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1、10申请公布号CN104163773A43申请公布日20141126CN104163773A21申请号201310391365722申请日20130830C07C237/26200601C07C231/2420060171申请人郑州后羿制药有限公司地址451162河南省郑州市郑州航空港区新港大道东侧72发明人张听盼李亚娥李建正74专利代理机构郑州睿信知识产权代理有限公司41119代理人牛爱周54发明名称一种四环素的精制方法57摘要本发明公开了一种四环素的精制方法，包括下列步骤1）取粗四环素加入酸性溶剂中，再加入酸化沉淀剂和硼砂进行溶解，得混合物A；2）调节混合物A的PH为1228，静置后过滤得。
2、滤液A；3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭得混合物B，静置并过滤得滤液B；4）将滤液B进行超滤，得滤液C，调节滤液C的PH为4550，静置后过滤得滤饼A；5）取滤饼A，用酸性溶剂溶解后，调节PH为4550，静置后过滤得滤饼B；6）将滤饼B进行真空干燥，即得。本发明的精制方法，所得产品收率高、纯度高，方法简单可行，所需设备简单，原料廉价易得，成本低，适合大规模工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104163773ACN104163773A1/1页21一种四环素的精制方法，其特征在于包。
3、括下列步骤1）取粗四环素加入酸性溶剂中，搅拌溶解，再加入酸化沉淀剂和硼砂进行溶解，得混合物A；2）调节混合物A的PH为1228，静置后过滤至澄清，得滤液A；3）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加热搅拌得混合物B，将混合物B静置，过滤至澄清，得滤液B；4）将滤液B进行超滤，得滤液C，调节滤液C的PH为4550，静置后过滤，得滤饼A；5）取步骤4）所得滤饼A，用酸性溶剂进行溶解后，调节PH为4550，静置后过滤，得滤饼B；6）将步骤5）所得滤饼B进行真空干燥，即得精制四环素。2根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于步骤1）和步骤5）中所述酸性溶剂为PH为10的盐酸或PH为10的。
4、硫酸。3根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于所述混合物A中酸化沉淀剂的质量浓度为1530，硼砂的质量浓度为1525。4根据权利要求1或3所述的四环素的精制方法，其特征在于所述酸化沉淀剂为硫氰酸铵或硫氰酸。5根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于步骤2）中所述静置的时间为1H；步骤3）中所述静置的时间为2H；步骤4）中所述静置的时间为4H；步骤5）中所述静置的时间为4H；步骤6）中所述真空干燥的温度为5060，干燥时间为2H。6根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于所述混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为46G/L，活性炭的质量浓度为49G/L。7根据权利要。
5、求6所述的四环素的精制方法，其特征在于步骤3）中加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为05081。8根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于步骤3）中所述加热搅拌的温度为5060，搅拌时间为30MIN。9根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于步骤4）中所述超滤的压差为01MPA，超滤膜的截留分子量为10K30K。10根据权利要求1所述的四环素的精制方法，其特征在于步骤4）和步骤5）中所述过滤是以中速定性滤纸进行过滤。权利要求书CN104163773A1/4页3一种四环素的精制方法技术领域0001本发明属于抗生素精制技术领域，具体涉及一种四环素的精制方法。背景技术0002四环素是一。
