本发明是关于新的取代联苯、制备它们的中间体化合物、它们的制备方法以及在医药上的应用。 已知从真菌培养基分离出的内酯衍生物是3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）的抑制剂（Merinolin EP-A 22，478;US 4，231，938）。另外，某些吲哚衍生物、吡唑衍生物、联苯和苯衍生物也是HMG-CoA还原酶的抑制剂（EP-A 1，114，027;US专利4，613，610;US专利4，772，626;EP-AI 0，282，217和EP-AI 0，283，217）。
现在已经发现了通式（Ⅰ）的新取代联苯及其盐类，
其中：
A代表3～7元杂环，该环可含有至多4个杂原子，包括硫、氧或氮，并且可任意地由相同或不同的1-5个取代基取代，这些取代基包括卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、直链或支链的并至多有8个碳原子的烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基、有6～10个碳原子的芳基、芳硫基或芳磺酰基，或式-NR1R2的基团，其中：R1和R2可相同或不同，代表氢、有6～10个碳原子的芳基或芳磺酰基、至多有8个碳原子的直链或支链烷基或烷磺酰基，后面这些基团可任意地被有6～10个碳原子的芳基取代，或代表-COR3基团，其中R3代表至多8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或苯基，
A代表有6～10个碳原子的芳基，该芳基可由相同或不同的取代基任意地1～5取代，取代基包括至多有10个碳原子的直链或支链烷基、烷硫基、烷磺酰基、烷氧基或烷氧羰基，这些取代基又可以被羟基、至多有6个碳原子的烷氧基取代，或苯基或式-NR1R2基团取代，或者
取代基是有6～10个碳原子的芳基、芳氧基、芳硫基或芳磺酰基，或卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、苯甲氧基或-NR1R2基团，其中R1和R2具有前述的含意;
B代表有3～8个碳原子的环烷基;
代表至多有12个碳原子的直链或支链烷基，这些烷基可任意地被取代，取代基是卤素、氰基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟甲磺酰基、至多有10个碳原子的烷氧基、有6～10个碳原子的芳氧基或芳硫基或至多有4个杂原子地5～7元杂环，杂原子有硫、氧或氮，这些杂环和芳基可任意地被取代基1～5取代，这些取代基可相同或不同，选自卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多有8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或被基团-NR1R2或-COR3取代（其中，R1、R2和R3的定义同上），
B代表有6～10个碳原子的芳基，该芳基可被任意取代，取代基包括卤素、氰基、硝基、三氟甲基、至多有8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基;
D和E可相同或不同，并具有上述A的含义，可与A相同或不同，或D和E代表有3～6个碳原子的环烷基，
代表至多有12个碳原子的直链或支链的烷基或烯基，它们可被取代基任意地取代，取代基有卤素、叠氮基、有6～10个碳原子的芳基、至多有4个杂原子的5～7元杂环，杂原子选自氮、氧或硫，或被式-NR1R2、-OR4、-COR5或S（O）n-R6基团取代，
其中：R1和R2具有上述含意。
R4代表氢或至多有10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被取代，取代基是羟基、卤素或有6～10个碳原子的芳基，这些芳基又可被取代，取代基是卤素、氰基、硝基、羟基、至多有8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，
R4代表有3～8个碳原子的环烷基，或者
R4代表有6～10个碳原子的芳基，该芳基又可被卤素、氰基、硝基或氨基取代，或者
R4代表-COR7基团，
其中R7代表至多有8个碳原子的直链或支链烷基、有6～10个碳原子的芳基或-NR1R2基团，
R5代表氢或至多有10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基、苯基、卤素或氰基取代，
R5代表有6～10个碳原子的芳基，或至多有4个杂原子的5～7元杂环，杂原子包括硫、氮或氧，这些基团又可被卤素、氨基、羟基、硝基或氰基取代，或
R5代表-NR1R2或-OR4基团，其中R1、R2和R4具有上述含意，
n代表0，1或2，
R6代表至多有10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被卤素、羟基或苯基取代，
R6代表有6～10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素、羟基、氰基、硝基或氨基，
X代表式-CH2-CH2-或-CH＝CH-的基团，和
R代表下式基团：
其中：
R8代表氢或至多有10个碳原子的直链或支链烷基，和
R9代表氢或至多有10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被苯基取代，
R9代表有6～10个碳原子的芳基，或阳离子，或者D代表-X-R基团，
X和R具有前述的含意。
如果R9与羧基形成酯基，一个在生理上可耐受的酯基，就是该酯基在体内很易水解成游离羧基和相应的生理上可耐受醇。这些包括例如烷基酯（C1～C6）和芳烷基酯（C7～C10），较好的是（C1～C4）烷基酯和苯甲基酯。另外，还应提到下列酯基：甲基酯、乙基酯、丙基酯和苯甲酯。
