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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710573614.2 (22)申请日 2017.07.14 (71)申请人 国家卫生计生委科学技术研究所 地址 100081 北京市海淀区大慧寺路12号 (72)发明人 宁美英 刘振齐 邱顺晨 (51)Int.Cl. A61K 9/00(2006.01) A61K 31/567(2006.01) A61P 15/18(2006.01) (54)发明名称 复方左炔诺孕酮阴道环的制备方法和应用 (57)摘要 本发明属于药剂学领域， 具体涉及一种复方 左炔诺孕酮阴道环的制备及其。
2、应用。 该阴道环为 嵌段型结构， 由内层的一段或多段药芯及外层的 控释膜构成， 其中各段药芯中含有左炔诺孕酮和 炔雌醇中的至多一种药物， 相邻两段含药的药芯 中间由不含药的空白药芯隔开。 该阴道环的发明 解决了左炔诺孕酮现有给药方式中存在的不足 之处， 同时嵌段型的结构使得孕激素及雌激素两 种药物在释放过程中的相互影响显著减小， 可实 现两种药物的零级释放。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 109248139 A 2019.01.22 CN 109248139 A 1.一种用于避孕节育的复方阴道环， 该阴道环由外层控释膜以及一段或多段由硅橡胶 制备的负载药物的药芯构成。 其特征在于。
3、采用嵌段结构可实现孕激素及雌激素的同时缓 释， 达到避孕节育的目的。 其制备方法如下： (1)药芯的制备： 将不同硅橡胶的A， B组分按照1 1100 0.5的比例混匀约2060s， 然 后将药物按照0.62.5wt的比例添加， 继续混匀约2060s， 最后将混合物注射入相应 模具中， 高温硫化成型， 硫化温度为80130， 硫化时间为1020min； (2)控释膜的制备： 将不同硅橡胶的A， B组分按照1 1100 0.5的比例进行混和， 采用 开放式炼胶机进行混炼1020min， 得到硅橡胶薄膜， 薄膜厚度为0.81.5mm； (3)复方阴道环的制备： 以制备好的分别负载孕激素、 雌激素的。
4、药芯及未负载药物的空 白药芯为材料拼接成整环后外层包裹一层控释膜， 然后经高温硫化之后得到复方阴道环， 硫化温度为80130， 硫化时间为1020min， 其中负载孕激素的药芯长度为1/41/2环， 负载雌激素的药芯长度为1/81/4环， 空白药芯长度为1/41/2环。 2.根据权利要求1所述的阴道环， 其特征在于孕激素为左炔诺孕酮。 3.根据权利要求1所述的阴道环， 其特征在于雌激素为炔雌醇。 4.根据权利要求1所述的阴道环， 其特征在于外层控释膜材料选自美国道康宁公司C6 及Q7医用级硅橡胶系列。 5.根据权利要求1所述的阴道环， 其特征在于制备药芯所用的硅橡胶选自美国Nusil公 司的M。
5、ED系列硅橡胶或其他相应系列的医用级硅橡胶。 6.根据权利要求1所述的阴道环， 其特征在于制备得到的阴道环外径为5060mm， 横截 面直径为45mm， 控释膜厚度为0.81.5mm。 7.根据权利要求1所述的阴道环， 其特征在于孕激素及雌激素的释放至少持续21天。 8.根据权利要求1所述的阴道环， 其特征在于， 孕激素的日释放剂量为4050 g， 雌激 素的日释放剂量为1025 g。 9.根据权利要求1所述的方法制备的复方左炔诺孕酮阴道环在制备女性避孕药物和治 疗妇科疾病的药物中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109248139 A 2 复方左炔诺孕酮阴道环的制备方法和应。
6、用 技术领域： 0001 本发明属于药剂学领域， 涉及一种复方左炔诺孕酮阴道环的制备。 背景技术： 0002 全球范围内每年大约有7500万非意愿妊娠发生， 其中约有4500万人通过流产终止 妊娠， 就我国来看， 每年人工流产1300万例以上， 其中反复人流占50。 多次人流可能会引 起一系列的妇科疾病， 例如： 慢性盆腔炎、 月经异常、 子宫内膜异位症、 输卵管堵塞、 宫颈粘 连等， 严重者可能会导致不孕不育。 因此从生殖健康的角度来看， 避孕节育对保护妇女的身 心健康是非常必要的。 另一方面， 控制人口增长， 实现可持续发展是我国乃至世界范围内的 重要发展目标， 因此需通过避孕节育技术实现。