6、种广谱的四环素类抗生素，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的立克次体、支原体、衣原体和部分革兰氏阴性菌感染，对于痢疾、皮肤化脓感染和地方性肺炎有明显的疗效。四环素微溶于水，可溶于乙醇等有机溶剂，可制成散剂、注射液等，便于临床的应用。0003目前市场上多为口服级粗四环素，用药次数较多，引起的动物应激反应较强，且含有热源、病毒等等杂质，容易引起毒性反应；并且目前精制四环素的方法制得的四环素纯度不高，且操作繁琐，不利于工业上的广泛应用。发明内容0004本发明的目的是提供一种四环素的精制方法，解决现有精制方法所得产品收率及纯度不高、操作繁琐的问题。0005为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是一种四环素。
7、的精制方法，包括下列步骤00061）取粗四环素加入酸性溶剂中，搅拌溶解，再加入酸化沉淀剂和硼砂进行溶解，得混合物A；00072）调节混合物A的PH为1228，静置后过滤至澄清，得滤液A；00083）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加热搅拌得混合物B，将混合物B静置，过滤至澄清，得滤液B；00094）将滤液B进行超滤，得滤液C，调节滤液C的PH为4550，静置后过滤，得滤饼A；00105）取步骤4）所得滤饼A，用酸性溶剂进行溶解后，调节PH为4550，静置后过滤，得滤饼B；00116）将步骤5）所得滤饼B进行真空干燥，即得精制四环素。0012步骤1）和步骤5）中所述酸性溶剂为PH为10。
8、的盐酸或PH为10的硫酸。0013所述混合物A中酸化沉淀剂的质量浓度为1530，硼砂的质量浓度为1525。0014所述酸化沉淀剂为硫氰酸铵或硫氰酸。0015步骤2）中所述静置的时间为1H；步骤3）中所述静置的时间为2H；步骤4）中所述静置的时间为4H；步骤5）中所述静置的时间为4H；步骤6）中所述真空干燥的温度为5060，干燥时间为2H。0016所述混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为46G/L，活性炭的质量浓度为49G/L。说明书CN104163773A2/4页40017步骤3）中加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为05081。0018步骤3）中所述加热搅拌的温度为5060，搅拌时间为3。
9、0MIN。0019步骤4）中所述超滤的压差为01MPA，超滤膜的截留分子量为10K30K。0020步骤4）和步骤5）中所述过滤是以中速定性滤纸进行过滤。所述中速定性滤纸的过滤孔径优选为1020M。0021本发明的四环素的精制方法，酸化沉淀剂可沉淀四环素发酵过程中产生的去酰胺四环素等杂质；硼砂可以增加四环素成品的光泽度；硫酸锌和亚铁氰化钾为絮凝剂，二者反应生成絮凝沉淀，裹挟大量粗四环素中的蛋白及糖脂类杂质析出；活性炭为吸附剂，可与絮凝剂协同作用，增加对大分子杂质的吸附效果；超滤可以去除所有大分子杂质和内毒素，从而使所制得的精制四环素达到注射级标准。0022本发明的四环素的精制方法，采用多次溶解、。
10、过滤的工艺，产品收率高，达到了934以上；所得精制四环素纯度高，达到了992以上；经过纯化的精制四环素药效高，杂质少，提高了生物利用度，大大降低动物的应激反应和毒性反应，具有安全可靠、无毒副作用、生理生化性质稳定的优点，可以在临床上广泛应用，如制作长效四环素注射液等，临床效果明显，经济效益高；本发明的精制方法简单可行，所需设备简单，原料廉价易得，成本低，适合大规模工业化生产。具体实施方式0023下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。0024实施例10025本实施例的四环素的精制方法，包括下列步骤00261）取10G粗四环素加入PH为10的盐酸中，搅拌溶解，再加入硫氰酸铵和硼砂进行溶解，得。
11、混合物A，混合物A中硫氰酸铵的质量浓度为15，硼砂的质量浓度为15；00272）用盐酸调节混合物A的PH为12，静置1H后过滤至澄清，得滤液A；00283）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为051，50加热搅拌30MIN得混合物B，混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为40G/L，活性炭的质量浓度为40G/L，将混合物B静置2H，过滤至澄清，得滤液B；00294）将滤液B在01MPA压差下进行超滤，超滤膜截留分子量为10K，得滤液C，用氢氧化钾溶液调节滤液C的PH为45，静置4H后，用中速定性滤纸（过滤孔径为1015M）过滤，得滤饼A；00305）。
