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1、(10)申请公布号 CN 103787873 A (43)申请公布日 2014.05.14 CN 103787873 A (21)申请号 201210428419.8 (22)申请日 2012.11.01 C07C 59/84(2006.01) C07C 51/47(2006.01) C07B 57/00(2006.01) (71)申请人 江苏汉邦科技有限公司 地址 223005 江苏省淮安市经济开发区集贤 路 1-9 号 (72)发明人 刘玉明 王亚辉 沈健增 (54) 发明名称 模拟移动床色谱拆分酮洛芬对映体的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种模拟移动床色谱拆分对 映异构体酮洛芬的方法。
2、。本发明的特征是 ： 采用 模拟移动床色谱系统， 填料为表面涂敷了直链淀 粉 - 三 (3， 5- 二甲基苯基氨基甲酸酯 ) 的球形 硅胶， 流动相为正己烷、 乙醇和三氟乙酸 （TFA） 溶 液， 在正相条件下拆分酮洛芬对映异构体得到高 纯度的 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬。模拟移动床色谱 系统是连续化生产， 自动化程度高， 生产效率高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103787873 A CN 103787873 A 1/1 页 2 1. 一种酮洛。
3、芬对映体的模拟移动床色谱拆分方法， 其特征在于 ： 采用模拟移动床色谱 ( 简称 SMBC) 分离系统， 系统中的洗脱泵流量 0 100mL/min， 压力 0 10Mpa， 进样泵流 量 0 50mL/min， 压力 0 10Mpa， 萃取泵流量 0 100mL/min， 压力 0 10Mpa， 工作温度 20 35， 色谱柱填料为表面涂敷了直链淀粉 - 三 (3， 5- 二甲基苯基氨基甲酸酯 ) 的球形 硅胶， 填料粒度 20 40um， 流动相为正己烷、 乙醇和三氟乙酸 （TFA） 溶液， 该方法的分离步 骤如下 ： A、 酮洛芬外消旋体用流动相溶解， 浓度为 0 100g/L， 由进样。
4、泵进入色谱系统， 色谱系 统由 4 24 根制备柱组成， 分成四个区， 每区有 1 6 支柱子， 其中 I 区位于洗脱液入口 与提取液出口之间， 在此区实现 S- 酮洛芬的解吸 ； II 区位于提取液出口与进样口之间， 在 此区使 S- 酮洛芬反复吸附、 解吸、 浓缩 ； III 区位于进样口与提余液出口之间在此区得到 R- 酮洛芬 ； IV 区位于提余液出口与洗脱液入口之间， 一方面 III 区的洗脱液进入到该区可 循环利用， 另一方面将 III 区与 I 区隔开， 防止提余液中的 R- 酮洛芬进入到 I 区 ； B、 得到两个对映体产品， 经过浓缩重结晶， 得到纯度为 95% 以上的合格产。
5、品。 2. 根据权利要求 1 所述的酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法， 其特征在于所述的流动 相为正己烷、 乙醇和三氟乙酸 （TFA） 溶液。 3. 根据权利要求 1 所述的酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法， 其特征在于进入模拟移 动床系统的浓度为 0 100g/L， 进样流速为 0 50mL/min， 洗脱液流速为 0 100mL/min， 萃取液流速为 0 100mL/min， 提余液流速为 0 100mL/min。 4. 根据权利要求 1 所述的酮洛芬的模拟移动床色谱分离方法， 其特征在于所述的定期 切换电磁阀的时间为 ： 8 20min。 5. 根据权利要求 1 所述的酮洛芬的模拟移动床色。
