说明书制备三唑并[4,5-D]嘧啶衍生物及其中间体的新方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年12月20日提交的印度临时申请No.3868/CHE/2010；和2010年12月31日提交的印度临时申请No.4048/CHE/2010的优先权益；它们通过引用整体并入本文。
发明领域
本公开涉及制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物及其中间体的新方法。本公开特别涉及新的、可商业化和工业上有利的制备高纯度替卡格雷(ticagrelor)或其可药用盐及其中间体的方法。
背景技术
美国专利No.6,251,910和6,525,060公开了各种各样的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，用于制备它们的方法，包括所述衍生物的药物组合物，及其使用方法。这些化合物起到P2T(P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂的作用，并且它们被指出在治疗中用作血小板激活、聚集和脱粒的抑制剂，血小板解聚的促进剂，和抗血栓形成剂。在它们之中，替卡格雷，[1S-(1α,2α,3β(1S＊,2R＊),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇起到腺苷摄取抑制剂，血小板聚集抑制剂，P2Y12嘌呤受体拮抗剂，和凝固抑制剂的作用。其被指出用于血栓形成、绞痛、缺血性心脏病和冠状动脉疾病的治疗。替卡格雷是第一可逆结合口服腺苷二磷酸盐(ADP)的受体拮抗剂，并且在化学上区分于噻吩并吡啶化合物如氯吡格雷。其选择性地抑制P2Y12，ADP的关键靶向受体。ADP受体阻断抑制血液中血小板的活动，减少复发的血栓形成事件。与在包括心肌梗塞(心脏病发作)，中风，和患有急性冠状动脉综合征(ACS)的患者的心血管死亡的心血管(CV)事件的预防中广泛应用的氯吡格雷相比，该药物已经显示出统计学上 显著的主要疗效。替卡格雷由以下结构式Ia表示：
根据‘060专利，替卡格雷通过如下程序制备：使4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶与[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-氨基-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇盐酸盐在N,N-二异丙基乙胺存在下在四氢呋喃中缩合以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇，然后在铁粉存在下在乙酸中还原以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)-嘧啶-4-基]氨基]-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇，其然后与亚硝酸异戊酯在乙腈中反应以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇。所得三唑并[4,5-d]-嘧啶化合物与氨在四氢呋喃中反应以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇，其然后与三氟甲烷磺酰氧基-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液在丁基锂存在下反应以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]乙酸甲酯，然后在亚硝酸异戊酯存在下在溴仿中溴化以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-[[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]乙酸甲酯。所得溴代化合物然后与(1R-反)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺[R-(R*＊R＊)]-2,3-二羟基丁二酸(1:1)盐在N,N-二异丙基乙胺存在下在二氯甲烷中反应以得到[3aR-[3aα,4α,6α(1R＊,2S＊),6aα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]乙酸甲酯，然后与二异丁基氢化铝(DIBAL-H)在 四氢呋喃中反应以得到[3aR-[3aα,4α,6α(1R＊,2S＊),6aα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]-嘧啶-3-基]四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇]氧基]-乙醇，其然后与三氟乙酸在水中反应以得到[1S-(1α,2α,3β(1S＊,2R＊),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇(替卡格雷)。
在‘060专利中公开的制备替卡格雷的方法包括使用危险和爆炸性材料如DIBAL-H、氢化钠、亚硝酸异戊酯和溴仿。所述方法还包括多个合成步骤。所得替卡格雷的产率为低到中等，所述方法还包括柱色谱提纯。
包括柱色谱提纯的方法对于大规模操作通常是不理想的，从而使得所述方法在商业上不可行。由于操作困难，对于大规模操作，使用爆炸性试剂如氢化钠、重氮甲烷和叠氮化钠也是不合适的。
在美国专利No.6,251,910；6,525,060；6,974,868；7,067,663；7,122,695和7,250,419；美国专利申请No.2007/0265282，2008/0132719和2008/0214812；欧洲专利No.EP0996621和EP1135391；以及PCT公开No.WO2008/018823和WO2010/030224中公开了用于制备药学活性的三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物，优选替卡格雷，它们的对映体和它们的可药用盐的各种各样的方法。
在上述现有技术中描述的制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，优选替卡格雷和相关化合物的方法具有缺点，因为所述方法包括繁冗和麻烦的程序如漫长和多个合成步骤，繁冗的后处理程序，多个结晶或分离步骤，柱色谱提纯，使用危险和/或爆炸性材料如氢化钠、亚硝酸异戊酯、溴仿、重氮甲烷和叠氮化钠，由此导致产物的总产率低。通过上述现有技术中描述的方法获得的替卡格雷不具有令人满意的纯度。与替卡格雷一起形成不可接受量的杂质。
药学活性的三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷衍生物合成中的有用中间体之一为式VII的取代环戊胺衍生物：
其中P1和P2都表示H或保护基团，或P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚烷基环如亚甲基或亚异丙基环。
在替卡格雷制备中，式VIIa的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇，也称为[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇为关键中间体：
根据‘060专利，式VII的取代环戊胺衍生物，特别地式VIIa的[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇通过方案1中所示方法制备：
方案1
根据‘060专利，[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇通过如下程序制备：使亚氨二碳酸二-(1,1-二甲基乙基)酯与(1S-顺)-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇在氢化钠和四(三苯基膦)钯存在下在四氢呋喃中反应以得到反应物料，然后进行柱色谱提纯(SiO2，乙酸乙酯:己烷1:9作为洗脱液)以得到(1R-顺)-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟基-2-环戊烯基亚氨二碳酸酯，其然后在四氧化锇(2.5%溶液，在叔丁醇中)和N-甲基吗啉-N-氧化物存在下在包含四氢呋喃和水的溶剂混合物中进行氧化4天以得到反应物料，然后进行柱色谱提纯(SiO2，乙酸乙酯:己烷1:1作为洗脱液)以得到[1R-(1α,2β,3β,4α)]-2,3,4-三羟基-环戊烯基亚氨二碳酸，二(1,1-二甲基乙基)酯。所得三羟基化合物与盐酸和甲醇一起搅拌18小时以得到反应混合物，然后蒸发以得到无色粉末，其然后与2,2-二甲氧基丙烷和浓盐酸在丙酮中反应以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-6-氨基-四氢-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-醇盐酸盐。所得羟基化合物然后与氯甲酸苄酯在碳酸钾存在下在4-甲基-2-戊酮和水中反应以得到反应物料，然后进行常规后处理和随后柱色谱提纯(SiO2，二氯甲烷:甲醇，95:5-90:10作为洗脱液)以得到[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[四氢-6-羟基-2,2-二甲基-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]-氨基甲酸，苯基甲酯。所述苯基甲酯化合物然后与溴乙酸乙酯在叔丁醇钾存在下在四氢呋喃中反应以得到包含酯中间体的反应物料，其用硼氢化锂在冰醋酸存在下就地进行还原，然后进行常规后处理和随后柱色谱提纯(SiO2，乙酸乙酯:己烷，25:75-50:50作为洗脱液)以得到[3aS-(3aα,4α,6α,6aα)]-[2,2-二甲基-6-(2-羟基乙氧基)-四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]-氨基甲酸，苯基甲酯。所得羟基化合物然后使用炭催化剂上5%钯在乙醇中进行氢化以得到[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇。
在上述现有技术中描述的制备式VIIa的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇的方法具有如下缺点和限制：
a)反应时间长、产率低和产物纯度低；
b)氧化反应所需的时间为4天，在工业上不可行；
c)所述方法包括在氧化反应中使用过量的作为昂贵和危险试剂的四氧化锇(相对于(+)-(1S,4R)-4-苯二酰亚氨基-2-环戊烯-1-醇为约0.03-约0.12当量)；
d)所述方法包括使用昂贵的柱色谱提纯；包括柱色谱提纯的方法对于大规模操作通常是不理想的，从而使得所述方法在商业上不可行；和
e)整个方法产生大量难以处理的化学废物。
美国专利No.7,393,962(下文称为‘962专利)公开了一种通过使取代环戊醇与溴乙酸烷基或芳基酯使用金属醇盐反应而将取代环戊胺衍生物烷基化的方法。
‘962专利中描述的方法具有差的选择性，由此导致差的产物质量。
合成取代环戊醇基胺衍生物的游离胺或盐酸盐的各种方法显然地公开于WO99/05142；Synthetic communications31(2001)18，2849-2854；Tetrahedron，1997，53，3347；HeIv.Chim.Acta，1983，66，1915；Tetrahedron，1997，53，3347；和Tetrahedron Lett.，2000，41，9537中。
美国专利No.7,067,663；WO2009/064249和WO2010/030224公开了取代环戊醇基胺衍生物的L-酒石酸盐、二苯甲酰基-L-酒石酸盐和草酸盐。
基于上述缺点，已发现现有技术方法不适合以实验室规模和在商业规模操作中制备式I的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物和式VII的取代环戊胺衍生物。
仍需要制备具有高产率和纯度的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，优选替卡格雷，及其中间体的改进的、商业上可行的和工业上有利的和适用于大规模制备的方法，以解决与现有技术中描述的方法有关的问题。理想的方法特性包括使用不危险的、环境友好的和容易操作的试剂，减少的反应时间、减少的成本、更具简单性、提高的纯度和提高的产物产率，从而能够以高纯度和高产率生产三唑并[4,5-d]嘧啶化合物，优选替卡格雷，及其可药用盐。