12、取步骤4）所得滤饼A，用PH为10的盐酸进行溶解后，再用氢氧化钾溶液调节PH为45，静置4H后，用中速定性滤纸（过滤孔径为1015M）过滤，得滤饼B；00316）将步骤5）所得滤饼B在50条件下进行真空干燥，干燥时间2H，即得精制四环素。0032实施例20033本实施例的四环素的精制方法，包括下列步骤00341）取10G粗四环素加入PH为10的硫酸中，搅拌溶解，再加入硫氰酸铵和硼砂进行溶解，得混合物A，混合物A中硫氰酸铵的质量浓度为25，硼砂的质量浓度为20；00352）用盐酸调节混合物A的PH为15，静置1H后过滤至澄清，得滤液A；说明书CN104163773A3/4页500363）在滤液A。
13、中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为061，55加热搅拌30MIN得混合物B，混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为60G/L，活性炭的质量浓度为60G/L，将混合物B静置2H，过滤至澄清，得滤液B；00374）将滤液B在01MPA压差下进行超滤，超滤膜截留分子量为20K，得滤液C，用氢氧化钾溶液调节滤液C的PH为48，静置4H后，用中速定性滤纸（过滤孔径为1020M）过滤，得滤饼A；00385）取步骤4）所得滤饼A，用PH为10的盐酸进行溶解后，再用氢氧化钾溶液调节PH为48，静置4H后，用中速定性滤纸（过滤孔径为1020M）过滤，得滤饼B；00396）将。
14、步骤5）所得滤饼B在55条件下进行真空干燥，干燥时间2H，即得精制四环素。0040实施例30041本实施例的四环素的精制方法，包括下列步骤00421）取10G粗四环素加入PH为10的盐酸中，搅拌溶解，再加入硫氰酸铵和硼砂进行溶解，得混合物A，混合物A中硫氰酸铵的质量浓度为30，硼砂的质量浓度为25；00432）用盐酸调节混合物A的PH为12，静置1H后过滤至澄清，得滤液A；00443）在滤液A中加入硫酸锌、亚铁氰化钾、活性炭，加入的硫酸锌与亚铁氰化钾的质量比为081，60加热搅拌30MIN得混合物B，混合物B中硫酸锌与亚铁氰化钾的总质量浓度为50G/L，活性炭的质量浓度为90G/L，将混合物B。
15、静置2H，过滤至澄清，得滤液B；00454）将滤液B在01MPA压差下进行超滤，超滤膜截留分子量为30K，得滤液C，用氨水调节滤液C的PH为50，静置4H后，用中速定性滤纸（过滤孔径为1520M）过滤，得滤饼A；00465）取步骤4）所得滤饼A，用PH为10的盐酸进行溶解后，再用氨水调节PH为50，静置4H后，用中速定性滤纸（过滤孔径为1520M）过滤，得滤饼B；00476）将步骤5）所得滤饼B在60条件下进行真空干燥，干燥时间2H，即得精制四环素。0048实验例10049本实验例对实施例13所得精制四环素称量，计算收率；并且采用如下方法测定实施例13所得精制四环素的纯度00501）称取精制四。
16、环素样品25MG，置于50ML容量瓶中，加浓度为01MOL/L的盐酸5ML使之溶解，加水稀释至刻度，摇匀；00512）量取步骤1）制得溶液5ML，置于25ML容量瓶中，加浓度为001MOL/L的盐酸稀释至刻度，摇匀；00523）量取步骤2）制得溶液10L，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取四环素对照品，同法测定。按外标法以峰面积比计算其中的四环素含量。待测精制四环素样品的含量（CX）CRAX/AR，其中CR为对照品的四环素含量，AR为对照品的峰面积，AX为待测精制四环素样品的峰面积。0053实施例13的四环素的精制方法的收率及所得精制四环素的纯度检测结果如表1所示。0054表1实施例13的四环素的精制方法的收率及所得精制四环素的纯度检测结果说明书CN104163773A4/4页60055项目实施例1实施例2实施例3收率（）934945938纯度（）992994997说明书CN104163773A。