如果R9代表阳离子，则生理上可耐受的金属阳离子或铵阳离子是较好的。在这些之中较好的是碱金属或碱土金属阳离子，例如钠、钾、镁或钙阳离子，还有铝或铵阳离子，以及胺类的非毒性取代的铵阳离子，如（C1-C4）二烷基胺、（C1-C4）-三烷基胺、普鲁卡因、二苯甲胺、N，N′-二苯甲基乙二胺、N-苯甲基-β-苯乙胺、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉、1-N-甲基-1，2-二苯基-2-羟基乙胺、二羟枞胺、N、N′-双-二羟枞乙二胺、N-低级烷基哌啶和其它可成盐的胺类。
令人惊奇的是，本发明的取代联苯显示了特别优越的对HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶）的抑制作用。
通式（Ⅰ）的较好化合物是如下化合物及其盐，其中：
A-代表噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，该基团可任意地被相同或不同的取代基1～5取代，取代基包括氟、氯、溴、至多有6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，
A代表苯基或萘基，该基团可任意地被相同或不同的取代基1～5取代，取代基包括至多有8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，这些基团又可被羟基、至多有4个碳原子的烷氧基或苯基取代，或者取代基有苯基、苯氧基、氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基或苯甲氧基，
B代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
B代表至多有10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被取代基任意地取代，取代基包括氟、氯、溴、三氟甲基、至多有8个碳原子的烷氧基，或者被苯基或苯氧基取代，这些基团又可被相同或不同的取代基单取代或双取代，取代基包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、至多有6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或者B代表苯基，该苯基可被任意取代，取代基包括氟、氯、溴、氰基、硝基、三氟甲基、至多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，或氨基，
D和E是相同或不同的，具有上述A的含意，并与A可相同或不同，或者D和E代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
D和E代表至多10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被取代，取代基包括氟、氯、溴或苯基，或被-OR4或-COR5取代，其中
R4代表氢，或
R4代表至多8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被任意地取代，取代基包括羟基、氟、氯、溴或苯基，苯基又可以被氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基或至多6个碳原子的直链或支链烷基取代，
R4代表苯基，该苯基又可被氟、氯、溴、氰基、硝基或氨基取代，或
R4代表-COR7基团，其中，
R7代表至多有6个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
R5代表氢、至多有8个碳原子的直链或支链烷基，
R5代表苯基，该苯基又可被取代基取代，取代基包括氟、氯、溴、氨基、羟基、硝基或氰基，或者
R5代表-OR4基团，其中
R4具有上述含意，
X代表-CH2-CH2-或-CH＝CH-基团，
R代表下述基团
其中：
R8代表氢或至多有8个碳原子的直链或支链烷基，和
R9代表氢或至多有8个碳原子的直链或支链烷基，或苯甲基，
R9代表苯基或阳离子，或者
D代表-X-R基团，X和R具有上述含意。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物是如下的化合物及其盐，其中
A代表苯基，该苯基可被相同或不同的取代基任意地1-3取代，取代基选自至多有6个碳原子的直链或支链烷基、氟、氯、硝基、氰基、或三氟甲基，
B代表环丙基、环丁基、环戊基或环己基，
代表至多有8个碳原子的直链或支链烷基，
代表可被氟、氯或硝基取代的苯基，
D和E可相同或不同，并具有上述A的含意，也可与A相同或不同，或者
代表环丙基、环戊基或环己基，
代表至多有8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被任意地取代，取代基有氟、氯或苯基，或-OR4基团，
R4代表氢或
代表至多有6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可被羟基或苯基任意地取代，
代表-COR7基团，其中R7代表至多有4个碳原子的直链或支链烷基，或苯基，
X代表-CH＝CH-基团，
R代表下式基团
其中R8代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，
R9代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或苯甲基，或者
R9代表钠、钾、钙、镁或铵离子，或者
D代表-X-R基团，其中X和R具有相同含意。
本发明通式（Ⅰ）的取代联苯含有许多不对称碳原子，从而存在各种立体化学形式。本发明包含了各个异构体及其混合物。
由于X基或R基团的含意不同，产生不同的立体异构体，下面将更加详细地予以说明：
a）如果X基代表式-CH＝CH-基团，本发明的化合物则以两种立体异构体形式存在，即在双键处有E构型（Ⅱ）或Z构型（Ⅲ）的，
（A、B、D、E和B具有上述的含意）。
较好的通式（Ⅰ）化合物是具有E构型（Ⅱ）的化合物。
b）如果R基团代表下式基团
则通式（Ⅰ）化合物至少具有两个不对称碳原子，即与羟基键接的两个碳原子。根据羟基与其它之间的相对位置，本发明的化合物可以赤构型（Ⅳ）或苏构型（Ⅴ）存在。
