一种二苯醚类化合物及其合成方法.pdf

本发明是一种硝基溴代羟基二苯醚类化合物及其合成方法，目标物对大肠杆菌、卡他双球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念珠菌、变形杆菌、青枯假单胞菌具备较好的抑菌活性，对某些菌种的抑制活性高于2，4，4`－三氯－2`－羟基二苯醚(Triclosan)。本发明的合成方法简单，仅两步即可得到目标物，原料便宜易得，收率高,总收率可达60％～70％。对环境的污染小。因此，有望进一步开发成产品，作为抑菌剂和杀菌剂使用。

1.  一种二苯醚类化合物，其目标物特征为硝基溴代羟基二苯醚类化合物，结构通式为：

                        n＝1，2

2.  一种制备权利要求该二苯醚类化合物的合成方法，其特征在于：
第一步硝基(羟基)二苯醚的制备
搅拌下将无水K₂CO₃慢慢倒入装有苯二酚的DMF溶液中，40-80℃下反应0.5～2.5个小时，然后，升温至120℃，再加入对硝基氯苯，在此温度范围内反应1～4个小时，TLC检测反应终点，反应完后，将反应液倒入烧杯中，加5％NaOH稀溶液进行处理，粗品用石油醚重结晶，干燥，产品收率80％～90％；
第二步含硝基的溴代羟基二苯醚的制备
将硝基(羟基)二苯醚溶于二氯甲烷中，加热至沸，将液溴滴入三颈瓶中。TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去。以3％Na₂S₂O₃洗涤除去未反应的溴，无水Na₂SO₄干燥过夜，石油醚重结晶得溴代产物，产品收率70％～80％。

一种二苯醚类化合物及其合成方法
本发明涉及一种具有抑菌活性的二苯醚类化合物及其合成方法。
卤代羟基二苯醚是一类重要的杀菌剂和抑菌剂，而其中又以化合物1(2，4，4`-三氯-2-羟基二苯醚)应用最广，商品化程度最高，被广泛应用于化妆品、洗涤用品、医药、农药以及纺织物杀菌等领域。有关性质、应用及改性文章专利800余篇。

                         化合物1
近年来新型的卤代羟基二苯醚衍生物的合成与应用性能研究一直都是国内外学者研究的热点，它们因取代基和修饰基团的不同而表现出不同的生理活性。此类化合物的合成一般采用三步法合成，即用取代硝基氯苯和取代酚为原料，经Willsamson醚缩合、硝基还原和重氮化水解的三步法合成，操作不易控制，对环境的污染也较大，反应式如下：

m，n＝1～3；X，Y＝Cl，Br
卤代硝基二苯醚类化合物在农药和医药中的应用非常广泛，自从1960年Rohm&Haas公司发现化合物2的除草活性，开辟了一类卤代硝基二苯醚类除草剂。

                         化合物2
此后30多年，为着提高除草剂的选择性、有效性、安全性和生物活性，开发出了各种更为低价、高效、无公害的产品，如化合物3。

R，R₁，R₂＝H，halo，NO₂，CO₂H，lower alkyl，alkyl sulfonyl，alkylthio，etc；X＝O，S；R₃＝H，CN，C_1-4 alky，alkoxy，alkylthio；R₄＝H，halo，CN，NO2；R₅＝H，C_1-6alkyl，ph，acyl，etc
                              化合物3
化合物4(卤代硝基二苯醚类)具有抗真菌的活性，一些化合物还具有抗毛癣菌病地活性。

化合物4
卤代硝基二苯醚类化合物的经典合成方法是Ullman法，即在铜或铜的化合物催化下完成；以及Williamson合成法，即采用硝基卤代苯和酚在KOH、NaOH等碱性溶液作用下直接作用生成醚，反应条件苛刻，不易控制，反应时间也较长。近年来，在此基础上又发展了液-液、液-固相转移催化，超声波条件下的相转移催化，微波作用，熔融自催化等方法。超声波辐射用于氯代硝基二苯醚的合成，发现此法可使反应条件变得十分温和，操作方便，但其收率不高。微波辐射用于硝基二苯醚类化合物的合成，反应的速度较传统的加热方法大大加快，缩短了合成的周期，同时其操作也很方便，产率也较为理想，但超声波和微波促进合成法由于设备等因素距离工业化生产仍有一段距离。
多溴代羟基二苯醚类化合物6、7、8，自1969年由Sharma.G.M首次作为一类海洋天然提取物报道以来，国外学者进行了此类化合物的大量研究工作，发现它们具有良好的生物活性，能有效地抑制革兰氏阳性和阴性菌。

      化合物5                         化合物6                          化合物7
但天然溴代羟基二苯醚原料来源有限，提取过程复杂，成本较高，使得此类抑菌剂的应用受到限制。
本发明试图综合以上三种二苯醚类化合物的特征，设计合成了一种新型的二苯醚类化合物，以筛选出高效、低毒的新型的二苯醚类抑菌剂。
本发明的目标物为硝基溴代羟基二苯醚类化合物，目标物的结构通式为：