6、谱分离方法， 其特征在于所述的模拟 移动床色谱系统的操作温度为 20 30。 权 利 要 求 书 CN 103787873 A 2 1/3 页 3 模拟移动床色谱拆分酮洛芬对映体的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种手性药物的拆分技术， 特别是酮洛芬的模拟移动床色谱分离方 法。 背景技术 0002 酮洛芬 （别称优洛芬， 酮基布洛芬， 凯托洛芬， Ketoprofen） 是芳基烷酸类化合物， 化学名 2-（3- 苯甲酰基苯基） 丙酸。它是一种 2- 芳基丙酸类非甾体抗炎药 （NSAID） ， 具有 解热、 镇痛及消炎作用， 对类风湿性关节炎、 骨关节炎、 关节强硬性脊椎炎及痛风等症状具 有。
7、良好疗效。市场上作为消炎类药物的酮洛芬主要以消旋体形式出现。酮洛芬对映体是由 S- 酮洛芬和 R- 酮洛芬两种异构体组成， 且 S- 酮洛芬和 R- 酮洛芬分别具有不同的药物活 性。其中， S- 酮洛芬是 （R， S） - 酮洛芬的活性对映体， 具有较强的抗炎、 镇痛和解热作用， S- 酮洛芬的消炎镇痛等药效是其对映体的 2 倍。而 R- 酮洛芬对映异构体可以被用作牙膏 添加剂防止牙周炎、 牙龈炎等炎症。目前国内尚无生产 S- 酮洛芬单一对映体药的厂家， 因 此研制和开发生产 S- 酮洛芬药物是相当必要的。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种酮洛芬对映体模拟移动床拆分的方法， 为实现上。
8、述发明 目的采用的技术方案如下 ： 一种酮洛芬对映体的模拟移动床的拆分方法， 其特征在于用表 面涂敷了直链淀粉 - 三 (3， 5- 二甲基苯基氨基甲酸酯 ) 的球形硅胶为固定相， 用正己烷、 乙 醇和三氟乙酸 （TFA） 溶液为流动相， 用模拟移动床系统从酮洛芬外消旋物中拆分出高纯度 的 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬， 包括以下步骤 ： （1） 、 将酮洛芬外消旋体溶于流动相中， 浓度为 ： 0100g/L ； （2） 、 用模拟移动床拆分酮洛芬外消旋体 ； （3） 、 浓缩、 重结晶得到高纯度的两种酮洛芬对映体。 0004 本发明具有以下技术效果 ： 本发明采用模拟移动床系统， 从酮洛芬的。
9、外消旋体中 拆分出具有光学纯度的酮洛芬对映体， 工艺简单， 生产连续自动化， 产品质量稳定， 溶剂采 用正己烷、 乙醇和三氟乙酸 （TFA） 溶液， 可回收利用， 无污染， 实现清洁生产。 具体实施方式 0005 1、 设备及条件选择 采用模拟移动床色谱系统， 该系统包括洗脱泵、 进样泵、 萃取泵、 色谱柱、 电磁阀、 单向 阀、 控温器和 PLC 系统控制器及计算机组成。样品溶液和洗脱液分别从样品液入口和洗脱 液入口注入系统， 酮洛芬的两个对映体分别从提余液和提取液两个出口中流出， 每隔一定 的时间样品液和洗脱液入口， 提取液和提余液出口沿流动相流动的方向切换至下一支色谱 柱。 0006 2。
10、、 色谱柱填料及流动相 ( 溶剂 ) 选择 说 明 书 CN 103787873 A 3 2/3 页 4 以表面涂敷了直链淀粉 - 三 (3， 5- 二甲基苯基氨基甲酸酯 ) 的球形硅胶为手性固定 相， 填料粒度为 1150um， 微粒越小， 粒径分布越窄， 越有利于分离 ； 但粒径越小系统压力越 大， 最适宜的粒径范围是 2040um。流动相 ( 溶剂 ) 为正己烷、 乙醇和三氟乙酸 （TFA） 溶液。 0007 3、 分离步骤 A、 样品用流动相溶解， 浓度为 0100g/L， 色谱系统由 424 根制备柱组成， 分为 4 个区， 色谱柱数目越多分离越好， 但系统的复杂度及系统压力越高， 。