赤和苏构型化合物每种又有两个对映体存在，即3R、5S异构体或3S、5R异构体（赤式），3R、5R异构体和3S、5S异构体（苏式）。
在这种情况下，具有赤构型的异构体较好，特别好的是3R、5S异构体和3R、5S-3S、5R外消旋体。
C）如果R基代表下式基团
取代的联苯至少有两个不对称碳原子，即与羟基连接的碳原子和与以下通式键接的碳原子，
根据内酯环上羟基与游离价上的位置，取代的联苯可以顺式内酯（Ⅵ）或反式内酯（Ⅶ）存在
顺式内酯和反式内酯每种又有两个异构体存在，即4R、6R异构体或4S、6S异构体（顺内酯），4R，6S异构体或4S，6R异构体（反式内酯）。较好的异构体是反式内酯。在这种情况下，4R，6S异构体（反式）和4R，6S-4S，6R外消旋体最好。
可以提及的取代联苯实例是下列异构体形式：
此外，通式（Ⅰ）的取代联苯的制备方法已被发现，
其中：A、B、D、E、X和R具有上述的含意。
其特征在于将通式（Ⅷ）的酮类还原，
其中：A、B、D和E具有上述的含意，R10代表烷基，
在制备酸的情况下，将酯水解，
在制备内酯的情况下，将羧酸环化，
在制备盐的情况下，将酯或内酯水解，
在制备乙烯化合物（X＝-CH2-CH2-）的情况下，乙炔化合物（X＝-CH＝CH-）可按常规方法氢化，以及
如果需要，可分离异构体。
本发明的方法可按下列反应式来说明：
还原反应可用常用的还原剂来进行，较好的是使用适于将酮类还原成羟基化合物的那些还原剂。特别适用于本发明方法的是用金属氢化物或络合金属氢化物在惰性溶剂中进行还原反应，如果合适可在三烷基硼存在下进行。还原反应较好地是用络合金属氢化物进行，例如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三烷基硼氢化锂、三烷基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或氢化铝锂。用硼氢化钠，在三乙基硼存在下进行还原反应特别好。
在这种方法中适用的溶剂是在反应条件下不发生变化的通用有机溶剂。这些较优选的包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷，或卤代烃如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、或烃类，如苯、甲苯或二甲苯。也可以用上述溶剂的混合物。
将酮基还原成羟基的反应，较好的是在其它官能基团如烷氧羰基不变化的条件下进行。为了达到此目的，使用硼氢化钠为还原剂，在三乙硼存在下，特别好的是在惰性溶剂如醚中进行。
还原反应通常在-80℃～+30℃下进行，最好在-78℃～0℃下进行。
本发明的反应通常在常压下进行。但是，也可以在减压下或高压下进行，例如0.5～5巴。
通常，还原剂用量为1摩尔同化合物，1～2摩尔，较好的是1～1.5摩尔。
在上述还原条件下，羰基一般可还原成羧基，而不会将双键还原成单键。
为了制备通式（Ⅰ）化合物，（其中X代表乙烯基），酮（Ⅷ）的还原反应可在使羰基和双键都还原的条件下进行。
此外，也可以将羰基的还原反应和双键的还原反应分两步进行。
在本文中通式（Ⅰ）的羧酸相当于式（Ⅰa），
其中：A、B、D、E和R8具有上述的含意。
本文中通式（Ⅰ）的羧酸酯相当于式（Ⅰb），
其中：A、B、D、E和R8具有上述的含意，R10为烷基。
按照本发明通式（Ⅰ）化合物的盐相当于式（Ⅰc），
其中：A、B、D、E和R8具有上述的含意，Mn+代表阳离子，n表示价数。
本文中通式（Ⅰ）的内酯相当于式（Ⅰd），
其中：A、B、D、E和R8具有上述的含意。
为了制备本发明通式（Ⅰa）的羧酸，一般用常用方法将通式（Ⅰb）的羧酸酯或通式（Ⅰd）的内酯水解。一般讲，用常用的碱在惰性溶剂中处理酯或内酯进行水解，因而一般先生成通式（Ⅰc）的盐，然后在第二步用酸处理使之转化成通式（Ⅰa）的游离酸。
水解用的合适的碱是常用的无机碱。较好的碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇盐如乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。最好用氢氧化钠或氢氧化钾。
水解合适的溶剂是水或水解常用的有机溶剂。这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲亚砜。特别适用的是醇类如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可以使用上述溶剂的混合物。
水解一般在0℃～+100℃温度范围内进行，较好地在+20℃～+80℃温度下进行。
一般来讲，水解在常压下进行。但也可在减压或高压下进行，例如0.5～5巴。
当进行水解时，一般碱的用量为每摩尔酯或内酯1～3摩尔，最好1～1.5摩尔。最好用试剂的摩尔量。
当进行反应时，按照本发明化合物（Ⅰc）的盐在第一步时形成，可把它作为中间体分离出来。可用常用无机酸处理该盐（Ⅰc）制得本发明的酸（Ⅰa）。这些较好的无机酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。在此方面，已经证明，制备羧酸（Ⅰa）时第二步不把盐分离出来而酸化水解碱性反应混合物，是有利的。然后用通用的方法分离酸。
为了制备本发明通式（Ⅰd）的内酯，一般用常用方法环化本发明的羧酸（Ⅰa），例如在惰性有机溶剂中加热相应的酸，如果合适可在分子筛存在下进行。
在此适宜的溶剂是碳氢化合物，如苯、甲苯、二甲苯、矿物油馏分、或四氢化萘或二甘醇二甲醚或三甘醇二甲醚。较优选的是使用苯、甲苯或二甲苯。也可以使用上述溶剂的混合物。特别好的是使用烃，特别是在分子筛存在下使用甲苯。
一般环化反应在-40℃～+200℃下进行，较优选的是在-25℃～+50℃下进行。
一般可在常压下进行环化反应，但也可以在减压或高压下进行，例如0.5～5巴。
另外，环化反应可在惰性有机溶剂、在环化剂或脱水剂存在下进行。在此，较好的是用碳化二亚胺作为脱水剂。N、N′-二环己基碳化二亚胺对甲苯磺酸盐、N-环己基-N′-〔2-（N″-甲基吗啉）乙基〕碳化二亚胺或N-（3-二甲氨基丙基）-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐可较好地作为碳化二亚胺用。
