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1、10申请公布号CN102344419A43申请公布日20120208CN102344419ACN102344419A21申请号201110274946322申请日20110916C07D249/0820060171申请人浙江金伯士药业有限公司地址311418浙江省杭州市富阳市里山镇金伯士路1号72发明人宋苗根蒋忠良王金银74专利代理机构杭州杭诚专利事务所有限公司33109代理人林宝堂54发明名称广谱抗真菌药氟康唑的制备方法57摘要本发明公开了一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，其目的在于解决现有技术存在的生产成本高、产物收率较低、产品质量较差的问题。本发明采用1H1,2,4三氮唑作为原料，先与多。
2、聚甲醛进行加成反应制得1羟甲基1H1,2,4三氮唑，然后1羟甲基1H1,2,4三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1氯甲基1H1,2,4三氮唑，最后1氯甲基1H1,2,4三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2,4二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑。本发明采用了国内普遍容易得到的化合物为原料，生产成本低，对生产设备无特殊要求，各步反应条件温和，操作简便并无损环境，适合工业化推广。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页CN102344439A1/2页21一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，其特征在于采用1H1,2,4三氮唑作为原料，先与多聚甲醛进行加成反应制得1羟甲基1。
3、H1,2,4三氮唑，然后1羟甲基1H1,2,4三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1氯甲基1H1,2,4三氮唑，最后1氯甲基1H1,2,4三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2,4二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑；所述的制备方法反应流程式如下其中，式为氟康唑；式为1羟甲基1H1,2,4三氮唑；式为1氯甲基1H1,2,4三氮唑。2根据权利要求1所述的广谱抗真菌药氟康唑的制备方方法，其特征在于所述的制备方法的具体步骤如下（1）制备1羟甲基1H1,2,4三氮唑按重量份计，在反应器中加入1H1,2,4三氮唑1份、1,2二氯乙烷45份以及催化剂三乙胺005015份，搅拌均匀后，加入多聚甲醛043048份，然后继续搅拌升。
4、温至回流状态，反应46小时，冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后即得1羟甲基1H1,2,4三氮唑；（2）制备1氯甲基1H1,2,4三氮唑按重量份计，在反应器中加入步骤（1）制得的1羟甲基1H1,2,4三氮唑1份和1,2二氯乙烷1013份，搅拌溶解后，用冰盐浴降温至010，然后采用滴加方式加入氯化亚砜4861份，滴加过程中不断搅拌反应混合物，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物温度的不超过25，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再加热至回流状态，反应24小时，反应结束后蒸馏得残余物，向残余物中加入812份1,2二氯乙烷，搅拌条件下滴加饱和碳酸氢钠溶液调节PH至78，分液，有机相用无水硫酸钠干。
5、燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到粗品1氯甲基1H1,2,4三氮唑；（3）制备氟康唑A、按重量份计，在反应器中加入步骤（2）制得的1氯甲基1H1,2,4三氮唑126140份、无水四氢呋喃23份、镁屑025029份和单质碘004006份，加热至回流，反应253小时，制得1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，待用；权利要求书CN102344419ACN102344439A2/2页3B、按重量份计，在另一反应器中加入2,4二氟苯甲酸乙酯1份，无水四氢呋喃23份，搅拌均匀后滴加上述制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，滴加过程保持反应混合物的温度不超过50，滴加完毕后继续室温搅拌反应101。
6、5小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠后，滤液升温至7585蒸馏除去溶剂，得到氟康唑粗品，氟康唑粗品用质量浓度7080的异丙醇水溶液重结晶，得到成品氟康唑。3根据权利要求2所述的制备方方法，其特征在于B步中乙酸乙酯的用量为2,4二氟苯甲酸乙酯重量的24倍，萃取次数为23次。4根据权利要求2或3所述的制备方方法，其特征在于B步中异丙醇水溶液的用量为2,4二氟苯甲酸乙酯重量的24倍。权利要求书CN102344419ACN102344439A1/6页4广谱抗真菌药氟康唑的制备方法技术领域0001本发明涉及一种广谱抗。
