吩，吡咯，以任意方式N-取代的吡咯，或萘。合适的化合物是，例如溴苯，2-、3-和4-溴代三氟甲苯，2-、3-和4-氯代三氟甲苯，呋喃，2-甲基呋喃，糠醛缩醛，噻吩，2-甲基噻吩，N-三甲基甲硅烷基吡咯，2，4-二氯溴苯，五氯溴苯和4-溴苄腈或4-碘苄腈。
基团R1-5是选自{氢，甲基，具有2-12个碳原子的伯、仲或叔、环状或无环烷基，其中一个或多个氢原子非必要地被氟替代，如CF3，取代的环状或无环烷基，烷氧基，二烷基氨基，烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，苯基，取代苯基，烷基硫代，二芳基膦基，二烷基膦基，二烷基氨基羰基或二芳基氨基羰基，单烷基氨基羰基或单芳基氨基羰基，CO2-，羟基烷基，烷氧基烷基，氟或氯}的取代基，或每种情况下两个相邻的基团R1-4可以一起对应于一个芳族或脂族稠合环。
如此制备的有机锂化合物可以与任何亲电性化合物按照现有技术的方法而反应。例如，可通过与碳亲电试剂反应而进行C，C-偶联，可通过与硼化合物反应而制备硼酸，以及通过与卤代硅烷或烷氧基硅烷反应而实现一种得到有机硅烷的非常有效的路径。
作为卤代脂族化合物(I)，可以使用所有可得的或可制备的氟代脂族化物，氯代脂族化物，溴代脂族化物或碘代脂族化物，因为金属锂容易地和几乎在所有情况下以定量产率与所有的卤代脂族化合物在醚溶剂中反应。在此优选使用氯代脂族化合物或溴代脂族化合物，因为碘化合物通常昂贵而氟化合物导致形成LiF，后者在随后的含水处理中可能形成HF而导致材料问题。但这些卤化物也可有利地在特定情况下使用。
优选使用按照卤素-金属交换而转化成液体烷烃/烯烃(2当量RLi)或烷基卤化物(1当量RLi)的烷基卤化物。特别优选使用氯代环己烷或溴代环己烷，苄基氯，氯己烷或氯庚烷。
合适的醚溶剂是，例如四氢呋喃，二噁烷，乙醚，二正丁基醚，二异丙基醚或茴香醚，优选使用THF。
由于烷基锂和芳基锂化合物的尤其对于用作溶剂的醚的高反应性，优选的反应温度是-100至+25℃，尤其优选-80至-10℃。
在大多数情况下，可以在相当高浓度的有机锂化合物的条件下进行。脂族或芳族中间产物(IV)的优选浓度是5-30重量％，尤其是12-25重量％。
在这两个优选实施方案中，首先将卤代烷烃加料给在醚中的金属锂，在此首先形成锂脂族化合物(II)。随后，首先加入要金属化的卤代芳族化合物(III)并随后加入亲电性反应物，或在一釜式变型中，卤代芳族化合物和亲电试剂作为混合物形式或同时加料。
已经意外发现，在作为一釜式的优选实施方案中，在许多情况下观察到比当首先生成RLi并随后与卤代芳族化合物反应且随后才与亲电试剂反应时更高的产率。
在本发明方法中，锂可作为分散体，粉末，切屑，磨料，粒剂，团块，棒或以其它形式使用，其中锂颗粒的尺寸与质量无关，而仅影响反应时间。因此，优选较小的颗粒尺寸，例如粒剂，粉末或分散体。对每摩尔要反应的卤素，锂的加入量是1.95-2.5mol，优选1.98-2.15mol。
在所有情况下，可通过加入有机氧化还原体系，例如联苯，4，4′-二叔丁基联苯，或蒽，而在制备RLi的步骤观察到反应速率的明显增加。这些体系的加入已证明是有利的，尤其是当没有该催化的条件下锂化时间＞12小时时。所加的有机催化剂的浓度有利地是0.01-1mol％，优选0.05-0.1mol％。
可用于卤素-金属交换的芳族化合物首先是所有的芳族溴代和碘代化合物。在氯代化合物的情况下，具有活化的，即强吸电子的取代基，如CF3基的那些可以良好的产率锂化。
按照本发明生成的锂芳族化物(IV)可按照本领域熟练技术人员常用的方法而与亲电性化合物反应，其中特别是碳、硼和硅亲电试剂鉴于用于药物和农业化学工业的所需中间产物而受到关注。与亲电试剂的反应可在生产锂化的化合物(III)之后，或如上所述，在一釜式工艺中通过同时加入到反应混合物中而进行。
碳亲电试剂尤其源自以下种类(在括号中给出各自的产物)：
芳基或烷基氰酸盐(苄腈)
环氧乙烷，取代的环氧乙烷(ArCH2CH2OH，ArCR2CR2OH)，其中R＝R1(相同的或不同的)
偶氮甲碱(ArCR12-NR′H)
硝基烯醇化物(肟)
亚铵盐(芳族胺)
卤代芳族化合物，芳基三氟甲磺酸盐，其它芳基磺酸盐(联芳)
二氧化碳(ArCOOH)
一氧化碳(Ar-CO-CO-Ar)
醛，酮(ArCHR1-OH，ArCR12-OH)
α，β-不饱和醛/酮(ArCH(OH)-乙烯基，CR1(OH)-乙烯基)
烯酮(在烯酮的情况下，ArC(＝O)CH3；在取代烯酮的情况下，ArC(＝O)-R1)