发明概述
一方面，本文提供使用新中间体以高产率以及高化学和对映体纯度制 备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物，优选替卡格雷，或其可药用盐的新的、有效的、工业上有利的和环境友好的方法。另一方面，本文提供使用新中间体以高产率以及高化学和对映体纯度制备取代环戊胺衍生物的新的、有效的和工业上有利的方法。另一方面，本文特别提供以高产率以及高化学和对映体纯度制备替卡格雷中间体，[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇的新的、有效的和工业上有利的方法。此外，相比于现有技术方法，本文公开的方法包括不危险的和容易操作的试剂，减少的反应时间和减少的合成步骤。所述方法避免现有技术方法的繁冗和麻烦的程序并方便以商业规模操作。
另一方面，本文包括通过本文公开的方法获得的新中间体或其酸加成盐在制备替卡格雷或其可药用盐中的用途。
相比于现有技术中描述的方法，本文公开的制备三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物和取代环戊胺衍生物的方法具有以下优点：
i)整个方法包括更短的反应时间和减少的工艺步骤；
ii)所述方法避免使用危险的、爆炸性化学品如氢化钠、重氮甲烷、吡啶和叠氮化钠；
iii)所述方法避免使用繁冗和麻烦的程序如柱色谱提纯和多步分离；
iv)所述方法避免使用爆炸性材料如手性磺内酰胺助剂；
v)所述方法包括容易后处理的方法和简单的分离方法并且化学废物减少；
vi)产物纯度提高而无需额外提纯；和
vii)产物的总产率提高。
另一方面，通过本文公开的方法获得的高纯度[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇具有大于约95%，特别地大于约98%，更特别地大于约99%，最特别地大于约99.5%的总纯度，通过HPLC测量，包括化学和对映体纯度。
另一方面，本发明还包括通过本文公开的方法获得的纯[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇在制备替卡格雷中的用途。
发明详述
根据一个方面，提供一种制备式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物或其可药用盐的方法：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢和卤素原子，其中卤素原子为F、Cl、Br或I；和R6为C1-6烷基，所述方法包括：
a)使式II的取代苯基环丙胺化合物或其酸加成盐与式III化合物在第一碱存在下在第一溶剂中反应以得到式IV的氨基甲酸酯化合物或其酸加成盐：
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文式I中所定义，
其中‘X’为选自卤素原子、C1-4烷氧基和-OC(O)OR7的离去基团，其中R7为C1-4烷基；和R为C1-6烷基或苄基，其中苄基的苯基环任选被卤素、硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3取代；
其中R、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义；
b)使式IV的氨基甲酸酯化合物与式V的二氯嘧啶化合物在第二碱存在下 在第二溶剂中反应以得到式VI的嘧啶化合物或其可药用盐：
其中R6为C1-6烷基；
其中R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义；
c)使式VI化合物与式VII的环戊胺化合物或其酸加成盐在第三碱存在下在第三溶剂中反应以得到式VIII的二氨基嘧啶化合物：
其中P1和P2为保护基团，或P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚烷基环如亚甲基或亚异丙基环；
其中P1、P2、R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义；
d)使用还原剂使式VIII的二氨基嘧啶化合物在第四溶剂中还原以得到式IX的三氨基嘧啶化合物或其酸加成盐：
其中P1、P2、R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义；
e)使式IX的三氨基嘧啶化合物与亚硝酸盐(酯)试剂在酸存在下在第五溶剂中反应以得到式X的三唑化合物或其可药用盐：
其中P1、P2、R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义；和
f)用合适的酸使式X的三唑化合物在第六溶剂中进行酸解或氢解以得到式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物，并任选地使所得式I化合物转化成其可药用盐。
在一个实施方案中，式I、II、IV、VI、VIII、IX和X的化合物中所定义的卤素原子为F或Cl；更特别的卤素原子为F。
在另一实施方案中，式I、V、VI、VIII、IX和X的化合物中的基团‘R6’选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基；更特别的R6为正丙基。
在一个实施方案中，式III化合物中的卤素原子为F、Cl、Br或I；更特别的卤素原子为Cl。
在另一实施方案中，式III化合物中的基团‘R’选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基；更特别的R为叔丁基。
在另一实施方案中，如对于式III所定义的-OC(O)OR7中的基团‘R7’ 选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基；更特别的R7为叔丁基。
式I、II、IV、VI、VII、VIII、IX和X的化合物可以不同的异构体形式如顺/反异构体、对映体或非对映体存在。除非另有说明，本文公开的方法包括所有该类异构体形式及其所有比例的混合物。
在一个实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式I的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物为替卡格雷，式Ia的[1S-(1α,2α,3β(1S＊,2R＊),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇(式I，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；和R6为正丙基)，或其可药用盐：
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式IV的氨基甲酸酯化合物为式IVa的[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(式IV，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；和R为叔丁基)或其酸加成盐：
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式VI的嘧啶化合物为式VIa的6-氯-4-[[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(式VI，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R为叔丁基；和R6为正丙基)或其可药用盐：
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式VIII的二氨基嘧啶化合物为式VIIIa的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-硝基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(式VIII，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R为叔丁基；R6为正丙基；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)或其酸加成盐：
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式IX的三氨基嘧啶化合物为式IXa的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(式IX，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R为叔丁基；R6为正丙基；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)或其酸加成盐：
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式X的三唑化合物为式Xa的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(式X，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R为叔丁基；R6为正丙基；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)或其可药用盐：
式IV、VI、VIII、IX和X的化合物为新的且构成公开内容的其他方面。
式VII、VIII、IX和X的化合物中的示例性保护基团为C1-6烷基(特别为甲基)、苄基、(C1-6烷基)3Si(特别为叔丁基二甲基甲硅烷基)和C(O)C1-6烷基如乙酰基。
在一个实施方案中，两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环。
或者，P1和P2可形成烷氧基亚甲基环如乙氧基亚甲基。
可使用已知的反应条件添加和除去保护基团。保护基团的使用完全描述于‘Protective Groups in Organic Chemistry’，编辑J W F McOmie，Plenum出版社(1973)，和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第2版，T W Greene&P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)中。
在一个实施方案中，步骤(a)中使用的式II的取代苯基环丙胺化合物的特别酸加成盐为扁桃酸盐，更特别地(R)-(–)-扁桃酸盐。
步骤(a)中使用的示例性第一溶剂包括但不限于酮、脂族或脂环烃、氯 代脂族或芳族烃、芳族单-或二硝基烃、脂族或环状醚、极性非质子溶剂及其混合物。术语溶剂还包括溶剂混合物。
特别地，第一溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯苯、硝基苯、二硝基苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚、甲基环戊基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及其混合物；更特别的第一溶剂为二氯甲烷。
步骤(a)中使用的示例性第一碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙，叔胺碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和氮杂二环壬烷。
在一个实施方案中，反应可为均相或多相的。
步骤(a)中使用的示例性式III化合物包括但不限于二碳酸二烷基酯、氯甲酸烷基酯、二碳酸和氯甲酸取代芳基酯。特别的式III化合物为二碳酸二叔丁酯。
在一个实施方案中，步骤(a)中胺保护反应在约0-约100℃的温度下，特别地在约20-约80℃的温度下，更特别地在约40-约50℃的温度下进行。反应时间可为约2-约10小时，特别地约3-约6小时，更特别地约3-约4小时。
在步骤(a)中获得的包含式IV的氨基甲酸酯化合物的反应物料可进行常规后处理如洗涤、萃取、pH调节、蒸发或其组合。反应物料可直接用于下一步以得到式VI化合物，或式IV的氨基甲酸酯化合物可被分离，然后用于下一步。
在一个实施方案中，式IV的氨基甲酸酯化合物可用合适碱洗涤以除去酸抗衡离子。合适碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化镁和氢氧化钙。
