制备亚膦酸单烷基酯的方法 本发明涉及制备亚膦酸单烷基酯的方法。
亚膦酸单烷基酯是制备阻燃剂、除草剂、杀生物辅助剂和金属萃取组合物的重要的中间体。尤其，它们在制备药物方面也是非常重要的，如制备抗抑郁和/或抗癫痫的药物(EP-A 319 479，EP-A 402 312和EP-B319482)。
短链的亚膦酸单烷基酯一般是在胺或氨存在或不存在下，由二氯代膦与醇按下式反应：
(B.M.Gladshtein et al.，Zh.Obsh.Khim 39，1951(1969))。
优先选择氨作为碱。在-60℃到-40℃温度下、以二氯甲烷作溶剂，把2摩尔醇加到1摩尔二氯代膦中反应。产率是理论量的70％。在本工艺中需要非常低的温度尤其是不令人满意的。同样产率也不十分令人满意。
因此有必要改善该氨工艺，以使得目的产物产率高和纯度高，并且技术不太复杂。
本目标通过制备分子式I的亚膦酸单烷基酯的方法得以实现
式中：
R1是C1-C16烷基，环己基，环戊基，苯基，其中每个基团可被氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或二烷基氨基取代，且
R2是C1-C8烷基，
该方法包括，使式(II)的二氯代膦
R1-PCl2 (II)
式中R1的意义同上，
与式(III)的醇反应
R2-OH (III)
式中R2的意义同上，二氯代膦与醇的摩尔比是1∶3至1∶20，且在反应混合物中离子氯的浓度一旦达到反应混合物中总氯量的50-75％时，则使二氯代磷与醇组成的混合物与氨反应。
这个反应对R2是C1-C6烷基，优选C1-C4烷基的化合物是重要的。
这个反应对二氯甲基膦，二氯乙基膦，二氯丙基膦，二氯丁基膦，二氯环己基膦，二氯苯基膦，二氯-4-甲氧基苯基膦和二氯-4-甲基氨基苯基膦地反应是尤其重要的。
适当的醇是例如甲醇，乙醇，异丙醇或正丁醇。特别优选乙醇。醇类一定要是尽可能无水的，并且过量。过量比是二氯代膦∶乙醇为1∶3至1∶20，优选1∶4.5至1∶15。此外还使用如甲苯或氯苯的惰性溶剂。
本方法以如下方式进行是有利的，即在氮气气氛中，在-20至+30℃，优选-10至+10℃下，把二氯代膦加到醇中，若合适，则与溶剂混合加入。然后进一步搅拌此混合物，直到反应混合物中出现占理论总氯量的50-70％，优选50-65％的氯。总氯量由反应混合物氯含量计算，即一定由二氯代膦混合物来计算出。通过加热此混合物可以缩短搅拌时间，但是一般不能超过50-60℃。然后此混合物与氨反应，氨最好过量5-20(摩尔)％，以确保反应产物在碱性范围内。在反应完成后，混合物最好在室温下进一步搅拌，然后吸滤掉反应形成的氯化铵。在这里加入惰性溶剂可能是有利的，尤其是在甲基酯的制备中，以便定量得到氯化铵沉淀。滤液通过一般的方法蒸馏提纯。此方法也可以连续进行。对于某一特定应用领域，按照本方法生产的亚膦酸单酯，尽管是粗产品，但已是非常纯以至不必进行蒸馏提纯。
实施例1
在5-10℃，在氮气气氛中，在1小时40分钟内，把200克(1.71摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到500克(6.76摩尔)异丁醇中。把此混合物在大约50℃下加热55分钟，然后冷却到室温。这时此反应混合物含有8.9％的离子型氯。然后，在20-25℃冷却下通氨1小时，再进一步搅拌此混合物20分钟，并真空过滤，沉淀用80克异丁醇洗涤。在真空下从滤液中除去低沸点物质，然后使用薄膜蒸发器在2.5-3毫巴、100℃下蒸馏。得到215克甲基膦酸单异丁基酯。这相当于92.5％的理论产率。