7、计划生育， 进而控制人口规模。 综上所述， 从 生殖健康及计划生育两个方面来看， 亟需研制个性化并实用的避孕节育新产品新技术， 满 足不同人群、 不同层次避孕用药的个性化需求。 0003 左炔诺孕酮(Levonorgestrel， LNG)是目前国内外应用最广泛的孕激素之一， 具有 强大的孕激素活性与明显的抗雌激素活性， 临床应用安全。 其主要作用于下丘脑和垂体， 可 使宫颈粘液稠度增加， 阻止精子穿透， 并使子宫内膜萎缩， 不利于孕卵着床， 从而起到避孕 作用。 目前上市的以LNG为主要成分的避孕产品丰富多样， 包括片剂、 埋植剂、 透皮贴剂、 宫 内节育器等各种给药方式的产品。 0004 。
8、左炔诺孕酮制剂分为单方制剂及复方制剂。 现有专利技术主要中单方制剂的主要 剂型有左炔诺孕酮片剂、 滴丸、 宫内节育器等。 0005 其中中国专利CN201110120212.X公开了一种超微共粉碎左炔诺孕酮片的制备方 法， 中国专利CN200810016477.3中公开了一种左炔诺孕酮滴丸及其制备方法， 中国专利 CN200910157979 .2中公开了一种微粉化的含左炔诺孕酮的药物组合物， 中国专利 CN201510583952.5公开了一种左炔诺孕酮片的制法。 上述专利技术中均注重于制备以LNG 为主要成分的单方制剂， 剂型均为口服剂型， 而口服制剂虽然在使用过程中具有使用方便 等优势，。
9、 但其会有一定的副反应， 例如恶心， 呕吐等等， 并且如果漏服会导致避孕失败。 0006 中国专利CN201020624109.X公开了一种左炔诺孕酮宫腔形宫内节育器， 其优势是 节育器支架选用了钛合金丝支架的闭合环形结构， 在宫腔中可保持固有形状， 不易变形， 同 时闭合环状结构具有良好的占位效应， 避孕效果好， 并且不会引起子宫穿孔的发生。 该专利 技术中制备的宫内节育器在使用过程中需要专业医护人员进行操作， 使用人员不能随意取 放， 使得其使用顺应性较差。 0007 中国专利CN98808863.0公开了一种用于长时间透皮释放左炔诺孕酮的物理和化 学性能稳定的透皮治疗系统。 该系统具有良。
10、好的固定特性， 不含任何溶剂， 不需要对活性物 质防腐， 其物理化学性能稳定， 显示长时间给药时具有良好的固定特性。 0008 上述几个专利所包含的技术均制备的是LNG的单方制剂， 根据有关报道， LNG的单 方制剂在使用过程中可能会引起不规则出血， 而与雌激素配合， 制备复方制剂可以很好的 改善该情况， 因此需要制备复方制剂的新技术。 说 明 书 1/5 页 3 CN 109248139 A 3 0009 中国专利CN201410838841.X公开了一种左炔诺孕酮炔雌醇片的制备方法， 该专利 中制备的为复方左炔诺孕酮的口服片剂， 如前所述， 口服制剂会有一定的局限性， 使用者会 因为漏服或。
11、者呕吐副作用导致避孕失败， 影响了口服制剂的避孕效果。 因此， 需要开发新的 剂型。 0010 阴道环是由硅橡胶弹性体或热塑性材料制成的环状给药装置， 将药物负载于无活 性的载体中， 药物通过扩散， 经阴道粘膜吸收进入血液循环， 可很好的避免肝肠的首过效 应， 提高药物的生物利用度， 并且给药方式简单易行， 不需要特殊训练或专业人员帮助即可 自行取放， 大大提高了使用的顺应性， 同时药物从阴道环中缓慢释放， 避免了血药浓度的峰 谷变化， 减少副作用的发生。 0011 中国专利CN 01112712.0中公开了一种阴道环制剂及其应用， 该阴道环为单方阴 道环， 使用过程中可能会产生一些副作用。 。
12、中国专利CN 201180021973.8中公布了一种阴道 内药物递送装置， 该装置中可同时负载孕激素与雌激素， 但是该装置是将二者同时混匀负 载在基质材料中， 这会使得在药物释放过程中， 孕激素与雌激素会产生相互影响， 使得药物 释放可能达不到预期。 0012 本发明中采用新的方法制备复方阴道环， 既避免了单方制剂带来的一些副作用， 也解决了两种药物在释放过程中会产生相互影响的问题。 发明内容： 0013 本发明公开了一种嵌段型复方左炔诺孕酮阴道环的制备方法和应用， 解决了现有 技术中单方制剂易产生副作用， 两种药物直接混合会对释放产生相互影响的难题。 0014 本发明是通过下列构思来实现的。