羧酸的碱金属盐和碱土金属盐(在甲酸盐的情况下，ArCHO；在乙酸盐的情况下，ArCOCH3；在R1COOMet的情况下，ArR1CO)
脂族腈(在乙腈的情况下，ArCOCH3；在R1CN的情况下，ArR1CO)
芳族腈(ArCOAr′)
酰胺(在HCONR2的情况下，ArCHO；在RCONR′2的情况下，ArC(＝O)R)
酯(Ar2C(OH)R1)或
烷基化试剂(Ar-烷基)。
作为硼亲电试剂，使用具有结构式BW3的化合物，其中W相互独立地是相同的或不同的(C1-C6-烷氧基)，氟，氯，溴，碘，N(C1-C6-烷基)2或S(C1-C5-烷基)，在此优选三烷氧基硼烷，BF3*OR2，BF3*THF，BCl3或BBr3，尤其优选三烷氧基硼烷。
作为硅亲电试剂，使用具有结构式SiW4的化合物，其中W相互独立地是相同的或不同的(C1-C6-烷氧基)，氟，氯，溴，碘，N(C1-C6-烷基)2或S(C1-C5-烷基)，在此优选四烷氧基硅烷，四氯硅烷，或取代的烷基卤代硅烷或芳基卤代硅烷，或取代的烷基烷氧基硅烷或芳基烷氧基硅烷。
本发明方法公开了一种以非常经济的路径将芳族卤素转化成任何基团的非常经济的方法。
所述处理一般在含水介质中进行，其中加入水或含水无机酸，或将反应混合物加入水或含水无机酸中。为了实现最佳产率，在此各自调节所要分离的产物的pH值，即通常为微酸性pH值，在杂环的情况下也可为微碱性的pH值。反应产物例如通过萃取和蒸发有机相而获得，或者也可以从水解混合物中蒸馏掉有机溶剂且随后沉淀出的产物通过过滤而获得。
按本发明方法的产物的纯度一般较高，但对于特殊应用(药物中间产物)还需要进行进一步的纯化步骤，例如通过加入少量活性炭进行重结晶。反应产物的产率是70-99％，典型产率尤其是85-95％。
本发明方法将通过以下实施例而说明，但本发明不限于此：
实施例1
由4-溴代三氟甲苯制备4-三氟甲基苯乙酮(2当量RLi)
将41.6g氯代环己烷(0.35mol)在-55℃下滴加至4.65g锂粒(0.68mol)在350g THF中的悬浮液中，其中选择加料时间为2小时。在通过GC测定的氯代环己烷的转化率＞97％(总共10h)之后，在相同温度下在15分钟内滴加38.3g 4-溴代三氟甲苯(0.170mol)。在-50℃下继续搅拌30分钟之后，将反应混合物在-30℃下加料给在50g THF中的25.5g乙酸酐(0.25mol)(30分钟)。在继续搅拌30分钟之后，将反应混合物倒入120g水中，用37％HCl将pH调节至6.3，并将低沸点化合物在45℃下在轻度真空下蒸馏掉。分离出有机相，并将水相再用每次70毫升甲苯萃取两次。在真空分馏后，从纯化的有机相中得到29.5g 4-三氟甲基苯乙酮，其为一种无色液体(0.157mol，92.2％)，GC纯度＞98％a/a。
实施例2
由4-溴代三氟甲苯制备4-三氟甲基苯乙酮(1当量RLi)
实验按照实施例1中所述进行，但在此使用仅一半物料量的氯代环己烷和金属锂。这里在含水处理和蒸馏后得到4-三氟甲基苯乙酮的产率仅为68％。
实施例3
由溴苯制备苯甲酸
0.35mol环己基锂在THF中的溶液按照描述于实施例1中的方法而制备。在-55℃下，在1小时内滴加31.4g溴苯(0.20mol)在50g THF中的溶液。在-55℃下继续搅拌2小时之后，将所得深色溶液在氮气下加到200g粉碎的无水干冰上。在蒸发掉未反应的CO2和进行常规含水处理后，得到产率为91％的苯甲酸。
实施例4：氯代芳族化合物的反应
由3-氯代三氟甲苯制备3-三氟甲基苯甲酸
首先在-78℃下，由46.2g叔丁基氯(0.50mol)，7.0g锂粒，20mg联苯和220g THF制备叔丁基锂在THF中的溶液(7h)。随后在1小时内滴加72.2g 3-氯代三氟甲苯，并将混合物在-78℃下搅拌过夜，和随后在-45℃下进一步搅拌4小时。与CO2的反应和处理按照类似于实施例3的方式进行。在此，三氟甲基苯甲酸的产率是86％，HPLC纯度为98.3％a/a。
实施例5
由4-溴苯乙酮制备4-三氟甲基苯乙酮(2当量RLi，″一釜式变型″)
将41.6g氯代环己烷(0.35mol)在-55℃下滴加至4.65g锂粒(0.68mol)在350g THF中的悬浮液中，其中选择加料时间为2小时。在通过GC测定的氯代环己烷的转化率＞97％(总共10h)之后，在相同温度下在15分钟内滴加38.3g 4-溴代三氟甲苯(0.170mol)和7.0g乙腈(0.170mol)的混合物。在-50℃下继续搅拌30分钟之后，将反应混合物慢慢解冻至RT，并按照常规方式进行含水处理。4-三氟甲基苯乙酮在蒸馏之后的产率是81％。