7、真菌药氟康唑的制备方法，特别涉及一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法。背景技术0002真菌感染是一种常见病，一般分为浅表层感染和深部真菌感染，其中深部真菌感染危害性很大，严重的可以致人死亡。抗真菌药物以唑类药物为主，其中氟康唑于1990年经FDA批准在美国上市，二十年来该药已经在全球30多个国家上市，一直稳居抗真菌药市场领先地位，其疗效和应用范围已经得到了广大患者的肯定，因此对其生产工艺的改进，降低其生产成本，扩大其推广范围，造福更多的病患成为相应领域内科研工作者的工作重点。0003在目前国内外相关文献中对氟康唑的合成方法主要分为两类，一类如文献（EUROPEANJOURNALOFMEDICINA。
8、LCHEMISTRY392004579592）、公开号CN1861582A发明专利及公开号CN1699351A发明专利中所述，以间二氟苯作为原料，依次与氯乙酰氯和1H1,2,4三氮唑反应后，再与三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜反应生成环氧化合物中间体，最后再与1H1,2,4三氮唑进行开环反应生成氟康唑，该方法目前为国内生产厂家广泛采用的生产方法，但是该方法中需要用到三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜，该原料价格昂贵，并且形成环氧化合物的收率不是很高，直接导致最终产品氟康唑的生产成本难以降低，影响其推广应用。0004另一种如文献氟康唑的合成，华西药学杂志，2005年第20卷第3期，241242；氟康唑。
9、及其类似物的合成方法改进，中国医药工业杂志，1990年第21卷第4期，152153）中所提到，也采用间二氟苯作为原料，通过格式反应直接与1,3二氯丙酮反应得到的中间体，然后再与1H1,2,4三氮唑反应制备得到氟康唑，但是方法各步收率较低，并且在与1,3二氯丙酮的反应过程中选择性差，副产物较多，难以分离纯化，得到的产品质量较差，该方法暂时没有工业化前景。发明内容0005本发明的目的在于解决现有技术存在的生产成本高、产物收率较低、产品质量较差的问题，提供一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，生产成本低，生产设备无特殊要求，反应条件温和、便于操作并无损环境，适合工业化推广。0006本发明解决其技术问题所。
10、采用的技术方案是一种广谱抗真菌药氟康唑的制备方法，采用1H1,2,4三氮唑作为原料，先与多聚甲醛进行加成反应制得1羟甲基1H1,2,4三氮唑，然后1羟甲基1H1,2,4三氮唑与氯化亚砜进行氯化反应得1氯甲基1H1,2,4三氮唑，最后1氯甲基1H1,2,4三氮唑与镁形成格式试剂后，再与2,4二氟苯甲酸乙酯反应制得氟康唑；所述的制备方法反应流程式如下说明书CN102344419ACN102344439A2/6页5其中，式为氟康唑；式为1羟甲基1H1,2,4三氮唑；式为1氯甲基1H1,2,4三氮唑。本发明采用了国内普遍容易得到的化合物为原料，通过三步反应，制备得到氟康唑，本发明对生产设备无特殊要求，。
11、仅在原有设备上进行少量调整即可投入使用，各步反应条件温和，操作简便并无损环境，适合工业化推广。0007作为优选，所述的制备方法的具体步骤如下（1）制备1羟甲基1H1,2,4三氮唑按重量份计，在反应器中加入1H1,2,4三氮唑1份、1,2二氯乙烷45份以及催化剂三乙胺005015份，搅拌均匀后，加入多聚甲醛043048份，然后继续搅拌升温至回流状态，反应46小时，冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后即得1羟甲基1H1,2,4三氮唑；（2）制备1氯甲基1H1,2,4三氮唑按重量份计，在反应器中加入步骤（1）制得的1羟甲基1H1,2,4三氮唑1份和1,2二氯乙烷1013份，搅拌溶解后，用冰盐浴降温。
12、至010，然后采用滴加方式加入氯化亚砜4861份，滴加过程中不断搅拌反应混合物，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物温度的不超过25，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再加热至回流状态，反应24小时，反应结束后蒸馏得残余物（反应结束后蒸馏是为了除去过量的氯化亚砜和大部分溶剂，残余物为黄色粘稠物），向残余物中加入812份1,2二氯乙烷，搅拌条件下滴加饱和碳酸氢钠溶液调节PH至78，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到粗品1氯甲基1H1,2,4三氮唑；粗品1氯甲基1H1,2,4三氮唑为黄色液体，粗品不需纯化可直接用于下一步反应；（3）制备氟康唑A、按重量份计，在反应器。
