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1、(10)申请公布号 CN 103374017 A (43)申请公布日 2013.10.30 CN 103374017 A *CN103374017A* (21)申请号 201210124091.0 (22)申请日 2012.04.26 C07D 498/08(2006.01) C07D 471/08(2006.01) A61K 31/553(2006.01) A61K 31/551(2006.01) A61K 31/55(2006.01) (71)申请人 王化录 地址 130011 吉林省长春市绿园区普阳街休 干小区 1 栋 2 单元 603 (72)发明人 王化录 (54) 发明名称 三价手。
2、性氮化合物及其用途 (57) 摘要 三价手性氮化合物， 对映异构体之间存在生 物活性及生物化学性质的差异， 并表现出药理活 性差异。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103374017 A CN 103374017 A *CN103374017A* 1/1 页 2 1. 含有桥头氮的三价手性氮化合物， 具有多种生物活性， 其特征是结 构中含有至少一个桥头三价手性氮原子。 2. 权利要求 1 所述的化合物在制药工业中的应用。 权 利 要 求 书 CN 10。
3、3374017 A 2 1/8 页 3 三价手性氮化合物及其用途 技术领域 0001 本发明属于有机化学领域， 具体涉及三价手性氮化合物。 背景技术 0002 手性化合物在自然界普遍存在， 人工合成的很多化合物也具有手性。化合物的手 性由手性原子产生， 手性原子包括碳、 氮、 磷、 硫等， 当它们连接不同结构的基团时， 就会表 现出手性。 氮原子连接 4 个基团时， 形成季胺类化合物， 如果连接 4 个不同基团， 就会表现为手性 氮特征。当氮原子连接三个不同基团时， 余下的孤对电子与三个集团共同构成的立体构型 也是不对称的， 当氮原子处于桥头位置时， 表现为手性化合物 ； 当氮原子不处于桥头位。
4、置 时， 由于整个分子处于很容易翻转的状态， 使得构型变化很容易， 因此， 只有极其特殊情况 下才能得到光学活性的对映异构体。 拥有不同构型的氮原子化合物呈现出不同的理化性质和生物活性， 在季胺类化合物中 表现明显， 如阿曲库铵的异构体， 表现出不同的药理活性和生物化学性质。同时， 由于生物 体内大分子活性物质数量众多， 存在很多活性中心或者变构中心， 一个化合物可能同时具 有多种生物活性和生物化学性质， 进行活性研究时应做多模型多位点研究， 才可以全面反 应化合物的生物活性和生化性质。 发明内容 0003 作为三价手性氮化合物， 其对映异构体生物活性和生物化学性质可能是不同的， 表现在对酶、。
5、 受体等大分子生物活性物质作用不同， 或者作用相同而程度不同。 在体外实验 中， 作为拮抗剂或者激动剂时有效浓度不同 ； 体内试验中， 药理活性或者有效剂量范围有差 异。 对于含有位于桥头的手性氮原子的化合物， 可以分离得到光学活性的对映异构体， 其生 物活性有时是有差异的， 这种差异可以通过体内或体外实验得到验证。对于含有的三价手 性氮原子为非桥头氮的化合物， 由于第 4 基团位置是孤对电子， 而且结构上没有桥头氮对 翻转的限制， 使得翻转自由能很小， 整个分子处于一种快速翻转或者共振状态， 这种结构一 般很难得到三价氮光学活性对映体， 一些特殊的含有非桥头氮三价手性氮化合物虽然可以 得到光。
6、学活性的对映异构体， 但有一定的较短的半衰期， 且在溶液状态下更容易外消旋化， 而且很难保证其发挥作用时的构型状态， 因此很难检测到氮手性对映体的生物活性的差 异。 事实上， 对于生物体内很多具有重要功能的大分子， 其空间结构基础和活性中心都与 三价手性氮原子密切相关， 对于酶、 受体等具有重要功能的蛋白质， 这一点对于行使其正常 功能非常重要。 很多内源性小分子活性物质在发挥其作用时， 三价手性氮原子同样起着关键作用。外 源性小分子化合物如很多药物， 其表现出来的生物活性也与三价手性氮原子存在密切关 系。 这会导致一些活性小分子在不同翻转状态下的不同活性， 有些活性是我们希望的， 称为 说 。
7、明 书 CN 103374017 A 3 2/8 页 4 药效学活性 ； 有些活性是我们不需要的， 可能是某些副作用的基础。 对于大部分含有以翻转活化能很低的非桥头氮存在的三价手性氮原子化合物， 不管是 大分子还是小分子， 尽管处于翻转或者共振状态下， 但当它们发挥生物活性时， 可能是以某 种特定的手性状态存在的， 活性状态手性的固定伴随着活性作用的发挥， 活性过程的实现 可能会伴随着翻转， 也可能不伴随着翻转， 效应部位的对应位点上的三价手性氮原子可能 同步翻转， 也可能随着底物或配基手性原子化学键或者构型的变化发生翻转， 以完成其生 物学功能。 有活性的的桥头三价手性氮化合物， 与氮原子相。