在一个实施方案中，通过常规方法如冷却、引晶、从溶液中部分除去溶剂、通过向溶液中添加反溶剂、蒸发、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或其组合从合适溶剂中分离出式IV的氨基甲酸酯化合物。
用于分离式IV的氨基甲酸酯化合物的溶剂选自水、脂族醚、烃溶剂、氯代烃、脂族醇及其混合物。溶剂特别地选自水、二异丙醚、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异丙醇、正丙醇及其混合物。最特别的溶剂为正庚烷。
步骤(b)中使用的示例性第二碱包括但不限于金属氢化物，例如氢化钠、氢化锂、氢化钾；氨基金属，例如氨基钠、氨基锂、氨基钾；金属醇盐，例如甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇锂；烷基锂，例如正丁基锂、正己基锂；二异丙基氨基金属，例如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾；以及甲基硅基氨基金属(metal methylsilazide)，例如双三甲基硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、双三甲基硅基氨基钠、双三甲基硅基氨基钾。
在一个实施方案中，步骤(b)中使用的第二溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。最特别的第二溶剂为四氢呋喃。
在一个实施方案中，步骤(b)中偶联反应在约–80℃至约5℃的温度下，特别地在约–70℃至约–20℃的温度下，更特别地在约–60℃至约–50℃的温度下进行。反应时间可为约30分钟至约20小时，特别地约1-约15小时，更特别地约6-约10小时。在另一实施方案中，在反应完成之后获得的反应物料可通过添加弱酸而淬灭。
在步骤(b)中获得的包含式VI的嘧啶化合物的反应物料可进行如上所述的常规后处理方法。反应物料可直接用于下一步，或式VI化合物可被分离，或任选提纯，然后用于下一步。
在一个实施方案中，式VI的嘧啶化合物通过如上所述的常规方法从合适溶剂中分离和/或提纯。
用于分离或提纯式VI化合物的溶剂选自水、脂族醚、烃溶剂、氯代烃、脂族醇及其混合物。溶剂特别地选自水、二异丙醚、正庚烷、正戊烷、正 己烷、环己烷、异丙醇、正丙醇及其混合物。
步骤(c)中使用的示例性第三溶剂包括但不限于酮、脂族或脂环烃、氯代脂族或芳族烃、芳族单-或二硝基烃、脂族或环状醚、极性非质子溶剂及其混合物。术语溶剂还包括溶剂混合物。
特别地，步骤(c)中使用的第三溶剂选自正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二氯苯、硝基苯、二硝基苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚、甲基环戊基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈及其混合物；更特别的第三溶剂为四氢呋喃。
步骤(c)中使用的示例性第三碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙；叔胺碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和氮杂二环壬烷。
在一个实施方案中，步骤(c)中反应在约0-约100℃的温度下，特别地在约10-约80℃的温度下，更特别地在约20-约40℃的温度下进行。反应时间可为约2-约10小时，特别地约3-约6小时，更特别地约3-约4小时。
在步骤(c)中获得的包含式VIII的二氨基嘧啶化合物的反应物料可进行如上所述的常规后处理方法。反应物料可直接用于下一步以得到式IX的氨基嘧啶化合物，或式VIII的二氨基嘧啶化合物可被分离，然后用于下一步。
在一个实施方案中，通过常规方法如冷却、引晶、从溶液中部分除去溶剂、通过向溶液中添加反溶剂、蒸发、真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或其组合从合适溶剂中分离出式VIII的二氨基嘧啶化合物。
用于分离式VIII的二氨基嘧啶化合物的溶剂选自水、脂族醚、烃溶剂、氯代烃、脂族醇及其混合物。溶剂特别地选自水、二异丙醚、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异丙醇、正丙醇及其混合物。最特别的溶剂为正庚烷。
步骤(d)中使用的示例性第四溶剂包括但不限于水、酮、醇、烃、环状 醚、脂族醚、氯代烃及其混合物。
在一个实施方案中，第四溶剂选自水、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及其混合物；最特别地水、丙酮、四氢呋喃及其混合物。
在一个实施方案中，步骤(d)中还原在酸或碱存在下进行。
用于还原的示例性酸包括但不限于无机酸和有机酸。在一个实施方案中，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸及其混合物。
用于还原的示例性碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙或氧化钙，叔胺碱如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和氮杂二环壬烷。
步骤(d)中使用的示例性还原剂包括但不限于贵金属催化剂，例如钯或铂或其化合物，阮内镍，含水氨中七水硫酸亚铁等，以及金属，例如铁、锌、钴及其混合物。还原可在氢气气体存在或不存在下进行。
在一个实施方案中，还原通过使用其他还原剂如氯化铁-水合肼、连二亚硫酸钠、水合氯化锡、水合氯化锡-盐酸、锡-盐酸、锌-甲酸铵、锌-甲酸、锌-乙酸、锌-盐酸、锌-单甲酸、镁-甲酸铵、锌粉-氯化铵及其混合物。步骤(d)中使用的最特别的还原剂为连二亚硫酸钠。
在另一实施方案中，步骤(d)中还原通过催化氢转移方法进行。特别地，催化转移氢化使用各种试剂，例如1,4-环己二烯、环己烯、甲酸铵、甲酸、甲酸钠、肼、1,3-环己二烯、甲酸三烷基铵及其混合物。催化转移氢化试剂是熟知的，并且可由这些熟知的试剂选择。
在一个实施方案中，还原在约–5℃至约80℃的温度下进行至少30分钟，特别地在约10-约50℃的温度下进行约1-约10小时，最特别地在约20-约40℃的温度下进行约2-约4小时。
需要的话，缓慢添加金属催化剂或酸用于使杂质形成最小化。特别地， 添加时间为约1小时30分钟至约16小时，更特别地约2-约5小时。
在步骤(d)中获得的包含式IX的三氨基嘧啶化合物的反应物料可进行如上所述的常规后处理方法。反应物料可直接用于下一步以得到式X的三唑化合物，或式IX的三氨基嘧啶化合物可被分离，然后用于下一步。
在一个实施方案中，式IX的三氨基嘧啶化合物通过如上所述的方法从合适溶剂中分离和/或回收。
用于分离式IX的三氨基嘧啶化合物的溶剂选自水、脂族醚、烃溶剂、氯代烃、脂族醇及其混合物。溶剂特别地选自水、二异丙醚、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷、异丙醇、正丙醇及其混合物。最特别的溶剂为正庚烷。
在一个实施方案中，在步骤(d)中获得的式IX的三氨基嘧啶化合物或其酸加成盐通过技术如过滤、真空过滤、倾析、离心或其组合而回收。在一个实施方案中，式IX化合物通过使用例如硅胶或硅藻土的过滤介质过滤而回收。
步骤(e)中使用的示例性第五溶剂包括但不限于水、烃、环状醚、醚、酯、腈、脂族酰胺、氯代烃及其混合物。
在一个实施方案中，第五溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯、乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其混合物；最特别地甲苯、水、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃及其混合物。
步骤(e)中使用的示例性亚硝酸盐(酯)试剂包括但不限于金属亚硝酸盐和亚硝酸烷基酯及其混合物。
在一个实施方案中，亚硝酸盐(酯)试剂选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸锂、亚硝酸丁酯、亚硝酸异戊酯及其混合物。
步骤(e)中使用的示例性酸包括但不限于无机酸和有机酸。在一个实施方案中，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、丙酸、丁酸、新戊酸、戊酸、己酸、甲磺酸、对甲苯磺酸及其混合物。
在另一实施方案中，步骤(e)中反应在约–15℃至约50℃的温度下进行至少30分钟，特别地在约–10℃至约30℃的温度下进行约1-约10小时，最特别地在约0-约10℃的温度下进行约2-约4小时。
需要的话，缓慢添加酸用于使杂质形成最小化。特别地，添加时间为约1小时30分钟至约16小时，更特别地约2-约5小时。
在步骤(e)中获得的包含式X的三唑化合物的反应物料可进行常规后处理，然后通过如上所述的方法从合适溶剂中分离和/或回收，其中溶剂选自水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
反应物料可直接用于下一步以得到式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物，或式X的三唑化合物可被分离，然后用于下一步。
步骤(f)中使用的示例性第六溶剂包括但不限于醇、烃、环状醚、脂族醚、氯代烃及其混合物。
在一个实施方案中，第六溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及其混合物；最特别地甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、甲醇、异丙醇、四氢呋喃及其混合物。
步骤(f)中使用的示例性酸包括但不限于无机酸和有机酸。在一个实施方案中，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、丙酸、丁酸、新戊酸、戊酸、己酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸及其混合物；最特别的酸为盐酸。
在另一实施方案中，步骤(f)中反应在约–15℃至约50℃的温度下进行至少30分钟，特别地在约–10℃至约40℃的温度下进行约1-约10小时，最特别地在约0-约30℃的温度下进行约2-约4小时。
需要的话，缓慢添加酸用于使杂质形成最小化。特别地，添加时间为约1小时30分钟至约16小时，更特别地约2-约5小时。
在步骤(f)中获得的包含式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物的反应物料可 进行常规后处理，然后通过如上所述的方法从合适溶剂中分离和/或回收，其中溶剂选自水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
使用廉价、非爆炸性、非危险性、容易获得和易于操作的试剂和溶剂使得本文公开的方法适于在实验室规模上和在商业规模操作中制备式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物或其酸加成盐。
通过使用通过本文公开的方法获得的基本上纯的式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物，通过已知的方法可以高纯度制备式I化合物的酸加成盐。
式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物的酸加成盐衍生自在治疗上可接受的酸，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、戊二酸、柠康酸、戊烯二酸、酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二-对甲苯酰-L-酒石酸、二-对-茴香酰-L-酒石酸、(R)-(–)-α-甲氧基苯基乙酸、L-苹果酸、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸、(R)或(S)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸(Mosher’s酸)、(S)或(R)-(–)-(2-苯基氨基甲酰氧)丙酸[(S)-(–)-氨基甲酸乳酸]、(R)或(S)-对甲基扁桃酸、(R)或(S)-邻氯扁桃酸、(R)或(S)-2-羟基甲基己酸、(R)或(S)-2-羟基甲基丁酸，和(R)或(S)-2-羟基甲基丙酸。