13、： 0015 嵌段型阴道环主要由两层构成， 内层是分成多段的含药的药芯， 其中药芯中分别 含有孕激素或雌激素， 每两段药芯之间采用不含药物的空白基质材料隔开； 外层是不含药 物的控释膜材料。 通过外层控释膜将内层多段药芯或空白基质材料进行包裹， 经高温硫化 之后得到环形的复方阴道环。 其中内层药芯及空白基质材料是以液体或固体硅橡胶为材料 制备得到的， 外层控释膜采用的为固体硅橡胶材料。 0016 本发明最终得到的复方阴道环的外直径为4060mm， 横截面积直径为4 .0 6.0mm。 0017 本发明中复方阴道环的具体制备方法如下所述： 0018 1.将硅橡胶的不同组分按照相应比例进行搅拌混匀。
14、； 0019 2.按照不同比例将不同药物(孕激素或雌激素)添加进硅橡胶中， 搅拌混匀； 0020 3.采用注塑法将上述混合物注射到相应的模具中， 在适当的温度下高温硫化， 得 到含药药芯； 0021 4.将用于制备控释膜的固体硅橡胶材料各组分按照相应比例进行混合， 采用开放 式炼胶机进行混炼， 得到具有一定厚度的橡胶薄片； 0022 5.根据不同的处方工艺将含有不同药物的药芯及空白基质材料选取相应长度拼 接成环状， 然后将上述控释膜包裹于环外， 在适当的温度下进行高温硫化， 得到复方阴道 环。 说 明 书 2/5 页 4 CN 109248139 A 4 附图说明： 0023 图1为复方左炔诺。
15、孕酮阴道环的药芯骨架结构示意图， 1为含有左炔诺孕酮的药 芯， 2为不含药物的空白基质材料， 3为含有炔雌醇的药芯。 0024 图2为复方左炔诺孕酮阴道环的截面示意图， 1为内层药芯， 2为外层控释膜。 0025 图3为复方左炔诺孕酮阴道环的体外释放结果。 0026 图4为复方左炔诺孕酮阴道环的体外累积释放结果及零级释放模型拟合。 具体实施方式： 0027 实施例1 0028 准确称取液体硅橡胶MED-6382基质8g， 催化剂0.04g， 混合10min使其混合均匀， 然 后称取左炔诺孕酮0.2g， 加入到硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 然后将混合物注 入模具中， 在80条件下。
16、高温硫化20min， 得到负载左炔诺孕酮的药芯， 该药芯外径50mm， 截 面直径4mm。 准确称取液体硅橡胶MED-6382基质8g， 催化剂0.04g， 混合10min使其混合均匀， 然后称取炔雌醇0.048g， 加入到硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 然后将混合物注 入模具中， 在80条件下高温硫化20min， 得到负载炔雌醇的药芯， 该药芯外径50mm， 截面直 径4mm。 准确称取固体硅橡胶C6-165A、 B两组分各15g， 于开放式炼胶机上混炼10min， 然后将 混炼过得硅橡胶置于模具中， 于130条件下高温硫化20min， 得到不含药的空白基质材料， 该空白材料外。
17、径50mm， 截面直径4mm。 准确称取固体硅橡胶C6-165A、 B两组分各15g， 于开放 式炼胶机上混炼10min， 得到厚度为0.8mm的控释膜。 按照下述比例将各部分拼接成整环， 然 后外面包裹一层控释膜， 置于130下高温硫化20min， 得到嵌段型复方左炔诺孕酮阴道环。 0029 0030 实施例2 0031 准确称取液体硅橡胶MED-6382基质8g， 催化剂0.04g， 混合10min使其混合均匀， 然 后称取左炔诺孕酮0.2g， 加入到硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 然后将混合物注 入模具中， 在80条件下高温硫化20min， 得到负载左炔诺孕酮的药芯， 该药。
18、芯外径50mm， 截 面直径4mm。 准确称取液体硅橡胶MED-6382基质8g， 催化剂0.04g， 混合10min使其混合均匀， 然后称取炔雌醇0.048g， 加入到硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 然后将混合物注 入模具中， 在80条件下高温硫化20min， 得到负载炔雌醇的药芯， 该药芯外径50mm， 截面直 径4mm。 准确称取固体硅橡胶C6-165A、 B两组分各15g， 于开放式炼胶机上混炼10min， 然后将 混炼过得硅橡胶置于模具中， 于130条件下高温硫化20min， 得到不含药的空白基质材料， 该空白材料外径50mm， 截面直径4mm。 准确称取固体硅橡胶C6。