在此适用的溶剂是常用有机溶剂。较好的包括醚类如乙醚、四氢呋喃或二噁烷、或氯代烃类，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃类，如苯、甲苯、二甲苯或矿物油馏分。较优选的是氯代烃类，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或烃类，如苯、甲苯、二甲苯、或矿物油馏分。特别优选的是氯代烃类，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。
环化反应一般在0℃～+80℃温度范围内进行，较好的是在+10℃～+50℃温度下进行。
当进行环化反应时，已经证明较好的是在碳化二亚胺作为脱水剂的作用下进行。
将异构体拆分成在立体异构上是相同成分的方法一般是按照常用的方法进行，如E.L.Eliel在Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962所述。在此，较优选的是把外消旋酯的异构体拆分开。用常用方法，以D-（+）-或L-（-）-α-甲基苯甲胺处理反-内酯（Ⅶ）的外消旋混合物较好地将转化成非对映异构的二羟酰胺（Ⅰe），然后可用常用的色谱法或结晶法解析成单一的非对映异构体。
接着，用常用方法将纯非对映异构的酰胺水解，例如用无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾在水和/或有机溶剂如醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丁醇中处理，得到相应的对映体上纯的二羟酸（Ⅰd），它又可以用上述环化反应转化成对映体上立构纯的内酯。一般讲，在制备本发明的在对映体方面纯的通式（Ⅰ）化合物时，按照上述方法最终产物的构型，这取决于起始物质的构型。
异构体的拆分可用下述途径的实例来说明：
所用的起始物质酮（Ⅷ）是新的。
已经得知本发明通式（Ⅷ）酮类的制备方法，
其中：A、B、D、E和R10具有上述的含意，
其特征在于，在碱存在下通式（Ⅸ）的醛与通式（Ⅹ）的乙酰乙酸酯在惰性溶剂中反应。
其中：A、B、D和E具有上述的含意，
其中：R10具有上述的含意。
本发明的方法可用例如下列的反应式说明：
在此适用的碱是常用的强碱性化合物。较优选的碱包括有机锂化合物例如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或苯基锂，或氨化物如二异丙基氨基锂、氨基钠或氨基钾，或六甲基二甲硅烷基氨基锂，或碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。也可以用上述碱的混合物。最好使用正丁基锂或氢化钠或者它们混合物。
加入金属卤化物如氯化镁、氯化锌或溴化锌可能是有好处的。最好是加入卤化锌。
在此适用的溶剂是在反应条件下不发生变化的常用有机溶剂。这些溶剂较好的包括醚类如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，或烃如苯、甲苯、二甲基、环己烷、己烷或矿物油馏分。也可以用上述溶剂的混合物。最好使用醚类如乙醚或四氢呋喃。
一般反应可在-80℃～+50℃温度的条件下进行，较优选的是-20℃～室温。
一般该方法在常压下进行，但也可在减压或高压下进行，例如0.5～5巴。
当进行该方法时，乙酰乙酸酯的一般用量为每摩尔醛1-2摩尔，较优选的是1～1.5摩尔。
作为起始物质的式（Ⅺ）乙酰乙酸酯是已知的，或可用已知方法制备〔Beilstein′s Hanlbuch der Organischen Chemie（Beilsterin′s Handoook of Organic Chemistry），Ⅲ，632，438〕。
用于本发明方法的上述乙酰乙酸酯的实例是：
乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸丙酯和乙酰乙酸异丙酯。
用作为起始物质的通式（Ⅸ）醛的制备可用下列取代的联苯为实例说明：
其中：式（Ⅺ）、（Ⅻ）、（ⅩⅢ）、（ⅩⅣ）、（ⅩⅤ）、（ⅩⅥ）、（ⅩⅦ）和（Ⅸ）的A、B、D、E和R4具有上述的含意，R11代表（C1-C4）烷基。
在此，式（Ⅸ）的取代联苯可用已知方法〔Org.React.1，68，T.Sato and T.Takemura，J.Chem.Soc.，Perk.TransⅡ，1195（1976）〕在第一步反应中转化成式（Ⅻ）的双-（氯甲基）化合物。式（Ⅻ）化合物与例如乙酸钠在溶剂如二甲基甲酰胺中、20℃～100℃温度下反应〔2〕得到双乙酰氧基化合物（ⅩⅢ），该化合物用常用方法水解得到双羟甲基化合物（ⅩⅣ）。在第四步反应中，式（ⅩⅣ）的双羟甲基化合物按已知方法转化成羟甲基化合物（ⅩⅤ），例如与烷基卤在氢化钠或氢化钾存在下，在上述惰性溶剂如四氢呋喃中反应，或者与三烷基氯硅烷在碱存在下如咪唑，在溶剂中如二甲基甲酰胺中反应，或者用常用方法酰化。另外，双羟基亚乙基化合物（ⅩⅣ）的羟甲基可用常用方法转化成离去基团，例如与三氟甲磺酸酐、亚硫酰氯或甲磺酰氯在碱存在下反应。然后，离去基团可用已知方法转化成亲核试剂。
在第五步中，用常用方法将羟甲基化合物（ⅩⅤ）氧化成醛（ⅩⅥ）。例如，氧化反应可用氯铬酸鎓进行，如果合适可在氧化铝、在惰性溶剂如氯代烃（较好的是二氯甲烷）和0℃～60℃（较好的是室温下）进行反应，或者还可以按照Swern氧化反应的惯用方法与三氟乙酸/二甲亚砜进行氧化反应。在第六步中，用已知方法引入取代基A即合成了醛（ⅩⅦ），该取代基A具有上述的含意〔比较Shun-Ichi Murahashi，Yoshihiro Tamba，Masaaki Yamamura and Noriaki Yoshimura，J.Org.Chem.43，4099（1978）〕。在第七步中，醛（ⅩⅦ）与2-（环己氨基）乙烯基膦酸乙酯反应，得到醛（Ⅸ），反应条件为在氢化钠存在下，于惰性溶剂，如醚类例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷（较好的为四氢呋喃）中和-20℃～+40℃（较好的为-5℃～室温）温度下进行。