特别的式I化合物的酸加成盐为L-酒石酸盐、二苯甲酰基-L-酒石酸盐、二-对甲苯酰-L-酒石酸盐、二-对-茴香酰-L-酒石酸盐、(R)-(–)-α-甲氧基苯基乙酸盐、L-苹果酸盐、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐、(R)或(S)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)-苯基乙酸盐、(S)或(R)-(–)-(2-苯基氨基甲酰氧)丙酸盐、(R)或(S)-对甲基扁桃酸盐、(R)或(S)-邻氯扁桃酸盐、(R)或(S)-2-羟基甲基己酸盐、(R)或(S)-2-羟基甲基丁酸盐，和(R)或(S)-2-羟基甲基丙酸盐。
术语“基本上纯的式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物”是指所述式I的三唑并[4,5-d]嘧啶化合物，特别地式Ia的替卡格雷的总纯度，包括立体化学和化学纯度，大于约98%，特别地大于约99%，更特别地大于约99.5%，仍更特别地大于约99.9%。所述纯度优选通过高效液相色谱法(HPLC)测定。 例如，用HPLC测定，通过本文公开的方法获得的替卡格雷的纯度为约99-约99.9%，或约99.5-约99.99%。
式IV、VI、VIII、IX、X的中间体化合物及其立体化学异构体在制备式Ia的替卡格雷或其可药用酸加成盐中的用途是新的并形成本发明公开内容的其他方面。
根据另一方面，提供一种制备式VII的取代环戊胺衍生物或其酸加成盐的方法：
其中P1和P2都表示氢或保护基团，或P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚烷基环如亚甲基或亚异丙基环；
所述方法包括：
a)使式XI的环戊醇化合物或其酸加成盐与式XII的烷基化试剂在碱存在下在第一溶剂中反应以得到式XIII的苄基保护化合物或其可药用盐：
其中P1和P2如上所定义，
其中‘X’为选自甲磺酰基、甲苯磺酰基、Cl、Br和I的离去基团；并且其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、F、Cl、Br、I、硝基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基取代基；
其中P1、P2、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义；
b)使式XIII化合物与式XIV化合物在有机或无机碱存在下在第二溶剂中反应以得到式XV的酯化合物或其可药用盐：
其中‘Y’为选自甲磺酰基、甲苯磺酰基、Cl、Br和I的离去基团；R为C1-6直链或支化烷基，或苄基，其中苄基的苯基环任选被硝基、S(O)2(C1-4烷基)、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)(C1-4烷基)、N(C1-6烷基)2、CF3或OCF3中一个或多个取代；
其中P1、P2、R、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义；
c)用还原剂使式XVI的酯化合物在第三溶剂存在下还原以得到式XVI的羟基化合物或其可药用盐：
其中P1、P2、R1、R2、R3、R4和R5如上所定义；和
d)使式XVI化合物在第四溶剂中脱保护以得到式VII的取代环戊胺衍生物，并任选地将所得式VII化合物转化成其酸加成盐。
式VII、XI、XIII、XV和XVI化合物中示例性保护基团为C1-6烷基(优选甲基)、苄基、(C1-6烷基)3Si(优选叔丁基二甲基甲硅烷基)和C(O)C1-6 烷基如乙酰基。
在一个实施方案中，两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环。
在另一实施方案中，两个基团P1和P2可形成烷氧基亚甲基环如乙氧基亚甲基。
在一个实施方案中，式XII化合物中离去基团‘X’为Cl或Br，更特别地为Br。
在另一实施方案中，式XII、XIII、XV和XVI化合物中基团R1、R2、R3、R4和R5为氢。
在另一实施方案中，式XIV化合物中离去基团‘Y’为Cl或Br，更特别地为Br。在另一实施方案中，式XIV化合物中基团‘R’为叔丁基。
在一个实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式VII的取代环戊胺衍生物为式VIIa的[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇(式VII，其中P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)或其酸加成盐：
式XIII、XV和XVI的化合物为新的且构成本发明的其他方面。
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式XIII的苄基保护化合物为式XIIIa的(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-醇(式XIII，其中R1、R2、R3、R4和R5为H；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)或其可药用盐：
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式XV的酯化合物为式XVa的[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙酸叔丁酯(式XV，其中R1、R2、R3、R4和R5为H；R为叔丁基；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)或其可药用盐：
在另一实施方案中，通过本文描述的方法制备的最特别的式XVI的羟基化合物为式XVIa的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(式XVI，其中R1、R2、R3、R4和R5为H；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)或其可药用盐：
步骤(a)中使用的示例性碱包括但不限于氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氧化钙、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉和氮杂二环壬烷。所述碱特别地选自氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾和碳酸钠；更特别地碳酸钾。
在一个实施方案中，反应为均相或多相的。
步骤(a)中使用的示例性第一溶剂包括但不限于水、质子性溶剂、与水混溶的溶剂、极性非质子溶剂及其混合物。术语溶剂还包括溶剂混合物。
特别地，第一溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四甲基脲及其环状类似物、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、硝基甲烷及其混合物；最特别地水和乙醇的混合物。
步骤(a)中使用的特别烷基化试剂为苄基溴、苄基氯、单取代芳烷基卤或多取代芳烷基卤。硫酸酯或磺酸酯也为合适的提供相应苄基类似物的试剂并且它们可由相应苄基醇预制或通过本领域熟练技术人员熟知的方法就地形成。三苯甲基、二苯甲基、取代三苯甲基、取代二苯甲基、烯丙基和取代烯丙基独立地也为有效的胺保护基团。其卤化物衍生物也可由相应醇通过本领域熟练技术人员熟知的方法如用亚硫酰氯或亚硫酰溴或用三-或五-卤化磷或相应的磷酰基三卤化物处理而制备。可在芳基环上取代的基团的实例包括烷基、烷氧基、酰基、羟基、硝基、卤、亚烷基、氨基、单-和二烷基氨基、酰基氨基和水增溶基团如盐和铵盐。芳基环可衍生自例如苯、萘、1,2-二氢化茚、蒽、9-苯基-9H-芴、杜烯、菲等。此外，1,2-二(取代亚烷基)芳基卤化物或磺酸酯可用于形成含氮芳基或非芳族杂环衍生物或双杂环。含有6-10个碳原子的亚环烷基烷基或取代亚环烷基和亚烷基构成如上所述制备的氮上取代基的额外可接受类别，例如包括亚环己基亚甲基。
在一个实施方案中，步骤(a)中烷基化反应在约0-约100℃的温度下，特别地在约20-约80℃的温度下，更特别地在约60-约70℃的温度下进行。反应时间可为约2-约10小时，特别地约3-约6小时，更特别地约3-约4小时。反应可在惰性气氛如氮气或氩气或者标准或干燥空气下在大气压力下或在密封反应容器中在正压下进行。
或者，式XIII化合物也可通过反应性烷基化通过例如由醛与胺加成形成的化合物和中间体与还原剂；将席夫碱、甲醇胺或烯胺还原；或将酰基化胺衍生物还原而制备。还原剂包括金属(铂、钯、氢氧化钯、钯碳、氧化铂、铑等)与氢气气体或氢转移分子如环己烯或环己二烯；或氢化物试剂如氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝或三叔丁氧基氢化铝锂。
添加剂如溴化钠、溴化钾、碘化钠和碘化钾可催化或加速胺烷基化速 率，尤其是当苄基氯用作氮烷基化试剂时。
在一个实施方案中，步骤(a)中反应任选经由相转移催化进行，其中待保护的胺和氮烷基化试剂与碱在溶剂混合物中在相转移试剂、催化剂或促进剂存在下反应。溶剂混合物可例如由甲苯、苯、二氯乙烷、环己烷、二氯甲烷等与水或有机水混溶性溶剂如四氢呋喃的水溶液组成。示例性相转移催化剂包括但不限于四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基辛基氯化铵、十二烷基三己基氢氧化铵、甲基三己基氯化铵等。
形成取代胺的特别方法包括将约2摩尔烷基化试剂含水添加至氨基醇。在形成保护氨基醇的更特别方法中，使用在碱性水溶液中的约2摩尔苄基卤。在最特别的方法中，烷基化在60-70℃下用碳酸钾在水、乙醇/水或变性乙醇/水中进行。
在步骤(a)中获得的包含式XIII的烷基化化合物的反应物料可进行如上所述的常规后处理方法。反应物料可直接用于下一步以得到式XV化合物或式XIII的烷基化化合物可被分离，然后用于下一步。
在一个实施方案中，式XIII的烷基化化合物通过上述方法从合适溶剂中分离。
用于分离式XIII的烷基化化合物的溶剂选自水、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二异丙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及其混合物；最特别地甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃及其混合物。
在另一实施方案中，将所得包含式XIII的烷基化化合物的反应物料浓缩，然后进行下一步。
步骤(b)中使用的示例性碱包括但不限于金属氢氧化物、金属氢化物、氨基金属、金属醇盐、烷基锂、二异丙基氨基金属和甲基硅基氨基金属。
在一个实施方案中，步骤(b)中使用的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢化钠、氢化锂、氢化钾、氨基钠、氨基锂、氨基钾、甲醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔戊醇钠、叔丁醇锂、正丁基锂、正己基锂、二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、 二异丙基氨基钾、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钠和双三甲基硅基氨基钾。
在一个实施方案中，步骤(b)中使用的第二溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮及其混合物。最特别的第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
添加剂如溴化钠、溴化钾、碘化钠和碘化钾可催化或加速烷基化反应速率，尤其是Cl用作式XIV的烷基化试剂中离去基团时。
在一个实施方案中，步骤(b)中反应任选经由相转移催化进行，其中醇和烷基化试剂与碱在溶剂混合物中在相转移试剂、催化剂或促进剂存在下反应。溶剂混合物和相转移催化剂独立地选自如上所述的组。
在一个实施方案中，步骤(b)中烷基化反应在约–50℃至约100℃的温度下，特别地在约–20℃至约80℃的温度下，更特别地在约0-约40℃的温度下进行。反应时间可为约30分钟至约5小时，特别地约1-约4小时，更特别地约2-约3小时。在另一实施方案中，在反应完成之后获得的反应物料可用水淬灭。
在步骤(b)中获得的包含烷基化试剂的反应物料可进行如上所述的常规后处理方法。反应物料可直接用于下一步或式XV化合物可被分离，或任选提纯，然后用于下一步。
在一个实施方案中，式XV化合物通过如上所述的常规方法从合适溶剂中分离和/或提纯。
