一种那曲肝素钙的干燥方法技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及糖胺聚糖的喷雾干燥工艺，特别是涉及了一种那曲肝素钙的喷雾
干燥工艺
背景技术
那曲肝素钙是由猪肠粘膜提取的肝素钠经过亚硝酸裂解，再经选择性分级而获得的一种低分子量肝素
钙盐。其重均分子量约为4300Da，具有抗Xa因子活性，抗血栓作用优于普通肝素，而且具有较高的生物
利用度。临床上可用于预防和治疗血栓栓塞、心绞痛和心肌梗塞等疾病。在生产过程当中，那曲肝素钙目
前大都采用冷冻干燥与烘干的方式，这两种方式各有不同的缺点：冷冻干燥能耗大，干燥后需要进行粉碎，
产品回收率低；烘干有机溶剂用量大，干燥时间长，干燥后也需要进行粉碎，产品回收率低。
本发明采用了喷雾干燥的方法，喷雾干燥是将原料通过液用雾化器分散成雾滴，并用热空气(或其他
气体)与雾滴直接接触进行热交换，使雾状液滴中的溶剂迅速蒸发，得到粉末状或细颗粒状成品或半成品
的干燥技术。该技术具有干燥时间短、对有效成分破坏少、质地均匀且溶解性较好。目前喷雾干燥技术应
用已从乳制品、染料、脱水产品等行业扩展到医药行业中。
发明内容
本发明的目的是在于针对那曲肝素钙不同干燥方式的情况下，寻找一种适合那曲肝素钙工业生产的制
备方法，可以简便、高效、低成本的获得高质量的那曲肝素钙产品。实现该工艺方法的主要特征包括下列
步骤：
(1)溶解：将那曲肝素钙中间体按照20-40％(w/v)的浓度溶于纯化水中，调整pH为5.5-8.0。
(2)过滤：将步骤(1)所得料液用0.22um微孔滤膜进行过滤。
(3)喷雾干燥：打开喷雾干燥塔，将入口温度设定为150-180℃，得到那曲肝素钙成品，收率在95％
以上。
本发明的工艺产品，其分子量在3600～5000Da，抗Xa因子效价在95～130IU/mg，抗Xa因子效价与
抗IIa因子效价比值在2.5～4.0之间，干燥失重为＜3％，含钙量在9.5～11.5％，N-NO基团含量低于0.25ppm，
均符合欧洲药典关于那曲肝素钙和低分子肝素钙的质量标准要求。
与现有技术相比，本发明取得的技术进步：
(1)本发明的干燥方式为喷雾干燥，所得产品溶解迅速，溶解所用时间好于冷冻干燥、烘干等方式。
(2)乙醇残留低于冷冻干燥及烘干，其他指标均符合欧洲药典要求。
(3)本发明干燥后不需要再粉碎，减少了生产工序，简化了生产工艺。
(4)本发明干燥迅速，能耗低，缩短了生产周期，操作简单，成本低。
具体实施方式
以具体实施例对本发明的那曲肝素钙制备方法做以下详细说明。
实施例1：
取那曲肝素钙中间体40g，溶于200ml纯化水中，浓度为20％(w/v)，调整pH为5.9。所得料液用0.22um
微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小时)，将入口温度设定为180℃，进料
速度为10ml/min，得到那曲肝素钙成品39.5g，收率为98.75％。
产品质量指标见下表。
实施例：那曲肝素钙
欧洲要求标准
|
重均分子量
4288Da
3600～5000Da
分子量＜2000Da的含量
9.8％
≤15％
分子量在2000～4000Da的含量
40.3％
35％～55％
分子量在2000～8000Da的含量
82.6％
75％～95％
抗Xa因子效价(IU/mg)
106.5
95～130
抗Xa效价/抗IIa效价
3.6
2.5～4.0
钙含量
10.4％
9.5～11.5％
N-NO基团
0.18ppm
≤0.25ppm
干燥失重
1.8％
≤10％
实施例2：
取那曲肝素钙中间体40g，溶于100ml纯化水中，浓度为40％(w/v)，调整pH为7.8。所得料液用0.22um
微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔(最大干燥能力：1.5升水/小时)，将入口温度设定为150℃，进料
速度为15ml/min，得到那曲肝素钙成品39.6g，收率为99％。
产品质量指标见下表。
实施例：那曲肝素钙
欧洲要求标准
|
重均分子量
4302Da
3600～5000Da
分子量＜2000Da的含量
9.6％
≤15％
分子量在2000～4000Da的含量
40.5％
35％～55％
分子量在2000～8000Da的含量
82.5％
75％～95％
抗Xa因子效价(IU/mg)
108.1
95～130
抗Xa效价/抗IIa效价
3.6
2.5～4.0
钙含量
10.5％
9.5～11.5％
N-NO基团
0.17ppm
≤0.25ppm
干燥失重
2.0％
≤10％
实施例3：
取那曲肝素钙中间体1kg，溶于3300ml纯化水中，浓度为30％(w/v)，调整pH为7.0。所得料液用
0.22um微孔滤膜进行过滤。打开喷雾干燥塔，将入口温度设定为160℃，进料速度为15ml/min，得到那曲
肝素钙成品995g，收率为99.5％。
产品质量指标见下表。
实施例：那曲肝素钙
欧洲要求标准
|
重均分子量
4489Da
3600～5000Da
分子量＜2000Da的含量
10.5％
≤15％
分子量在2000～4000Da的含量
42.3％
35％～55％
分子量在2000～8000Da的含量
85.7％
75％～95％
抗Xa因子效价(IU/mg)
110.6
95～130
抗Xa效价/抗IIa效价
3.7
2.5～4.0
钙含量
11.0％
9.5～11.5％
N-NO基团
0.15ppm
≤0.25ppm
干燥失重
2.0％
≤10％