本发明通式（Ⅰ）化合物具有有用的药理学特性并可用作药物。具体地讲，他们是3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，并且可以是胆甾醇生物合成的抑制剂。因而它可以用来治疗高脂蛋白血、脂蛋白血或动脉粥样硬化。另外，本发明的活性化合物还可降低血中胆甾醇的含量。
酶活性的测定是用G.C.Ness等人（Archives of Biochemistry and Biophysics 197，493-499（1979））的改进方法进行的。雄性Rico鼠（体重300g～400g）用Altromin粉末喂食11天，在进食中已加入40g消胆胺/kg食品。将鼠处死后，取出它的肝并放在冰上。将肝研碎并用Potter-Elvejem均匀器中均化3次，均化在3体积的0.1M蔗糖、0.05MKCl、0.04M KxHy磷酸、0.03M亚乙基二胺四乙酸、0.002M二硫苏糖醇（SPE）缓冲剂，pH为7.2。然后将混合物在15，000g下离心15分钟，清除沉降物。上清液在100，000g下沉降75分钟。将粒料溶解在1/4体积的二硫苏糖醇缓冲剂，再次均化，然后在100，000g下离心60分钟。将粒料用5倍其体积的SPE缓冲剂量溶解，均化，冷冻并贮存在-78℃下（即为酶溶液）。
为了试验，将试验化合物（或mevinolin为参考物质）溶解在二甲基甲酰胺中，同时加入5体积的1N NaOH，用10μl，进行酶试验时使用不同的浓度。当化合物用酶在37℃下预孵化20分钟后，开始试验。试验每批容量为0.380ml，含有4μmol葡糖-6-磷酸酯、1.1mg牛血清蛋白、2.1μmol二硫苏糖醇、0.35μmol NADP、1单位葡糖-6-磷酸酯脱氢酶、35μmol KxHy磷酸酯（pH为7.2）、20μl酶制备物和56n mol3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A（戊二酰基-3-14C）100，000dpm。
在37℃温度下孵化60分钟后，将该批物质离心，并且向0.7×4cm柱中加入600μl上清液，该柱用100～200目5-氯化物（阳离子交换剂）填充。用2ml蒸馏水洗涤该柱，并加入3ml Aquaeol以及洗涤水，然后用LKB闪烁计数器计算。IC50值是由试验中化合物浓度与抑制百分率作图来确定。为了确定相对抑制能力，参考物质mevinolln的IC50值定为1，与同时测定的试验化合物的IC50值比较。
新活性化合物可用已知方法用惰性、非毒性、制药上适用的赋形剂或溶剂将其制成常用的制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、喷雾剂、糖浆、乳剂、悬浮剂和溶液剂。在此，治疗上的活性化合物在每种情况下的含量为混合物总量的约0.5～98%（重量），较好为1～90%（重量），也就是用量要足以达到确定的剂量范围。
制剂的制备是例如用溶剂和/或赋形剂来扩散活性化合物，如果合适，在用水为稀释剂的情况下，可用乳化剂和/或分散剂，可任意地用有机溶剂为助溶剂。
上述的助溶剂例如有水、非毒性有机溶剂，如烃类（如矿物油馏分）、植物油（如花生/芝麻油）、醇类（如乙醇、甘油）、赋形剂如磨碎的天然矿物（如高岭土、矾土、滑石、白垩）、磨碎的合成矿物（如高分散硅石、硅酸盐）、糖（如蔗糖、乳糖和葡萄糖）、乳化剂（如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯）、分散剂（木素-亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮）和润滑剂（如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸钠）。
可用惯用的方法给药，较好的是口服、非肠道给药、舌下给药或静脉给药。在口服给药的情况下，当然片剂也含有添加剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸氢钙以及除了上述的赋形剂以外的各种添加物如淀粉，较好的是土豆淀粉、明胶等等。此外，制片中还可以另加使用润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉。在水溶液悬浮剂情况下，除了上述添加剂外，还可向活性化合物加入各种增香剂或着色剂。
在非肠道给药的情况下，活性化合物的溶液可以用适当液体赋形剂。
一般来讲，已经证明经静脉给药时的给药量为0.001～1mg/kg体重，较优选为0.01～0.5mg/kg体重较好，可达到有效的结果。口服给药剂量为约0.01～20mg/kg体重，较优选为0.1～10mg/kg体重。
尽管如此，用量还可偏离上述的用量，这取决于体重或给药途径，个体对药的反应，它的制剂形式和给药时间和间隔。
因而，可以设想用量可低于上述的最小量，另外也可超过上述的最大量。在大量用药的情况下，可在一天内分成多次给药。
制备实例：
实例1：
2，4-双-（氯甲基）-1，5-二异丙苯
将55ml（0.46mol）四氯化锡边在冰浴中冷却（放热反应）边滴加到230ml（2.43mol）氯甲基乙基醚和197g（1.22mol）1，3-二异丙苯的600ml四氯化碳溶液中，并将混合物在0℃下搅拌1小时。在25℃下搅拌过夜，之后在0℃下再滴加142g（1.5mol）氯甲基乙基醚和74ml（0.46mol）四氯化锡，在25℃下搅拌混合物过夜。将反应混合物加到冰/盐酸中，分出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后，残余物溶解在石油醚中，通过1kg硅胶（230～400目）过滤，并在高真空下蒸馏。
B.P.：133～139℃/1.2托
产率：89.9g（理论值的28%）
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.2（d，12H）;3.2（sept.，2H）;4.55（s，4H）;7.2（2s;2H）.