13、中加入步骤（2）制得的1氯甲基1H1,2,4三氮唑126140份、无水四氢呋喃23份、镁屑025029份和单质碘004006份，加热至回流，反应253小时（引发反应后，单质碘颜色褪去，调节加热装置使混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，这个过程的用时即反应时间253小时），制得1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，待用；B、按重量份计，在另一反应器中加入2,4二氟苯甲酸乙酯1份，无水四氢呋喃23份，搅拌均匀后滴加上述制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，滴加过程保持反说明书CN102344419ACN102344439A3/6页6应混合物的温度不超过50，滴加完毕后继续室温搅拌反应。
14、1015小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠后，滤液升温至7585蒸馏除去溶剂，得到氟康唑粗品，氟康唑粗品用质量浓度7080的异丙醇水溶液重结晶，得到成品氟康唑。0008作为优选，B步中乙酸乙酯的用量为2,4二氟苯甲酸乙酯重量的24倍，萃取次数为23次。0009作为优选，B步中异丙醇水溶液的用量为2,4二氟苯甲酸乙酯重量的24倍。0010本发明的有益效果是1、本发明避免了使用昂贵三甲基碘化砜或者三甲基碘化亚砜，采用的各步原料国内均有大量供应且价格低廉，能有效的降低产品的生产成本。00112、本发明通过三步反应。
15、，制备得到氟康唑，反应过程易于控制，无需复杂和特殊的设备，仅在原有设备上进行少量调整即可投入使用，各步反应条件温和，操作简便并无损环境，适合工业化推广。具体实施方式0012下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。0013实施例1（1）制备1羟甲基1H1,2,4三氮唑在反应器中加入1H1,2,4三氮唑（69G，1MOL），1,2二氯乙烷270ML和催化剂三乙胺69G，搅拌均匀后，加入多聚甲醛33G，11MOL，然后继续搅拌升温至回流反应，约6小时，然后冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后得到白色固体，即1羟甲基1H1,2,4三氮唑，约923G，收率约932。MP6567。1H。
16、NMRCDCL3，500MHZ859S,1H,807S,1H,728S,1H,575S,2H。0014（2）制备1氯甲基1H1,2,4三氮唑在反应器中加入1羟甲基1H1,2,4三氮唑（99G，1MOL）和1,2二氯乙烷1000ML，搅拌溶解后，用冰盐浴降温至5左右，然后滴加加入氯化亚砜（595G，5MOL），滴加过程中反应混合物不断搅拌，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物不超过25，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再继续加热至回流搅拌反应，约4小时，反应结束后蒸馏除去过量的氯化亚砜和大部分溶剂，残余物为黄色粘稠物，此时再向残余物中加入的1,2二氯乙烷（800ML），搅拌下滴加饱和碳酸氢钠。
17、溶液，调节PH至7。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到粗品1氯甲基1H1,2,4三氮唑（），为黄色液体，约111G，收率约945。粗品不需纯化可直接用于下一步反应。1HNMRCDCL3，500MHZ854S,1H,801S,1H,569S,2H。0015（3）制备氟康唑A、在反应器中加入1氯甲基1H1,2,4三氮唑（259G，22MOL），无水四氢呋喃（600ML），镁屑（53G，22MOL）和单质碘（93G），加热至回流，引发反应后（单质碘颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约3小时，制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂待用。
18、。0016B、在另一反应器中加入2,4二氟苯甲酸乙酯（186G，1MOL），无水四氢呋喃说明书CN102344419ACN102344439A4/6页7（600ML），搅拌均匀后滴加上述制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，滴加过程保持混合物温度不超过50，滴加完毕后继续室温搅拌反应15小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯（625ML）萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80除去溶剂，得到氟康唑粗品，粗品用75的异丙醇水溶液（558G）重结晶，烘干后得到白色晶体粉末，为成品氟康唑（2185G），收率714。MP1。