19、-165A、 B两组分各15g， 于开放 式炼胶机上混炼10min， 得到厚度为0.8mm的控释膜。 按照相同方法制备得到厚度为1.5mm的 控释膜。 按照下述比例将各部分拼接成整环， 然后负载左炔诺孕酮药芯及空白材料部分外 面包裹厚度为0.8mm的控释膜， ， 负载炔雌醇药芯部分外面包裹厚度为1.5mm的控释膜， 置于 130下高温硫化20min， 得到嵌段型复方左炔诺孕酮阴道环。 说 明 书 3/5 页 5 CN 109248139 A 5 0032 0033 实施例3 0034 准确称取液体硅橡胶MED-4950A、 B两组分各4g， 混合10min使其混合均匀， 然后称 取左炔诺孕酮0。
20、.2g， 加入到硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 然后将混合物注入模 具中， 在80条件下高温硫化20min， 得到负载左炔诺孕酮的药芯， 该药芯外径50mm， 截面直 径4mm。 准确称取液体硅橡胶MED-4950A、 B两组分各4g， 混合10min使其混合均匀， 然后称取 炔雌醇0.048g， 加入到硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 然后将混合物注入模具中， 在80条件下高温硫化20min， 得到负载炔雌醇的药芯， 该药芯外径50mm， 截面直径4mm。 准 确称取固体硅橡胶C6-165A、 B两组分各15g， 于开放式炼胶机上混炼10min， 然后将混炼过得 硅。
21、橡胶置于模具中， 于130条件下高温硫化20min， 得到不含药的空白基质材料， 该空白材 料外径50mm， 截面直径4mm。 准确称取固体硅橡胶C6-165A、 B两组分各15g， 于开放式炼胶机 上混炼10min， 得到厚度为0.8mm的控释膜。 按照下述比例将各部分拼接成整环， 然后外面包 裹一层控释膜， 置于130下高温硫化20min， 得到嵌段型复方左炔诺孕酮阴道环。 0035 0036 实施例4 0037 准确称取液体硅橡胶MED-6382基质8g， 催化剂0.04g， 搅拌10min使其混合均匀， 然 后称取左炔诺孕酮0.2g， 加入硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 。
22、然后将混合物注入 模具， 在80条件下高温硫化20min， 得到负载左炔诺孕酮的药芯， 该药芯外径50mm， 截面直 径4mm。 准确称取液体硅橡胶MED-6382基质8g， 催化剂0.04g， 混合10min使其混合均匀， 然后 称取炔雌醇0.048g， 加入到硅橡胶中， 继续搅拌10min使其混合均匀， 然后将混合物注入模 具中， 在80条件下高温硫化20min， 得到负载炔雌醇的药芯， 该药芯外径50mm， 截面直径 4mm。 准确称取固体硅橡胶C6-165A、 B两组分各15g， 于开放式炼胶机上混炼10min， 然后将混 炼过得硅橡胶置于模具中， 于130条件下高温硫化20min， 。
23、得到不含药的空白基质材料， 该 空白材料外径50mm， 截面直径4mm。 准确称取固体硅橡胶C6-165A、 B两组分各15g， 于开放式 炼胶机上混炼10min， 得到厚度为1.0mm的控释膜。 按照下述比例将各部分拼接成整环， 然后 外面包裹一层控释膜， 置于130下高温硫化20min， 得到嵌段型复方左炔诺孕酮阴道环。 0038 0039 体外溶出实验： 0040 对实施例2制备得到的复方左炔诺孕酮阴道环进行体外溶出实验。 0041 体外溶出具体条件如下： 0042 用细尼龙丝将复方左炔诺孕酮阴道环绑在溶出仪搅拌桨上， 溶出介质选用250ml 说 明 书 4/5 页 6 CN 10924。
24、8139 A 6 pH为4.0的醋酸盐缓冲溶液(满足漏槽条件)， 温度为37， 搅拌速率为50r/min， 每24h取样 一次， 然后更换新鲜的溶出介质， 一直持续21d。 样品经0.45 m滤膜过滤后， 取续滤液储存待 检测。 样品的检测采用高效液相色谱法， 体外释放结果如图3、 4所示。 0043 从图中可见， 本发明制备的复方左炔诺孕酮阴道环在释药初期(第一天)有一定的 突释， 但释放剂量在安全范围之内， 在接下来的20天中释药平稳， 符合零级释放。 说 明 书 5/5 页 7 CN 109248139 A 7 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 8 CN 109248139 A 8 图3 图4 说 明 书 附 图 2/2 页 9 CN 109248139 A 9 。