本发明制备硝基溴代羟基二苯醚类化合物的合成方法是：
第一步硝基(羟基)二苯醚的制备
搅拌下将无水K₂CO₃慢慢倒入装有苯二酚的DMF溶液中，40-80℃下反应0.5～2.5个小时。然后，升温至120℃，再加入对硝基氯苯，在此温度范围内反应1～4个小时，TLC检测反应终点，反应完后，将反应液倒入烧杯中，加5％NaOH稀溶液进行处理，粗品用石油醚重结晶，干燥，产品产率80％～90％；
第二步硝基溴代羟基二苯醚的制备
将硝基(羟基)二苯醚溶于二氯甲烷中，加热至回流，将液溴滴入三颈瓶中。TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去。以3％Na₂S₂O₃洗涤除去未反应的溴，无水Na2SO4干燥过夜，石油醚重结晶得溴代产物，产品的产率70％～80％。
本发明中的苯二酚指的是间苯二酚、对苯二酚和邻苯二酚。
对本发明的目标物进行抑菌测试后发现，它们对大肠杆菌、卡他双球菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、白色念珠菌、变形杆菌、青枯假单胞菌具备较好的抑菌活性，对某些菌种的抑制活性高于化合物1(Triclosan)，结果见下表。
  表    目标物抑菌活性结果(数据为抑菌圈直径，单位：毫米)
              A         B         C        D         E         F         G
1            30        30         30      20         28        28       25
2            25        30         22      34         30        28       25
3            25        42         43      41         41        40       43
4            30        43         41      41         44        42       42
样品：1、2，4，4`-三氯-2`-羟基二苯醚(对照品)2、6-溴-3-(4-硝基苯氧基)苯酚3、2-溴-4-(4-硝基苯氧基)苯酚4、3，5-二溴-2-(4-硝基苯氧基)苯酚
菌种：A、白色念球菌B、白色葡萄球菌C、金黄色葡萄球菌D、卡拉双球菌E、变形杆菌F、青枯假单胞菌G、大肠杆菌
实验方法：取样品0.1克溶于10毫升乙醇中，稀释100倍，取稀释液0.1毫升于涂有各菌种的平板之上的牛津杯内，37℃培养40小时后观察结果。
本发明的目标物合成方法简单，仅两步即可得到，原料便宜易得，收率高，总收率可达60％～70％。对环境的污染小；也克服了天然溴代羟基二苯醚类抑菌剂原料来源有限，提取过程复杂，成本较高的不足，可望进一步实现工业化。
本发明以下将结合实施例作进一步详述：
实施例1：
(1)3-(4-硝基苯氧基)苯酚(对硝基间羟基二苯醚)的制备：
取间苯二酚1∶1g(10mmol)于三口圆底烧瓶中，加DMF20ml，搅拌升温至70℃。搅拌下慢慢倒入无水K₂CO₃2.2g(15mmol)，70℃下反应2.5个小时。升温至120℃，再加入对硝基氯苯1.6g(10mmol)，在此温度范围内反应1个小时，TLC检测反应终点，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。反应完后，将反应液中加入0.4g(10mmol)NaOH固体配制的稀溶液，搅拌使混合充分。乙醚萃取碱化后的反应液，水层酸化至pH5～7。再用乙醚萃取酸化后的反应液，取上层乙醚层。旋转蒸馏除去乙醚，得油状粘稠物。减压蒸馏蒸去DMF，得黑色固体。适量石油醚重结晶产物，即得对硝基(间羟基)二苯醚黄色固体，m.p.92～94℃，产率85.3％。
(2)6-溴-3-(4-硝基苯氧基)苯酚(硝基一溴代羟基二苯醚)的制备：
2g(10mmol)的对硝基(间羟基)二苯醚溶于10ml二氯甲烷中，加热至沸，将1.9g(12mmol)的液溴加入恒压漏斗，滴入三颈瓶中。TLC检测反应终点，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，反应至红色基本褪去；以5％Na₂S₂O₃洗涤除去未反应的溴，无水Na₂SO₄干燥过夜，石油醚重结晶得淡黄色一溴代产物。产率76.2％，m.p.105～106℃。IR(KBr)：3418(Ar-OH)，1466(Ar-OH)，1056(Ar-Br)，1244(C-O)，1272(C-O-C)。¹HNMR(CDCl₃)：8.243(2H，d，J＝9.2Hz，Ar-H)，7.558(d，J＝2.4Hz，Ar-H)，7.279(2d，J₁＝8.4Hz，J₂＝2.4Hz，Ar-H)，7.055(2H，d，J＝9.2Hz，Ar-H)，6.989(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)，5.703(1H，S，O-H).
实施例2
(1)2-(4-硝基苯氧基)苯酚(对硝基邻羟基二苯醚)的制备：
取邻苯二酚1.1g(10mmol)于三口圆底烧瓶中，加入DMF 20ml，搅拌升温至80℃。搅拌下慢慢倒入无水K₂CO₃2.2g(15mmol)，80℃下反应2.5个小时。升温至120℃，再加入对硝基氯苯1.6g(10mmol)，在此温度范围内反应3个小时，TLC检测反应终点，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1。后处理同上，得黑色固体。适量石油醚重结晶产物，即得对硝基(邻羟基)二苯醚黄色固体，m.p.106～108℃，产率89.5％。
(2)3，5-二溴-2-(4-硝基苯氧基)苯酚(硝基二溴代羟基二苯醚)的制备：
2g(10mmol)的对硝基(邻羟基)二苯醚溶于10ml二氯甲烷中，加热至沸，将3.5g(22mmol)的液溴加入恒压漏斗，0.5h内滴入三颈瓶中。TLC检测反应终点，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，反应至红色基本褪去；以3％Na₂S₂O₃洗涤除去未反应的溴，无水Na₂SO₄干燥过夜，石油醚重结晶得黄绿色二溴代产物。产率：79.7％，m.p.140～141℃。IR(KBr)：3442(Ar-OH)，1460(Ar-OH)，1106(Ar-Br)，1224(C-O)，1278(C-O-C)。¹HNMR(CDCl₃)：8.234(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，7.779(1H，S，Ar-H)，7.001(2H，d，J＝6.8Hz，Ar-H)，6.834(1H，S，Ar-H)，5.653(1H，S，O-H).