步骤(c)中使用的示例性还原剂包括但不限于氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼烷、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷-THF络合物、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠特别地，还原剂为甲苯中二异丁基氢化铝(DIBAL-H)或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠
步骤(c)中使用的示例性第三溶剂包括但不限于烃、环状醚、脂族醚、 氯代烃等及其混合物。
在一个实施方案中，第三溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯甲烷、氯仿及其混合物；最特别地甲苯、二氯甲烷、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃及其混合物。最特别的第三溶剂为四氢呋喃。
在一个实施方案中，步骤(c)中反应在约–20℃至约80℃的温度下，特别地在约–10℃至约60℃的温度下，更特别地在约0-约35℃的温度下进行。在另一实施方案中，反应进行约1-约20小时，特别地约1-约10小时，最特别地约1-约5小时。
在步骤(c)中获得的包含式XVI化合物的反应物料可进行如上所述的常规后处理方法。反应物料可直接用于下一步或式XVI化合物可被分离，或任选提纯，然后用于下一步。
在一个实施方案中，式XVI化合物通过如上所述的常规方法从合适溶剂中分离和/或提纯，其中溶剂选自水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
在一个实施方案中，步骤(d)中使用的第四溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿及其混合物；最特别地甲醇、乙醇、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃及其混合物。
在一个实施方案中，脱保护步骤包括单步除去苄基保护基团。脱保护通过如下程序进行：在氢化催化剂存在下，任选地在酸存在下，在高压下(约40-约100psi)，特别地在约50-约80℃的温度下进行催化氢化；或在催化转移氢化试剂存在下，任选地在酸存在下进行催化转移氢化(CTH)。特别的氢化催化剂为Pd/C和Pd(OH)2。最特别的酸为乙酸。
在另一实施方案中，苄基可通过催化氢化转移方法除去。特别地，催 化转移氢化试剂选自1,4-环己二烯、环己烯、甲酸铵、甲酸、甲酸钠、肼、1,3-环己二烯和甲酸三烷基铵及包含上述试剂的组合。
在另一实施方案中，步骤(d)中反应在约–5℃至约80℃的温度下进行至少30分钟，特别地在约10-约70℃的温度下进行约1-约10小时，最特别地在约30-约60℃的温度下进行约2-约4小时。
在步骤(d)中获得的包含式VII的取代环戊胺衍生物或其立体化学异构体形式或立体化学异构体形式的混合物的反应物料可进行常规后处理，然后通过如上所述的方法从合适溶剂中分离和/或回收，其中溶剂选自水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
使用廉价、非爆炸性、非危险性、容易获得和易于操作的试剂和溶剂使得本文公开的方法适于在实验室规模上和在商业规模操作中制备式VII的取代环戊胺衍生物或其立体化学异构体形式或立体化学异构体形式的混合物。
通过使用通过本文公开的方法获得的基本上纯的式VII的取代环戊胺衍生物或其立体化学异构体形式或立体化学异构体形式的混合物，通过已知的方法可以高纯度制备式VII化合物的酸加成盐。
式VII的取代环戊胺衍生物或其立体化学异构体形式或立体化学异构体形式的混合物的酸加成盐衍生自在治疗上可接受的酸，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、柠檬酸、戊二酸、柠康酸、戊烯二酸、酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、二-对甲苯酰-L-酒石酸、二-对-茴香酰-L-酒石酸、(R)-(–)-α-甲氧基苯基乙酸、L-苹果酸、丙二酸、扁桃酸、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸。
术语“基本上纯的取代环戊胺衍生物”是指所述取代环戊胺衍生物的总纯度，包括立体化学和化学纯度，大于约95%，特别地大于约98%，更特别地大于约99%，仍更特别地大于约99.5%。所述纯度优选通过高效液相 色谱法(HPLC)测定。例如，用HPLC测定，通过本文公开的方法获得的取代环戊胺衍生物的纯度为约95-约99%，或约98-约99.5%。
本文公开的制备式VII的取代环戊胺衍生物的方法适用于以高对映体和化学纯度制备三唑并[4,5-d]嘧啶环戊烷化合物，优选替卡格雷，及其可药用酸加成盐。
替卡格雷及其可药用酸加成盐可通过本文公开的方法通过使用基本上纯的式VIIa的[3aR-(3aα,4α,6α,6aα)]-2-[[6-氨基-2,2-二甲基四氢-4H-环戊-1,3-二氧戊环-4-基]氧基]-乙醇以高纯度制备。
式XIII、XV和XVI的中间体化合物及其立体化学异构体和酸加成盐在制备式VII的取代环戊胺衍生物或其立体化学异构体形式或立体化学异构体形式的混合物中的用途是新的并形成本发明公开内容的其他方面。
一方面，提供一种制备高纯度的式I化合物及其可药用盐的方法：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及P1和P2如上所定义，
所述方法包括：
a)使式X的三唑化合物与脱保护剂在第一溶剂中反应以形成式XVII化合物：
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6以及P1和P2如上所定义，
b)使式XVII化合物与氨基保护基团在第二溶剂中且在碱存在下反应以得到式XVIII化合物：
其中R8为保护基团，
c)使式XVIII化合物与酸在第三溶剂中反应以得到式XIX化合物：
d)用脱保护剂在第四溶剂中处理式XIX化合物以得到式I化合物，并任选地使式I化合物转化成其可药用盐。
在一个实施方案中，通过本文描述的方法制备的更特别的式XVII化合物为式XVII的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇(式XVII，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R6为正丙基；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)：
在一个实施方案中，通过本文描述的方法制备的更特别的式XVIII化合物为式XVIII的2-[[(3aR,4S,6R,6as)-6-[7-[[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基)乙醇(式XVIII，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R8为N-苄基；R6为正丙基；以及两个基团P1和P2一起与它们所连接的原子形成亚异丙基环)：
在一个实施方案中，通过本文描述的方法制备的更特别的式XIX化合物为式XIX的2-[[(3aR,4S,6R,6as)-6-[7-[[[N-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(式XIX，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R8为苄基；R6为正丙基；以及两个基团P1和P2独立地为H)：
在一个实施方案中，步骤(a)中式X化合物的脱保护包括单步除去保护 基团。脱保护通过本领域已知的技术进行。更特别地，脱保护步骤包括添加式X化合物在溶剂中的溶液、碘晶体和将反应混合物加热至55-60℃。步骤(a)中使用的示例性第一溶剂选自但不限于烃、酮、醚、脂族醇及其混合物；所用溶剂更特别地为丙酮。
在步骤(a)中获得的包含式XVII化合物的反应物料可进行常规后处理如洗涤、萃取、pH调节、蒸发或其组合。
在另一实施方案中，引入步骤(b)中的保护基团选自任意胺保护基团。式XVIII化合物中示例性保护基团为C1-6烷基、苄基、取代苄基、(C1-6烷基)3Si(特别为叔丁基二甲基甲硅烷基)和C(O)C1-6烷基。
在另一实施方案中，可使用已知的反应条件添加和除去保护基团。保护基团的使用完全描述于编辑JWF Mcomie，plenum出版社(1973)的organic chemistry中的protective groups和Organic synthesis第2版，T W Greene&P G M Wiley-interscience中的Protective groups中。
步骤(b)中使用的第二溶剂选自烃、酮、醚、脂族醇及其混合物；所用溶剂更特别地为丙酮。
步骤(b)中使用的示例性碱选自但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂等；所用碱更特别地为碳酸钾。
在一个实施方案中，步骤(b)的反应在30-100℃下进行，并且反应时间可为10-30小时；反应更特别地在55-60℃下进行约15-20小时。
在一个实施方案中，步骤(c)的酸解在第三溶剂中进行，其选自但不限于醇、酮、烃、脂族醚、氯代烃及其混合物。
步骤(c)中使用的示例性酸包括但不限于无机酸和有机酸。在一个实施方案中，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、丙酸、丁酸、新戊酸、戊酸、己酸、甲磺酸及其混合物；最特别的酸为盐酸。
在另一实施方案中，步骤(c)中反应在0-50℃的温度下进行至少30分钟。
在另一实施方案中，用含水碱将步骤(c)的反应混合物的pH调节至6-10；最特别地使用含水碳酸钾将pH调节至10。
在另一实施方案中，步骤(d)中反应包括使胺保护基团脱保护。所用保 护基团更特别地为苄基。脱保护步骤包括单步除去保护基团。脱保护通过如下程序进行：在氢化催化剂存在下，任选地在酸存在下，在高压下(约40-约100psi)，特别地在约50-约80℃的温度下进行催化氢化；或在催化转移氢化试剂存在下，任选地在酸存在下进行催化转移氢化(CTH)。特别的氢化催化剂为Pd/C和Pd(OH)2。最特别的酸为甲酸。
在另一实施方案中，苄基可通过催化氢化转移方法除去。特别地，催化转移氢化试剂选自1,4-环己二烯、环己烯、甲酸铵、甲酸、甲酸钠、肼、1,3-环己二烯和甲酸三烷基铵及包含上述试剂的组合。
步骤(d)中使用的第四溶剂选自但不限于醇、酮、烃、脂族醚、氯代烃及其混合物；所用溶剂更特别地为乙醇；
在另一实施方案中，步骤(d)中反应在约–5℃至约80℃的温度下进行至少30分钟，特别地在约10-约70℃的温度下进行约1-约10小时，最特别地在约30-约60℃的温度下进行约2-约4小时。
包含式I化合物的反应物料可进行常规后处理，然后通过如上所述的方法从合适溶剂中分离和/或回收，其中溶剂选自水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
另一方面，提供一种制备高纯度式I化合物的方法，所述方法包括：
a)使式X的三唑化合物与BOC酸酐在碱存在下反应以得到式XX化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6以及P1和P2如上所定义，
b)用酸使式XX化合物在溶剂中进行酸解或氢解以得到式I化合物，并任选地使式I化合物转化成其可药用盐。
在一个实施方案中，通过本文描述的方法制备的更特别的式XX化合物为式XX a的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)-O-叔丁氧基羰基乙醇(式XX，其中R1、R2和R5为H；R3和R4为F；R为叔丁基；R6为正丙基；以及两个基团P1和P2独立地为H)：
式XVII、XVIII、XIX和XX的化合物为新的且构成公开内容的其他方面。
在一个实施方案中，步骤(a)的反应包括用BOC酸酐(特别地二碳酸二叔丁酯)处理式X化合物。
步骤(a)中使用的示例性溶剂包括但不限于酮、脂族或脂环烃、氯代脂族或芳族烃、脂族或环状醚、极性非质子溶剂及其混合物；所用最特别的溶剂为丙酮。
在另一实施方案中，步骤(a)中反应在20-100℃的温度下进行，并且反应时间可为1-48小时；反应更特别地在20-50℃的温度下进行20-30小时。
包含式XX化合物的反应物料可进行常规后处理，包括的溶剂选自但不限于水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
式XX化合物可使用溶剂进一步进行重结晶，所述溶剂选自但不限于水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