11、最适合的是 812 根， 通过模 拟移动床色谱系统的控制器， 定期控制电磁阀的开闭， 使进样口、 萃取液出口及残余液出口 沿流动相的方向定期变换， 使酮洛芬的两个对映体从提取液和提余液两个出口流出系统 ； B、 得到的产品溶液， 经过浓缩、 重结晶得到纯度在 95% 以上的合格产品 ； C、 成品检验 流动相 ： 正己烷 : 乙醇 : 三氟乙酸 =80:20:0.01 流速 ： 1.0 mL/min 泵 ： 江苏汉邦科技分析泵 色谱柱 ： Chiralpak AD-H 柱 (4.6*250mm) 检测器 ： 江苏汉邦科技紫外检测器 检测波长 ： 254nm 下面结合实例进一步说明本发明 ： 分。
12、离实例一 1、 样品的配制 ： 样品用流动相溶解， 制成浓度为 5g/L， 经 0.45um 有机滤膜过滤后备 用 ； 2、 模拟移动床参数的选择 ： 确定参数如下 ： 进样流速 0.4mL/min， 洗脱流速 2.0mL/min， 提取液流速 1.4mL/min， 提余液流速 1.0mL/min， 切换时间 15min， 温度控制在 20-30 ； 3、 产品收集 ： 待模拟移动床系统运行稳定后， 分别从两出口收集产品， 减压浓缩、 重结 晶后得到最终产品 ； 4、 成品检验 ： 得到的产品用流动相溶解后， 用分析条件检测两出口产品 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬的纯度分别为 98.6% 和 。
13、99.1% ； 每公斤固定相每天可生产 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬各 0.32kg， 流动相消耗为 25L/kg， 回 收率为 96.2%。 0008 分离实例二 1、 样品的配制 ： 样品用流动相溶解， 制成浓度为 10g/L， 经 0.45um 有机滤膜过滤后备 用 ； 2、 模拟移动床参数的选择 ： 确定参数如下 ： 进样流速 1.0mL/min， 洗脱流速 4.0mL/min， 提取液流速 2.8mL/min， 提余液流速 2.2mL/min， 切换时间 12min， 温度控制在 20-30 ； 3、 产品收集 ： 待模拟移动床系统运行稳定后， 分别从两出口收集产品， 减压浓缩、 重。
14、结 晶后得到最终产品 ； 4、 成品检验 ： 得到的产品用流动相溶解后， 用分析条件检测两出口产品 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬的纯度分别为 97.7% 和 98.3% ； 每公斤固定相每天可生产 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬各 1.95kg， 流动相消耗为 70.4L/kg， 回收率为 95.8%。 说 明 书 CN 103787873 A 4 3/3 页 5 0009 分离实例三 1、 样品的配制 ： 样品用流动相溶解， 制成浓度为 20g/L， 经 0.45um 有机滤膜过滤后备 用 ； 2、 模拟移动床参数的选择 ： 确定参数如下 ： 进样流速 1.5mL/min， 洗脱流速 7.0m。
15、L/min， 提取液流速 5.0mL/min， 提余液流速 3.5mL/min， 切换时间 10min， 温度控制在 20-30 ； 3、 产品收集 ： 待模拟移动床系统运行稳定后， 分别从两出口收集产品， 减压浓缩、 重结 晶后得到最终产品 ； 4、 成品检验 ： 得到的产品用流动相溶解后， 用分析条件检测两出口产品 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬的纯度分别为 96.5% 和 97.2% ； 每公斤固定相每天可生产 R- 酮洛芬和 S- 酮洛芬各 4.12kg， 流动相消耗为 92.5L/kg， 回收率为 95.5%。 0010 上述实施实例用来解释说明本发明， 而不是对本发明进行限制， 在本发明的精神 和权力要求的保护范围内， 对本发明做出的任何修改和改变， 都落入本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103787873 A 5 。