19、38141。1HNMRCDCL3，500MHZ439D,2H,481D,2H,673687M,2H,744751M,1H,792S,2H,803S,2H。FABMSM/Z307MH。0017实施例2本实施例其他步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤（1）的1羟甲基1H1,2,4三氮唑的制备在反应器中加入1H1,2,4三氮唑（69G，1MOL），1,2二氯乙烷220ML和催化剂三乙胺69G，搅拌均匀后，加入多聚甲醛30G，10MOL，然后继续搅拌升温至回流反应，4小时，然后冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后得到白色固体，即1羟甲基1H1,2,4三氮唑，约883G，收率约892。MP6567。1。
20、HNMRCDCL3，500MHZ859S,1H,807S,1H,728S,1H,575S,2H。0018实施例3本实施例其他步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤（1）的1羟甲基1H1,2,4三氮唑的制备在反应器中加入1H1,2,4三氮唑（69G，1MOL），1,2二氯乙烷250ML和催化剂三乙胺69G，搅拌均匀后，加入多聚甲醛32G，107MOL，然后继续搅拌升温至回流反应，约6小时，然后冷却至室温，过滤收集析出的固体，烘干后得到白色固体，即1羟甲基1H1,2,4三氮唑，约911G，收率约920。MP6567。1HNMRCDCL3，500MHZ859S,1H,807S,1H,728S,1H,5。
21、75S,2H。0019实施例4本实施例其他步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤（2）的1氯甲基1H1,2,4三氮唑的制备在反应器中加入1羟甲基1H1,2,4三氮唑（99G，1MOL）和1,2二氯乙烷800ML，搅拌溶解后，用冰盐浴降温至8左右，然后滴加加入氯化亚砜（476G，4MOL），滴加过程中反应混合物不断搅拌，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物不超过25，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再继续加热至回流搅拌反应，约4小时，反应结束后蒸馏除去过量的氯化亚砜和大部分溶剂，残余物为黄色粘稠物，此时再向残余物中加入的1,2二氯乙烷（800ML），搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH至7。分。
22、液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到粗品1氯甲基1H1,2,4三氮唑（），为黄色液体，约1032G，收率约878。粗品不需纯化可直接用于下一步反应。1HNMRCDCL3，500MHZ854S,1H,801S,1H,569S,2H。0020实施例5本实施例其他步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤（2）的1氯甲基1H1,2,4三氮唑的制备说明书CN102344419ACN102344439A5/6页8在反应器中加入1羟甲基1H1,2,4三氮唑（99G，1MOL）和1,2二氯乙烷1000ML，搅拌溶解后，用冰盐浴降温至3左右，然后滴加加入氯化亚砜（536G，45MOL），滴。
23、加过程中反应混合物不断搅拌，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物不超过25，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再继续加热至回流搅拌反应，约2小时，反应结束后蒸馏除去过量的氯化亚砜和大部分溶剂，残余物为黄色粘稠物，此时再向残余物中加入的1,2二氯乙烷（800ML），搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH至8。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂，得到粗品1氯甲基1H1,2,4三氮唑（），为黄色液体，约1066G，收率约907。粗品不需纯化可直接用于下一步反应。1HNMRCDCL3，500MHZ854S,1H,801S,1H,569S,2H。0021实施例6本实施例其他步骤与。
24、实施例1相同，不同之处在于步骤（2）的1氯甲基1H1,2,4三氮唑的制备在反应器中加入1羟甲基1H1,2,4三氮唑（99G，1MOL）和1,2二氯乙烷900ML，搅拌溶解后，用冰盐浴降温至0左右，然后滴加加入氯化亚砜（560G，47MOL），滴加过程中反应混合物不断搅拌，控制滴加速度使得滴加过程中反应混合物不超过25，滴加完毕后撤去冰盐浴，自然升至室温后再继续加热至回流搅拌反应，约3小时，反应结束后蒸馏除去过量的氯化亚砜和大部分溶剂，残余物为黄色粘稠物，此时再向残余物中加入的1,2二氯乙烷（800ML），搅拌下滴加饱和碳酸氢钠溶液，调节PH至8。分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸。