步骤(b)中使用的示例性酸包括但不限于无机酸和有机酸。在一个实施方案中，酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、丙酸、丁酸、新戊酸、戊酸、己酸、甲磺酸及其混合物；最特别的酸为盐酸。
在另一实施方案中，用含水碱将步骤(c)的反应混合物的pH调节至6-10；最特别地使用含水碳酸钾将pH调节至10。
包含式I化合物的反应物料可进行常规后处理，然后通过如上所述的方法从合适溶剂中分离和/或回收，其中溶剂选自水、醇、酮、酯、脂族醚、烃溶剂、氯代烃及其混合物。溶剂特别地选自水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、正庚烷、正戊烷、正己烷、环己烷及其混合物。
本文进一步包括通过本文公开的方法获得的高纯度替卡格雷或其可药用盐在与可药用载体一起制备药物组合物中的用途。
在一个实施方案中，通过本文公开的方法获得的高纯度替卡格雷或其可药用盐具有的D90粒度为小于或等于约500微米，特别地约1-约300微米，最特别地约10-约150微米。
在另一实施方案中，高纯度替卡格雷或其可药用盐粒度通过降低粒度的机械方法得到，其包括切割、削片、压碎、研磨、磨碎、微粉化、研碎或本领域已知的其他粒度降低方法，以使固态形式达到所需粒度范围。
根据另一方面，提供一种处理患血栓形成、绞痛、缺血性心脏病和冠 状动脉疾病的患者的方法，包括将治疗有效量的通过本文公开的方法获得的高纯度替卡格雷或其可药用盐或者包含治疗有效量的高纯度替卡格雷或其可药用盐的药物组合物与可药用赋形剂一起给药。
根据另一方面，提供一种包含通过本文公开的方法制备的高纯度替卡格雷或其可药用盐和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
根据另一方面，提供一种制备药物配制剂的方法，包括将通过本文公开的方法获得的高纯度替卡格雷或其可药用盐和一种或多种可药用赋形剂组合。
还在另一实施方案中，药物组合物包含至少一种治疗有效量的高纯度替卡格雷或其可药用盐。该类药物组合物可以剂型如固体、液体、粉剂、酏剂、气雾剂、糖浆、可注射溶液等向哺乳动物患者给药。剂型可适合通过口服、含服、肠胃外、眼用、直肠和经皮途径或给药的任意其他可接受途径向患者给药。口服剂型包括但不限于片剂、丸剂、胶囊、糖浆、含片、囊剂、悬浮剂、粉剂、锭剂、酏剂等。高纯度替卡格雷或其可药用盐也可以栓剂、眼膏和悬浮剂和通过其他途径给药的肠胃外悬浮剂给药。
药物组合物进一步包含一种或多种可药用赋形剂。合适的赋形剂和用量可容易地由配制剂研究员基于经验和考虑标准程序和本领域参考工作而确定，例如上文描述的缓冲剂、甜味剂、粘合剂、稀释剂、填料、润滑剂、润湿剂和崩解剂。
在一个实施方案中，胶囊剂型在胶囊内包含高纯度替卡格雷或其可药用盐，所述胶囊可用明胶包衣。片剂和粉剂也可用肠溶衣包衣。合适的肠溶包衣材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯和马来酸共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物等材料，需要的话包衣材料可与合适的增塑剂和/或增量剂一起使用。包衣胶囊或片剂可在其表面具有包衣或可为包含具有肠溶衣的粉末或颗粒的胶囊或片剂。
取决于所用压片方法、所需释放速率和其他因素，压片组合物可具有很少或许多组分。例如，本文描述的组合物可包含稀释剂如纤维素衍生的材料，例如粉状纤维素、微晶纤维素、超细纤维素、甲基纤维素、乙基纤 维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素盐和其他取代和未取代的纤维素；淀粉；预胶化淀粉；无机稀释剂，例如碳酸钙和焦磷酸钙和本领域熟练技术人员已知的其他稀释剂。其他合适的稀释剂包括蜡、糖(例如乳糖)和糖醇如甘露糖醇和山梨糖醇、丙烯酸酯聚合物和共聚物以及果胶、糊精和明胶。
以下实施例用于阐述本发明公开，不应看作对本发明公开范围或精神的限制。
实施例
实施例1
制备4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶
步骤1：制备2-硫代巴比妥酸钠
在搅拌下将丙二酸二甲酯(500g)和硫脲(320g)加入甲醇(1000ml)中，然后在回流温度(60-65℃)下加热混合物。在回流温度(60-65℃)下在30分钟内将甲醇(700g)中的30%w/w甲醇钠溶液缓慢加入热反应物料中。在加料完成之后，在回流温度(60-65℃)下搅拌反应物料4小时，然后将物料冷却到25-30℃。在25-30℃下搅拌所得浆料1小时，然后通过过滤分离产物。用甲醇(250ml)洗涤所得湿材料。将湿产物在减压下在50-55℃下干燥以灰白色粉末得到521g的2-硫代巴比妥酸钠(通过HPLC的纯度：99.68%)。
步骤2：制备2-丙硫基-嘧啶-4,6-二醇
在搅拌下将2-硫代巴比妥酸钠(500g)加入水(1500ml)和甲醇(1000ml)的混合物中，然后在25-30℃下加入正丙基溴(407.3g)。在25-30℃下搅拌所得物质15分钟，然后在6-7小时内加入氢氧化钠水溶液(132.44g，在1500ml水中)，同时保持温度为25-30℃。在25-30℃下搅拌所得反应混合物22小时。在反应完成之后，将水(1000ml)加入反应物料中，然后通过加入浓盐酸(337ml)将物料的pH调节至小于2。搅拌所得浆料1小时并通过过滤分离产物，然后依次用水(3x1000ml)洗涤。将湿产物在减压下在50-55℃下干燥以白色粉末得到426.9g的2-丙硫基-嘧啶-4,6-二醇(通过HPLC的纯度：94.87%)。
步骤3：制备5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4,6-二醇
在15-20分钟内向清洁和干燥的含有乙酸(1000ml)的反应装置中加入发烟硝酸(340ml)，同时保持温度为25-30℃。在25-30℃下在60分钟内向混合物中加入2-丙硫基-嘧啶-4,6-二醇(400g)，然后用乙酸(100ml)冲洗烧瓶。在25-30℃下搅拌所得物料1小时。在反应完成之后，在25-30℃在20分钟内将水(2400ml)加入物料中。在25-30℃下搅拌所得浆料1小时。通过过滤分离产物，然后依次用水(4x800ml)洗涤。将湿产物在减压下在50-55℃下干燥以灰白色至黄色粉末得到375g的5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4,6-二醇(通过HPLC的纯度：99.06%)。
步骤4：制备4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶
向清洁和干燥的反应装置中加入5-硝基-2-丙硫基嘧啶-4,6-二醇(500g)、甲苯(1000ml)和氧氯化磷(425.6g)，然后在30分钟内缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(230g)，同时保持温度为低于30℃。在110-115℃下加热所得混合物，然后保持3小时。在反应完成之后，将反应物料冷却到550℃，然后在减压下蒸馏甲苯和氧氯化磷的混合物。在加入甲苯(500ml)下除去痕量氧氯化磷，然后蒸发。将所得物料用甲苯(1000ml)稀释，然后在水(2000ml)中缓慢淬灭，同时保持温度为低于30℃，然后搅拌混合物10分钟。将反应物料用甲苯(1000ml和600ml)萃取两次，然后用3.33%w/v碳酸氢钠溶液(600ml)，25%w/v氯化钠溶液(600ml)洗涤有机层。用中性60-120目硅胶(200g)和无水硫酸钠(100g)搅拌甲苯层30分钟，然后使物料通过hyflo床过滤。将hyflo床用甲苯(2x200ml)洗涤，并将洗涤物与主滤液合并。将合并的甲苯滤液在减压下在50-55℃下蒸发以油得到233.5g的4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(通过HPLC的纯度：99.45%)。
实施例2
制备反-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(R)-(–)-扁桃酸盐
步骤1：制备3-氯-1-(3’,4’-二氟苯基)-丙-1-酮
在20-25℃和搅拌下将1,2-二氟苯(1kg)加入无水氯化铝(1.24kg)和二氯甲烷(1.5L)的混合物中。1,2-二氟苯的容器用二氯甲烷(0.25L)冲洗，然后加入上述反应物料中。在60-70分钟内将3-氯丙酰氯(1.17kg)加入所得反应混合物中，同时保持温度为20-25℃。3-氯丙酰氯的容器用二氯甲烷(0.25L) 冲洗，然后加入所述反应物料中。在20-25℃下搅拌所得混合物30小时。在反应完成之后，将反应物料在冷水(10.0L)中淬灭，同时保持温度为低于25℃。将所得混合物用二氯甲烷(2x4L)萃取。将合并的二氯甲烷层用水(2.5L)、7%碳酸氢钠水溶液(2.5L)和水(2x2.5L)洗涤。使二氯甲烷层通过hyflo床过滤，然后将hyflo床用二氯甲烷(2x1.0L)洗涤。将滤液与洗涤物合并，然后在减压下浓缩，同时保持温度为低于50℃。将浓缩物料进一步脱气以油得到1.584kg的3-氯-1-(3’,4’-二氟苯基)-丙-1-酮(产率：88.34%，通过HPLC的纯度：99.10%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：3.41(2H，t)，3.91(2H，t)，7.29(1H，m)，7.79(2H，m)。
步骤2：制备1-(3’，4’-二氟苯基)-3-硝基-丙-1-酮
在氮气气氛下将3-氯-1-(3’，4’-二氟苯基)-丙-1-酮(700g)和N,N-二甲基甲酰胺(1400ml)加入反应装置中，然后将物料冷却到5-10℃。向所得悬浮液中加入间苯三酚(154g)和碘化钠(7g)，同时保持温度为约5-10℃。将亚硝酸钠(472.5g)加入所得物料中，同时保持温度为约5-10℃。在5-10℃下搅拌所得反应物料30分钟，然后使物料升温至25-30℃，然后保持3-4小时。在反应完成之后，将甲苯(3500ml)和水(3500ml)加入反应物料中，然后搅拌15分钟。分离各层并用甲苯(2x1750ml)萃取水层两次。将所得甲苯层合并，并且将合并层用水(3x2100ml)洗涤。将所得甲苯层通过hyflo supercel床过滤，所述床用甲苯(2x350ml)洗涤。将主滤液和洗涤物合并，并且将合并的滤液在减压下浓缩至干燥，同时保持温度为50℃，然后与异丙醇(2x350ml)共馏。在50-55℃下将所得物料溶解于异丙醇(2100ml)中。将所得澄清溶液逐渐冷却到35-45℃，然后在35-40℃下用1-(3’,4’-二氟苯基)-3-硝基-丙-1-酮(10g)引晶。在35-40℃下搅拌所得物料5小时，然后将物料冷却到20-25℃。在20-25℃下搅拌所得浆料8-10小时。将所得浆料进一步冷却到–5℃至0℃，然后在–5℃至0℃下搅拌2小时。将产物通过过滤分离，然后用冷异丙醇(175和700ml)洗涤两次。将湿产物在30-35℃在减压下干燥直到异丙醇含量小于1000ppm以得到560g的1-(3’,4’-二氟苯基)-3-硝基-丙-1-酮(产率：76.19%，通过HPLC的纯度：99.87%)。
步骤3：制备(1S)-1-(3,4-二氟苯基)-3-硝基丙-1-醇
在15-20℃和氮气气氛下将甲苯(150ml)、(S)-(–)-2-甲基-CBS-唑硼烷溶液(1M，在甲苯中，10ml)和硼-N,N-二乙基苯胺(83.37g)加入清洁和干燥的反应装置中，然后用甲苯(50ml)冲洗装置。在15-20℃下搅拌反应物料90分钟，然后在15-20℃下在9-10小时内加入1-(3’,4’-二氟苯基)-3-硝基-丙-1-酮(100g)在甲苯(250ml)中的溶液。将加料漏斗用甲苯(50ml)冲洗，然后加入反应物料中。在15-20℃下进一步搅拌所得反应物料12小时。在反应完成之后，在30分钟内加入甲醇(50ml)，同时保持温度为低于30℃。将所得溶液搅拌30分钟，然后加入稀盐酸水溶液(100ml浓盐酸，在400ml水中)。将所得酸性溶液搅拌15分钟，然后层分离。将水层用甲苯(300ml)萃取，然后与主甲苯层合并。将合并的甲苯层两次用稀盐酸水溶液(200ml浓盐酸，在800ml水中)，随后用水(2x300ml)洗涤。在减压下浓缩甲苯层以油得到97.30g的(1S)-1-(3,4-二氟苯基)-3-硝基丙-1-醇(产率：96.4%；通过HPLC的纯度：97.73%；S-异构体：96.25%；R-异构体：3.75%；和[R]25D=+37.20(c1，CHCl3))。
步骤4：制备反-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-硝基环丙烷