实施例2
在0℃，在氮气气氛中，在2小时内把200克(1.71摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到400克(12.5摩尔)甲醇中。把此混合物在5-8℃下进一步搅拌3小时。这时此反应混合物含有大约11.6％的离子氯。然后，在0℃下通入氨，直到反应混合物呈中性反应。然后把该混合物加热到30℃，逸去氯代甲烷。再把混合物冷却，真空过滤，用80克甲醇洗涤沉淀。从滤液中除去低沸点物质，并蒸馏残余物。在30毫巴和78℃塔顶温度下，得到128克甲基膦酸单甲基酯。这相当于80％的理论产率。
实施例3
在5-10℃，在氮气气氛中，在2小时内把200克(1.71摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到500克(8.34摩尔)异丙醇中。然后把此混合物加热到30-35℃，直到离子氯浓度大约为9.6％。在15-20℃下通入氨气直到反应混合物呈中性反应。把混合物真空过滤，用80克异丙醇洗涤沉淀。从滤液中蒸馏除去低沸点物质。在15毫巴下蒸馏残余物。在65℃塔顶温度下，得到194克甲基膦酸单异丙基酯。这相当于93％的理论产率。
实施例4
在0-5℃，在氮气气氛中，在2小时内把800克(6.84摩尔)二氯甲基膦不断搅拌滴加到1300克(28.2摩尔)乙醇中。然后把温度提高到27-28℃，保持在此温度下轻微冷却混合物2小时。此时离子氯浓度为13％。把混合物冷却到0℃，在1小时内通入120克(7.06摩尔)的氨气。把混合物缓慢加热到内部温度为90℃，以逸去氯乙烷。冷却此混合物，真空过滤并用500克乙醇洗涤沉淀。在滤液从低温蒸发器蒸馏除去后，在12毫巴下和60℃过热温度下蒸馏残余物。得到670克甲膦酸单乙基酯。这相当于理论上91％的产率。
实施例5
在0-5℃，在氮气气氛中，在2小时内把306克(1.71摩尔)二氯苯基膦不断搅拌滴加到325克(7.07摩尔)乙醇中。在不冷却情况下搅拌30分钟后，混合物温度为18℃，离子氯浓度为11.3％。在-5-0℃通入氨气1小时，直到混合物呈中性反应。把混合物进一步搅拌并真空过滤，并用250毫升乙醇洗涤沉淀。从滤液蒸馏除去低沸点物质后，在0.4毫巴和125-130℃下用薄膜蒸发器蒸馏残余物。得到265克苯基膦酸单乙基酯。这相当于91％的理论产率。
实施例6
在0-5℃，在氮气气氛中，在1小时内把50克(0.345摩尔)二氯异丙基膦不断搅拌滴加到65.8克(1.43摩尔)乙醇中。离开冷浴后，混合物在25分钟内升温到30℃，再冷却到25℃，进一步搅拌5分钟。此时离子氯浓度为11.0％。把此混合物冷却到0℃，通入7克(0.41摩尔)氨气。逐渐把此混合物加热到90℃，把氯代乙烷逸去。在混合物冷却后，真空过滤，用乙醇洗涤沉淀，滤液通过蒸馏分离。得到39克异丙基膦酸单乙基酯(沸点：11毫巴，68-70℃)。这相当于83％的理论产率。
实施例7
在0℃，在氮气气氛中，在90分钟内把48克(0.30摩尔)二氯异丁基膦不断搅拌滴加到81.2克(1.77摩尔)乙醇中。然后除去冷浴。允许温度增加到26℃，并用冷却保持此温度直到氯浓度为8.3％。把此混合物冷却到0℃，通入氨，直到此混合物呈显弱碱性反应。使此混合物升到室温，再逐渐加热到70℃，以除去氯代乙烷。冷却此混合物，真空过滤，用乙醇洗涤沉淀。滤液通过蒸馏分离。得到42克异丁基膦酸单乙基酯(沸点：12毫巴，86-88℃)。这相当于93％的理论产率。