25、馏除去溶剂，得到粗品1氯甲基1H1,2,4三氮唑（），为黄色液体，约1102G，收率约938。粗品不需纯化可直接用于下一步反应。1HNMRCDCL3，500MHZ854S,1H,801S,1H,569S,2H。0022实施例7本实施例其他步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤（3）的氟康唑的制备A、在反应器中加入1氯甲基1H1,2,4三氮唑（235G，20MOL），无水四氢呋喃（420ML），镁屑（48G，20MOL）和单质碘（93G），加热至回流，引发反应后（单质碘颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约25小时，制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂待用。0。
26、023B、在另一反应器中加入2,4二氟苯甲酸乙酯（186G，1MOL），无水四氢呋喃（4200ML），搅拌均匀后滴加上述制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，滴加过程保持混合物温度不超过50，滴加完毕后继续室温搅拌反应10小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯（625ML）萃取3次，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至85除去溶剂，得到氟康唑粗品，粗品用70的异丙醇水溶液（558G）重结晶，烘干后得到白色晶体粉末，为成品氟康唑（1884G），收率616。MP138141。1HNMRCDCL3，500MHZ439D,2H,48。
27、1D,2H,673687M,2H,744751M,1H,792S,2H,803S,2H。FABMSM/Z307MH。0024实施例8本实施例其他步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤（3）的氟康唑的制备A、在反应器中加入1氯甲基1H1,2,4三氮唑（247G，21MOL），无水四氢呋喃说明书CN102344419ACN102344439A6/6页9（500ML），镁屑（504G，21MOL）和单质碘（93G），加热至回流，引发反应后（单质碘颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约3小时，制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂待用。0025B、在另一反应器中加入2。
28、,4二氟苯甲酸乙酯（186G，1MOL），无水四氢呋喃（500ML），搅拌均匀后滴加上述制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，滴加过程保持混合物温度不超过50，滴加完毕后继续室温搅拌反应12小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯（625ML）萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至75除去溶剂，得到氟康唑粗品，粗品用80的异丙醇水溶液（558G）重结晶，烘干后得到白色晶体粉末，为成品氟康唑（2038G），收率666。MP138141。1HNMRCDCL3，500MHZ439D,2H,481D,2H,673687M,2H。
29、,744751M,1H,792S,2H,803S,2H。FABMSM/Z307MH。0026实施例9本实施例其他步骤与实施例1相同，不同之处在于步骤（3）的氟康唑的制备A、在反应器中加入1氯甲基1H1,2,4三氮唑（247G，21MOL），无水四氢呋喃（450ML），镁屑（53G，22MOL）和单质碘（93G），加热至回流，引发反应后（单质碘颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约3小时，制备好的1氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂待用。0027B、在另一反应器中加入2,4二氟苯甲酸乙酯（186G，1MOL），无水四氢呋喃（500ML），搅拌均匀后滴加上述制备好的1。
30、氯甲基1H1,2,4三氮唑格式试剂，滴加过程保持混合物温度不超过50，滴加完毕后继续室温搅拌反应10小时，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯（625ML）萃取2次，合并有机相，后用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂无水硫酸钠后，滤液升温至80除去溶剂，得到氟康唑粗品，粗品用75的异丙醇水溶液（558G）重结晶，烘干后得到白色晶体粉末，为成品氟康唑（20915G），收率683。MP138141。1HNMRCDCL3，500MHZ439D,2H,481D,2H,673687M,2H,744751M,1H,792S,2H,803S,2H。FABMSM/Z307MH。0028尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。说明书CN102344419A。