将三苯基膦(415.16g)和甲苯(825ml)加入清洁和干燥的反应装置中，并将溶液冷却到5-10℃，然后在40分钟内加入偶氮二甲酸二异丙酯(307.15g)在甲苯(700ml)中的溶液，同时保持温度为5-10℃。在加料完成之后，将加料漏斗用甲苯(125ml)冲洗，然后加入反应混合物中。搅拌所得溶液45分钟，然后在1小时内缓慢加入(1S)-1-(3,4-二氟苯基)-3-硝基丙-1-醇(275g)在甲苯(700ml)中溶液，同时保持温度为5-10℃。在加料完成之后，将加料漏斗用甲苯(125ml)冲洗，然后加入反应物料中。在5-10℃下搅拌所得反应物料2小时。在反应完成之后，将乙酸(16.5g)加入反应物料中，然后在5-10℃下搅拌30分钟。沉淀出的固体通过过滤分离并用冷甲苯(350ml)洗涤。将甲苯滤液和洗涤物合并，并丢弃固体饼。将合并的甲苯滤液用稀盐酸水溶液(137.5ml浓盐酸与825ml水混合)和10%氯化钠水溶液(825ml)洗涤。在50-55℃和减压下蒸发甲苯以深褐色油得到粗产物。通过在高真空下蒸馏进一步提纯粗产物以半固体化合物获得250g的反-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-硝基环丙烷(产率：99.2%；通过HPLC的纯度：89.99%；[R]25D =–191.4°(c1，CHCl3))。
步骤5：制备反-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(R)-(–)-扁桃酸盐
向预冷却的盐酸甲醇溶液(6-7%w/w HCl，4300ml)中加入反-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-硝基环丙烷(215g)，将混合物冷却到–5℃至0℃。在2-3小时内将锌粉(343.71g)加入所得物料中，同时保持温度为–5℃至0℃。在–5℃至0℃下进一步搅拌反应物料。在反应完成之后，将反应物料通过hyflo床过滤，并将所述床用甲醇(2x215ml)洗涤。将主滤液和洗涤物合并，然后在减压下蒸馏。将所得残余物溶解于二氯甲烷(1075ml)中并将溶液冷却到10-15℃。将25%氨水溶液(1290ml)加入冷却溶液中，同时保持温度为低于30℃。搅拌所得反应物料15分钟，然后层分离。将水层用二氯甲烷(2x537.5ml)萃取，然后与主二氯甲烷层合并。将合并的二氯甲烷层用盐酸水溶液(645ml浓盐酸与1935ml水混合，3x865ml)萃取三次。将含有产物的酸性水层合并，然后用二氯甲烷(645ml)洗涤。将二氯甲烷(1075ml)和25%氨水溶液(1505ml)加入酸性水层中，同时保持温度为低于30℃。将所得反应物料用二氯甲烷(2x645ml)萃取两次，然后与主二氯甲烷层合并。将含有产物的合并二氯甲烷层用水(645ml)洗涤，然后在减压下蒸发至干燥。将所得残余物溶解于甲醇(430ml)中，然后在40-60分钟内缓慢加入(R)-(–)-扁桃酸溶液(107.5g，在645ml甲醇中)，同时保持温度为20-25℃。在20-25℃下进一步搅拌所得浆料12小时，然后将浆料冷却到0-5℃。搅拌冷却的溶液2小时并通过过滤分离所得固体。将所得固体用冷甲醇(215ml)洗涤。在40-45℃和减压下干燥固体以白色固体得到127g的纯的反-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(R)-(–)-扁桃酸盐(通过HPLC的纯度：99.87%；[R]25D=–97.00(c1，甲醇))。
实施例3
制备(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-醇
将(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-醇(16g)加入碳酸钾(44.73g)在水(64ml)中的溶液中。在60-65℃下加热所得悬浮液，然后加入乙醇(32ml)中的苄基溴(32.42g)，同时保持温度为约60-65℃。在60-65℃下搅拌所得混合物3小时。在反应完成之后，将25%氨水溶液(10ml)加入反应物料中，然后搅拌15分钟。将所得碱性溶液用甲苯(2x75ml)萃取两次，然后用水(75ml)洗涤合并的甲苯层。在减压下浓缩甲苯层，同时保持温度为低于50℃。进一步提纯浓缩物料(硅胶，30%乙酸乙酯，在己烷中)以得到27.5g的(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-醇。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.31(3H,s),1.44(1H,m),1.45(3H,s),2.14(2H,dd),3.23(1H,m),3.69(2H,s),3.82(2H,s),4.09(1H,m),4.35(1H,d),4.84(1H,d),7.23-7.36(10H,m)。
质量[M+H]：354.6。
实施例4
制备[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙酸叔丁酯
在0-5℃下在30分钟内将(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-醇(25g)在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液加入叔丁醇钠(10.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中。在0-5℃下搅拌所得溶液30分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(17.95g)，同时保持温度为约0-5℃。在0-5℃下搅拌所得混合物2小时。在反应完成之后，将水(150ml)和甲苯(200ml)加入反应物料中，然后搅拌15分钟并分离各层。水层用甲苯(2x200ml)萃取两次，然后用水(150ml)和盐水溶液(150ml)洗涤合并的甲苯层。在减压下浓缩甲苯层，同时保持温度为低于50℃。进一步提纯 浓缩物料(硅胶，24%乙酸乙酯，在己烷中)以得到17.42g的[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.27(3H,s),1.42(3H,s),1.49(9H,s),1.84(1H,quar),2.29(1H,quin),3.15(1H,quin),3.61(2H,d),3.72(2H,d),3.84(1H,m),4.03(2H,d),4.43(1H,m),4.45(1H,m),7.2-7.39(10H,m)。质量[M+H]：468.1。实施例5
制备[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙酸叔丁酯
在–5℃至10℃下将叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液(14.8ml，1M)加入(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-醇(3.5g)在四氢呋喃(17.5ml)中的溶液中。在–5℃至10℃下搅拌所得溶液30分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(2.9g)溶解于四氢呋喃(3.5ml)中的溶液，同时保持温度为约–5℃至–10℃。在–5℃至–10℃下搅拌所得混合物2小时。在反应完成之后，加入20%氯化铵水溶液(25ml)，然后搅拌15分钟。分离各层，并且水层用甲苯(2x250ml)萃取两次，然后用水(25ml)洗涤合并的有机层。在硫酸钠上干燥有机层并在减压下浓缩，同时保持温度为低于50℃。进一步提纯浓缩物料(硅胶，24%乙酸乙酯，在己烷中)以得到3.8g的[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙酸叔丁酯。
实施例6
制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇
在–20℃至–25℃下在30分钟内将DIBAL-H的溶液(25%，1M，在甲苯中，73ml)缓慢加入[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢 -3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙酸叔丁酯(17g)在甲苯(85ml)中的溶液中。在–20℃至–25℃下搅拌所得混合物2小时。在反应完成之后，将甲醇(6ml)加入反应物料中，然后搅拌15分钟。将水(120ml)和乙酸乙酯(90ml)加入所得溶液中，然后加入乙酸(40ml)和氯化钠(10g)。搅拌所得混合物10分钟，然后层分离。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取，然后用盐水溶液(100ml)洗涤合并的有机层。有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，同时保持温度为低于50℃。进一步提纯浓缩物料(硅胶，24%乙酸乙酯，在己烷中)以得到13g的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇。
质量[M+H]：398.1。
实施例7
制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇
在20-25℃下将硼氢化锂(0.28g)加入[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙酸叔丁酯(2g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中。在20-25℃下搅拌所得混合物2小时，然后在55-60℃下进一步搅拌2小时。在反应完成之后，将甲醇(2ml)加入反应物料中，然后搅拌15分钟。将20%氯化钠水溶液(25ml)加入所得溶液中，然后搅拌5分钟，然后分离各层。水层用乙酸乙酯(2x25ml)萃取，然后用盐水溶液(25ml)洗涤合并的有机层。有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩以得到1.5g的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇。
实施例8
制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇
将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(1.25g)、氢氧化钯(20%，在碳上，0.3g)和甲醇(150ml)的混合物加入高压釜中，然后氮气冲洗。在20-25℃和45psi的氢气压力下将混合物氢化10小时。在反应完成之后，将反应物料通过硅藻土床过滤，用甲醇(15ml)洗涤硅藻土床。在减压下浓缩滤液以得到0.7g的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇。
质量[M+H]：218.0
实施例9
制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇
将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-(N,N-二苄基氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(17g)、钯碳(10%，在碳上，5g)和甲醇(250ml)的混合物加入高压釜中，然后氮气冲洗。在20-25℃和35-40psi的氢气压力下将混合物氢化2小时。在反应完成之后，将反应物料通过硅藻土床过滤，用甲醇(100ml)洗涤所述床。在减压下浓缩滤液以得到8.4g的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇。
实施例10
制备替卡格雷
步骤1：制备[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