8、连的三个基团各不相同， 三个集团可 以是含有芳香烃、 肽键、 或者有特征结构的侧链， 也可以有一个基团是纯粹的脂肪烃链， 本 发明设计的化合物三个集团分别为苯环及衍生物、 脂肪烃链和含有活性效应取代基的一条 侧链。它们对应的发挥作用的生物大分子可以是酶或者受体等， 这些生物大分子物质的活 性中心或者别构效应中心与这些化合物发生作用， 从而发挥生物活性。这些化合物可能是 受体拮抗剂或者激动剂， 也可能是酶的激活剂或者抑制剂。 含有桥头手性三价氮原子的化合物， 由于其特殊结构， 除了这个桥头三价手性氮以外， 还会至少存在另外一个手性原子， 这个手性原子的手性特征与桥头手性三价氮的手性特征 相对应。。
9、如果与桥头手性三价氮原子相连的三个基团差别较小， 则可能不同手性性质的化 合物活性差别较小， 而如果三个基团差别较大， 其他手性中心对活性的影响程度也会增加。 化合物的设计应该顾及到侧链的区别， 也应尽量避免其他手性原子对活性的影响， 以确保 三价手性氮对于活性的重要性。见结构式 A ： 结构式 A 两个桥头碳手性特点对应， 以氮原子替代其中一个桥头碳， 同时尽量保持另 外一个桥头碳对化合物活性影响最小。 为证明活性的差别是桥头手性三价氮原子所贡献， 可以合成类似结构的非桥环化合 物， 这些非桥环化合物具备对应的桥环化合物的相似结构特征， 只是氮可以翻转。 通过活性 对比研究， 可以佐证桥头手。
10、性三价氮原子对活性差异的贡献。 对于任何三价手性氮原子， 都有一个共同的特点， 或者说他们连接着一个共同的基团， 就是孤对电子， 但是由于周边环境差异， 孤对电子又呈现不同的状态， 导致化合物发挥不同 的功能。 具体实施例 ： 有如下母核结构的化合物或者它们的衍生物具有相应的生物活性或者生物化学性质， 具有乙酰胆碱、 多巴胺、 - 氨基丁酸、 5- 羟色胺、 苯二氮卓、 肾上腺素等受体的拮抗或者激 动作用 ； 也是某些酶如蛋白酶、 乙酰胆碱酯酶等的抑制剂或者别构效应剂。 见结构式一至结 构式十八。 结构式一， 简单氨基酸衍生物， 其侧链可以是各种氨基酸的相应侧链。 说 明 书 CN 10337。
11、4017 A 4 3/8 页 5 结构式二， 氨基酸衍生物内酯， R= 氨基酸侧链 结构式三， 环状肽键二肽衍生物， 氨端氨基酸的氨基为三价手性氮原子 ; 同时也是 - 氨基丁酸衍生物。 结构式四， 链状二肽衍生物， 氨端氨基酸的氨基为三价手性氮原子 说 明 书 CN 103374017 A 5 4/8 页 6 结构式五， - 氨基丁酸衍生物 结构式六， - 氨基丁酸衍生物 结构式七， - 氨基丁酸衍生物 说 明 书 CN 103374017 A 6 5/8 页 7 结构式八， 多巴胺受体抑制剂 结构式九， 多巴胺受体抑制剂 结构式十， 噻吨衍生物 说 明 书 CN 103374017 A 7。
12、 6/8 页 8 结构式十一， 噻嗪衍生物 结构式十二， 五羟色胺受体拮抗剂 结构式十三， 五羟色胺受体拮抗剂 说 明 书 CN 103374017 A 8 7/8 页 9 结构式十四， 乙酰胆碱类似物 结构式十五， 乙酰胆碱类似物， 同时也是 - 氨基丁酸酯衍生物 结构式十六， 酰胺衍生物 结构式十七 羧基端氨基酸的氮原子为三价手性氮原子的二肽 说 明 书 CN 103374017 A 9 8/8 页 10 结构式十八 丁酰胆碱类似物， 同时也是 - 氨基丁酸内酯衍生物 发现小分子三价桥头氮手性化合物对映体活性的差别的意义还在于， 可以以此为基 础， 进一步研究生物活性大分子的活性中心或者别。
13、构中心中的处于翻转自由能很低状态下 的三价手性氮原子对于发挥活性的作用， 其发挥作用时的手性状态， 以及大分子与小分子 之间三价手性氮原子之间的相互作用机制和手性状态， 还有三价手性氮原子与其他手性原 子之间的相互作用机制及氮原子的手性状态。 肽键作为多肽和蛋白质结构中的重要构成部分， 其实质是酰胺键， 一般认为， 肽键的 C-N 键和 C=O 键处于共振状态， 氨基末端氨基酸的 碳、 羧基碳、 氧以及羧基末端氨基酸的 氮、 与氮相连的氢、 碳六个原子通过二个处于共振状态的双键在同一个假想的平面内。 处于肽键中的酰胺键的氮原子是三价手性氮原子， 属于翻转自由能比较低的三价手性氮原 子， 当氢参。
14、与分子内或者分子间氢键形成时， 翻转自由能会变得很大， 类似桥头氮的状态， 这一点对于维持肽或者蛋白质的空间构象乃至保证生物活性都是至关重要的。 而有时当配 体或者底物与活性中心或者别构中心共同行使作用时， 会改变酰胺键中三价手性氮原子的 手性， 从而发挥不同的作用。 对于大量的含有处于非桥头位置的翻转自由能很低的手性三价氮原子的化合物， 其光 学活性状态与生物活性之间的关系同样重要， 因为这些化合物发挥活性作用时的三价氮原 子的手性状态可能是固定的， 某一个手性状态可能发挥一种作用， 而其对映体则可能无相 同作用甚至可能发挥相反的活性作用， 这点对于药物的疗效和副作用的研究至关重要。 本发明申请的目的还在于， 探讨三价手性氮化合物对于小分子生物活性生物化学性质 及大分子空间结构和生物活性生物化学性质的重要性， 以其更进一步阐明生物体内正常生 理生化作用机理， 同时在药物设计和疾病治疗方面提供一些依据。 说 明 书 CN 103374017 A 10 。