实例2：
2，4-双-（乙酰氧甲基）-1，5-二异丙苯
40.0g（154mmol）实例1的化合物和22.7g（277mmol）乙酸钠在80℃下和200ml二甲基甲酰胺中加热过夜。蒸馏出溶剂后，残余物溶解在石油醚中，用水洗涤并用硫酸钠干燥。
粗产率：40.2g（理论值的85%）
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.25（d，12H）;2.1（s，6H）;3.15（sept，2H）;5.15（s，4H）;7.3（2s，2H）.
实例3：
2，4-双-（羟甲基）-1，5-二异丙苯
40.2g（131mmol）实例2化合物与16.1g（0.3mol）氢氧化钾在200ml甲醇中，50℃下搅拌3小时。蒸馏出溶剂后，残余物溶解在乙醚中，用水洗涤，用硫酸钠干燥并用乙酸乙酯/石油醚重结晶。
产率：17.3g（理论值的59.5%）
M.P.：102～104℃
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.25（d，12H）;1.7（s，2H）;3.25（sep.，2H）;4.7（s，4H）;7.3（2s，2H）.
实例4：
2-羟甲基-4-甲氧甲基-1，5-二异丙苯
将31.5g（0.14mol）实例3化合物和9.6ml（0.15mol）甲基碘在氮气氛下加到8.9g（0.3mol）氢化钠（在石蜡油中80%浓度）的500ml四氢呋喃溶液中。在80℃下搅拌2小时后，将混合物用30ml稀盐酸小心地水解，蒸发掉溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥，在硅胶（230～400目）上色谱纯化（乙酸乙酯/石油醚2∶1）。
产率：15.7g（理论值的47.5%）和7.7g离析物（理论值的24.8%）。
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.25（d，12H）;1.45（tr，1H）;3.2（m，2H）;3.4（s，3H）;4.45（s，2H）;4.7（d，2H）;7.25（s，2H）.
实例5：
2，4-二异丙基-5-甲氧甲基-苯甲醛
将17.2g（80mmol）氯铬酸吡啶鎓加到15.7g（66.5mmol）实例4化合物的300ml二氯甲烷溶液中，混合物在室温下搅拌过夜，通过硅藻土用抽气过滤，用200ml二氯甲烷洗涤，用硫酸钠干燥。
产率：10.4g（理论值的66.8%）
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.30（m，12H）;3.25（sept.1H）;3.4（s，3H）;4.0（sept.，1H）;4.56（s，2H）;7.4（s，1H）;7.75（s，1H）;10.3（s，1H）.
实例6
N-（2，4-二异丙基-5-甲氧甲基-苯亚甲基）-苯胺
将10.36g（44.3mmol）实例5化合物、4.06g（44.6mmol）新蒸馏出的苯胺和0.3g对苯磺酸在370ml甲苯中的溶液在水分离器（分子筛为4）中回流下加热1.5小时，冷至室温后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，硫酸钠干燥并在真空下浓缩。
产率：13.26g，油状（理论值的98.5%）
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.3（m，12H）;3.3（sept.，1H）;3.4（s，3H）;3.65（sept，1H）;4.55（s，2H）;7.1-7.4（m，7H）;8.0（s，1H）;8.8（s，1H）.
实例7
双｛2，4-二异丙基-5-甲氧甲基-1-〔（苯亚氨基）-甲基〕苯基-C、N｝-二钯
将13.25g（42.75mmol）实例6的化合物和9.60g（42.75mmol）乙酸钯（Ⅱ）的混合物在200ml冰醋酸中回流下加热1小时。冷至室温后，将反应混合物倒入800ml水中，用抽气法将沉淀的固体物过滤出，用水洗涤。水溶液浓缩至干，溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后与100ml石油醚/乙酸乙酯（1∶1）搅拌，沉淀的产物在真空下用氢氧化钾干燥。
产率：7.1g（理论值的39%）
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.3（m，12H）;2.7（sept，1H）;3.2（sept，1H）;3.95（s，3H）;5.8（s，2H）;6.85（s，1H）;7.25-7.6（m，5H）;8.15（s，1H）.
实例8
1，1′-联苯-3，5-二异丙基-4′-氟-6-甲氧基甲基-2-甲醛
将3.5g（4.1mmol）实例7化合物和8.35g（31.9mmol）三苯膦在80ml苯中的溶液在氮气氛下，室温下搅拌30分钟。将4-氟苯基溴化镁（由0.845g（34.7mmol）镁和3.94ml（35.2mmol）4-溴氟苯的30ml乙醚溶液制得）加到该溶液中，将混合物搅拌过夜。混合物在冰冷却下用24ml6N盐酸水解，在室温下搅拌1小时，抽气过滤沉淀物，滤液用乙醚稀释，用氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后得到11.21g油状物。用硅胶（230～400目）色谱法分离（乙酸乙酯/石油醚2∶1）得到1.05g粗产物，用硅胶（70～230目）再次色谱法分离（乙酸乙酯/石油醚1∶8.0）得到670mg固体物。
产率：理论值的50%
m.p.：62～70℃
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.3（m，12H）;3.15（s，3H）;3.35（sept，1H）;3.9（sept，1H）;4.05（s，2H）;7.05-7.3（m，4H）;7.45（s，1H）;9.7（s，1H）.
实例9
（E）-3-〔1，1′-联苯-3，5-二异丙基-4′-氟-6-甲氧甲基-2-基〕-丙-2-烯醛
将728mg（2.79mmol）2-（环己基氨基）-乙烯基磷酸二乙酯溶解在6ml无水四氢呋喃中的溶液在氮气下和-5℃下滴加到53mg（2.23mmol）氢化钠在6ml无水四氢呋喃中的悬浮液中。30分钟后，将610mg（1.86mmol）实例8化合物的15ml无水四氢呋喃溶液在同样温度下滴入，混合物加热回流30分钟。冷至室温后，将整批料加到200ml冰冷却水中，用每次100ml乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。真空浓缩后，残余物溶解在5ml甲苯中，将0.9g（7mol）草酸二水合物的12ml水溶液加入，混合物加热回流90分钟。冷至室温后，分离各相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用硅胶（230～400目）色谱法分离（乙酸乙酯/石油醚1∶10）。
产率：480mg（理论值的72.8%）
M.P.：94～96℃
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.25（d，6H）;1.35（d，6H）;3.15（s，3H）;3.2（sept.，1H）;3.35（sept.，1H）;4.05（s，2H）;5.95（dd，1H）;7.0-7.3（m，5H）;7.4（s，1H）;9.35（d，1H）.
实例10
（E）-7-〔1，1′-联苯基-3，5-二异丙基-4′-氟-6-甲氧甲基-2-基〕-5-羟基-3-氧代-己-6-烯酸甲酯
将0.31ml（2.84mmol）乙酸甲酯在氮气和-5℃下滴加到70mg（2.92mmol）氢化钠的3ml无水四氢呋喃悬浮液中。15分钟后，将1.81ml（2.89mmol）15%浓度正丁基锂的正己烷溶液在同样温度下滴入，将混合物搅拌15分钟。然后滴加480mg（1.35mmol）实例9化合物溶解在8ml无水四氢呋喃中的溶液，混合物在-5℃下搅拌30分钟。反应溶液仔细地用100ml饱和氯化铵水溶液稀释，混合物每次用100ml乙醚提取3次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次，用硫酸钠干燥，真空浓缩。
粗产率：740mg（理论值的100%）
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.25（m，12H）;2.4（m，2H）;3.15（s，3H）;3.3（m，2H）;3.45（s，2H）;3.75（s，3H）;4.05（s，2H）;4.45（m，1H）;5.2（dd，1H）;6.35（d，1H）;7.0-7.25（m，4H）;7.3（s，1H）.
实例11
赤-（E）-7-〔1，1′-联苯基-3，5-二异丙基-4′-氟-6-甲氧甲基-2-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
将1.7ml（1.7mmol）1M三乙基甲硼烷溶液的四氢呋喃溶液在室温下加到680mg（1.45mmol）的实例10化合物的13ml无水四氢呋喃溶液中，向该溶液中通入空气5分钟，混合物冷却至内温为-30℃。将66mg（1.7mmol）硼氢化钠和1.2ml甲醇慢慢地加入，混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后将4.7ml30%浓度过氧化氢和10ml水的混合物加入。在这期间，让温度升至0℃，将混合物再搅拌30分钟。每次用70ml乙酸乙酯提取混合物3次，合并的有机相用10%浓度碘化钾溶液、10%浓度硫代硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液各洗涤1次，用硫酸钠干燥，真空浓缩。残余物用柱色谱法纯化（硅胶，230～400目，乙酸乙酯/石油醚1∶2）。
产率：480mg（理论值的70.5%）
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.25（m，12H）;1.4（m，2H）;2.4（m，2H）;3.1（s，3H）;3.15（m，1H）;3.3（m，1H）;3.7（s，3H）;4.05（m，3H）;4.25（m，1H）;5.2（dd，1H）;6.3（d，1H）;6.95-7.15（m，4H）;7.3（s，1H）.
实例12
2，4-双-（乙酰氧甲基）-1，5-二甲基苯
与实例2相似，由500g（80%纯度，1.97mol）2，4-双-（氯甲基）-1，5-二甲基苯制得554.7g粗油。
产率：理论值的100%
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝2.1（s，6H）;2.3（s，6H）;5.1（s，4H）;7.05（s，1H）;7.3（s，1H）.
实例13
2，4-双-（羟甲基）-1，5-二甲基苯
与实例3类似，由554.7g（1.97mmol）实例12的化合物制得234.4g固体。
产率：理论值的7.16%
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝2.3（s，6H）;4.65（s，4H）;6.95（s，1H）;7.35（s，1H）.
实例14
2-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-4-羟甲基-1，5-二甲苯
在室温下，将212.9g（1.41mol）叔丁基二甲基甲硅烷基氯、105.7g（1.55mol）咪唑和0.05g4-二甲氨基吡啶加到234.2g（1.41mol）实例13的化合物的1.81二甲基甲酰胺溶液。混合物在室温下搅拌过夜，用旋转蒸发器蒸发出溶剂，残余物溶解在乙酸乙酯中，过滤混合物，过滤的残余物用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯相，用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩。
产率：314.4g（理论值的78.8%）
实例15
2-羟甲基-4-甲氧甲基-1，5-二甲基苯
将43.7g（1.46mol）氢化钠（在石蜡油中，80%浓度）和77.4ml（1.23mol）甲基碘在氮气和0℃温度下加到314.4g（1.12mol）实例14化合物的2l无水四氢呋喃的溶液，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用100ml水在冰冷却下仔细水解，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯洗涤。乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物蒸馏：b.p.105～160℃/0.9mm，199.9g。蒸馏物（199.9g，0.69mol）在25℃下与800ml1摩尔氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液搅拌，真空浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，每次用500ml10%浓度硫酸洗涤3次，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤2次，用硫酸钠干燥，真空浓缩。在90℃～130℃/0.5mm下蒸馏残余物（120.7g），得到76.4g产物。
产率：理论值的37.8%
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝2.3（2s，6H）;3.4（s，3H）;，4.4（s，2H）;4.65（s，2H）;7.0（s，1H）;7.3（s，1H）.
实例16
2，4-二甲基-5-甲氧甲基-苯甲醛
与实例5相似，由30g（166mmol）实例15化合物制得25g油状物。
产率：理论值的84.5%
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝2.35（s，3H）;2.65（s，3H）;3.4（s，3H）;4.5（s，2H）;7.05（s，1H）;7.75（s，1H）;10.2（s，1H）.
实例17
N-〔2，4-二甲基-5-甲氧甲基-苯亚甲基〕苯胺
与实例6相似，由16.4g（90mmol）实例16化合物制得21.22g粗产物。
产率：理论值的93%。
实例18
双-｛2，4-二甲基-5-甲氧甲基-1-〔（苯基亚氨基）-甲基〕苯基-C，N｝-二钯
与实例7相似，将粗产物溶解在小量丙酮中，并用醚沉淀，然后由21.2g（83.7mmol）实例17化合物制得11.36g固体物。
产率：28.4%
实例19
1，1′-联苯基-3，5-二甲基-4′-氟-6-甲氧甲基-2-甲醛
与实例8相似，由8g（16.9mmol）实例18的化合物制得2.29g产物。
产率：理论值的24.8%
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝2.5（s，3H）;2.6（s，3H）;3.2（s，3H）;4.05（s，2H）;7.1-7.3（m，5H）;9.7（s，1H）.
实例20
（E）-2-〔1，1′-联苯基-3，5-二甲基-4′-氟-6-甲氧基-甲基-2-基〕丙-2-烯醛
与实例9相似，由2.29g（8.42mmol）实例19化合物制得2.55g粗产物。
产率：理论值的100%
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝2.4（2s，6H），3.2（s，3H）;4.0（s，2H）;6.1（dd，1H）;7.0-7.3（m，6H）;9.35（d，1H）.
实例21
（E）-7-〔1，1′-联苯基-3，5-二甲基-4′-氟-6-甲氧甲基-2-基〕-5-羟基-3-氧代-庚-6-烯酸甲酯
与实例10相似，由2.55g（8.4mmol）实例20化合物制得3.38g粗产物。
产率：理论值的95.4%。
实例22
赤-（E）-7-〔1，1′-联苯基-3，5-二甲基-4′-氟-6-甲氧甲基-2-基〕-3，5-二羟基-庚-6-烯酸甲酯
与实例11相似，由3.38g（8.1mmol）实例21的化合物制得920mg油状物。
产率：理论值的27%
1H-NMR（CDCl3）：δ（ppm）＝1.4（m，2H）;2.3（s，3H）;2.35（s，3H）;2.4（m，2H）;3.2（s，3H）;3.7（s，3H）;4.05（s，2H）;4.1（m，1H）;4.25（m，1H）;5.3（dd，1H）;6.2（d，1H）;6.95-7.2（m，5H）.