在20-25℃下搅拌反-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺(R)-(–)-扁桃酸盐(100g，根据实施例2制备)、二氯甲烷(700ml)和N,N-二异丙基乙胺(45.1g)的混合物30分钟。在30-40分钟内向所得悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(75.39g)在二氯甲烷(300ml)中的溶液，同时保持温度为20-25℃。在20-25℃下搅拌反应物料3小时。在反应完成之后，将水(300ml)加入反应物料中。 搅拌所得反应物料10分钟，然后层分离。将含有产物的二氯甲烷层用碳酸钾水溶液(15g，在300ml水中)和水(300ml)洗涤。在减压下蒸发含有产物的二氯甲烷层至干燥。在80-85℃下将所得残余物溶解于正庚烷(700ml)中。将所得澄清溶液冷却到20-25℃，然后在20-25℃下搅拌2小时，然后通过过滤分离产物。将所得固体用正庚烷(200ml)洗涤。在35-40℃下在减压下干燥固体以得到79g的[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(产率：94.51%；通过HPLC的纯度：99.15%)。[1H-NMR(CDCl3,δ)：1.1(2H,m),1.46(9H,s),2.0(1H,m),2.65(1H,m),4.87(1H,bs),6.91-7.28(3H,m)]。
步骤2：制备6-氯-4-[[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶
在30分钟内向[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(5g)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中缓慢加入双三甲基硅基氨基锂的溶液(1M，在四氢呋喃中，25ml)，同时保持温度为约–15℃至–25℃，然后在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。在30分钟内将所得溶液加入4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(5.48g，根据实施例1制备)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中，同时保持温度为约–15℃至–25℃，然后在相同温度下搅拌物料1小时。在反应完成之后，将氯化铵饱和溶液(100ml)加入反应物料中。搅拌所得反应物料5分钟，然后层分离。将含有产物的有机层用氯化钠饱和溶液(50ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发含有产物的有机层至干燥。进一步提纯浓缩物料(硅胶，10%乙酸乙酯，在己烷中)以得到5g的6-氯-4-[[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶。[1H-NMR(CDCl3,δ)：0.84(2H,m),1.01(3H,t),1.44(9H,s),1.71(2H,m),2.22(1H,m),3.0(3H,m),6.92-7.14(3H,m)]。
步骤3：制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-硝基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇
向2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]-二氧戊环-4-基]氧基]-1-乙醇(0.60g，根据实施例8制备)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.713g)，同时保持温度为约20-25℃。在10-15分钟内向上述溶液中加入6-氯-4-[[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(1.38g)在四氢呋喃(8ml)中的溶液，同时保持温度为约20-25℃，然后在相同温度下搅拌2小时。在反应完成之后，将甲苯(10ml)和氯化钠饱和溶液(10ml)加入反应物料中。搅拌所得物料5分钟，然后层分离。将水层用甲苯(2x10ml)萃取两次。将合并的有机层用氯化钠饱和溶液(10ml)洗涤，然后在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发含有产物的有机层至干燥。进一步提纯浓缩物料(硅胶，25%乙酸乙酯，在己烷中)以得到0.67g的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-硝基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇。
质量[M-H]：680.3。
步骤4：制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇
将连二亚硫酸钠(1g)在水(2ml)中的溶液加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-硝基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(0.10g)在丙酮(10ml)中的溶液和碳酸氢钠(0.45g)在水(5ml)中的溶液的混合物中，同时保持温度为约20-25℃，然后在相同温度下搅拌2小时。在反应完成之后，将甲苯(10ml)和水(10ml)加入反应物料中。搅拌所得反应物料5分钟，然后层分离。将水层用甲苯(10ml)萃取。将含有产物的合并的有机层用氯化钠饱和溶液(10ml)洗涤，并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发含有产物的有机层至干燥以得到0.07g的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇。
质量[M+H]：652.3。
步骤5：制备2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇
将乙酸(1.54g)加入2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[[4-[N-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶-6-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(2.8g)、甲苯(20ml)、亚硝酸钠(0.34g)和水(2ml)的混合物中，同时保持温度为5-10℃，然后在相同温度下搅拌混合物1小时。在反应完成之后，将碳酸钾(1g)在水(20ml)中的溶液加入反应物料中。搅拌所得物料5分钟，然后层分离。将水层用甲苯 (2x50ml)萃取两次。将合并的有机层用水(50ml)洗涤。在减压下蒸发所得有机层至干燥。进一步提纯浓缩物料(硅胶，25%乙酸乙酯，在己烷中)以得到1.6g的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇。
质量[M+H]：663.4；和[M+Na]：685.3。
步骤6：制备[1S-(1α,2α,3β(1S＊,2R＊),5β)]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1,2-二醇(替卡格雷)
将2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-[[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基]氧基]乙醇(0.5g)、甲醇(1.5ml)、浓盐酸(1.2ml)和甲苯(2.5ml)的混合物搅拌2小时，同时保持温度为约25-30℃。在反应完成之后，将甲苯(5ml)和水(5ml)加入反应物料中，然后层分离并用甲苯(10ml)洗涤含有产物的水层。向水层中加入碳酸钠水溶液以将pH调节至大于8，然后用乙酸乙酯(2x15ml)萃取两次。将含有产物的合并的有机层用饱和氯化钠(10ml)洗涤。将所得有机层在硫酸钠上干燥，然后在减压下蒸发至干燥以得到0.3g的替卡格雷。
质量[M-H]：521.2。
实施例11
制备[1S-[1a,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(替卡格雷)
步骤1：制备2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇
在25-30℃下向2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇(5gm)在丙酮(50ml)中的溶液中加入碘晶体(2gm)。在连续搅拌下将所得溶液加热到55-60℃并保持2小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却到40℃，然后在真空和低于40℃下蒸馏丙酮。将残余物冷却到25-30℃并在25-30℃下加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)，然后加入硫代硫酸钠(10gm)。搅拌所得溶液30分钟，然后层分离。将有机层用水(50ml)洗涤。将有机层在真空和低于40℃下蒸馏并脱气以得到2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇(4gm)。
步骤2：制备2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-苄基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇
将苄基溴(1.568gm)和粉状碳酸钾(4.912gm)加入2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3] 二氧戊环-4-基}氧基)乙醇(4gm)在丙酮(120ml)中的溶液中。将反应混合物加热到55-60℃并在相同温度下连续搅拌20小时。在反应完成之后，在真空下蒸除丙酮并将残余物冷却到25-30℃。将水(40ml)和二氯甲烷(40ml)加入溶液中并在25-30℃下搅拌15分钟。分离各层并在真空和40℃下蒸馏有机层并脱气以得到2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-苄基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇(5.5gm)。
步骤3：制备[lS-[la,2a,3b(lS*,2R*),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基-1-基]-N-苄基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇
在20-25℃下在30分钟内向20-25℃下的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-苄基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇(5.5gm)和甲醇(40ml)的溶液中加入浓盐酸(13.5ml)，然后在20-25℃下搅拌反应混合物5小时。在反应完成之后，在25-30℃下将反应混合物用甲苯(2X20ml)和含水碳酸钾洗涤，并在25-30℃下将pH调节至10。将所得溶液用二氯甲烷(50ml)萃取，并将有机层用水(50ml)洗涤。分离各层并将有机层在真空和低于40℃下蒸馏并脱气。在55-60℃下将残余物溶解于35ml异丙醇中，进一步冷却到25-30℃并保持2小时，然后在50-55℃下干燥以提供纯的[lS-[la,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基-1-基]-N-苄基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(5gm)，HPLC纯度–99.85%。
步骤4：制备[lS-[la,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨 基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(替卡格雷)
在50℃下分三次将甲醇中10%钯碳和甲酸加入[lS-[la,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基-1-基]-N-苄基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(5gm)中。将催化剂通过高低差速床过滤并在真空下蒸馏乙醇以得到[lS-[la,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(4gm)。
HPLC纯度–99.7%
实施例12
制备[lS-[la,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(替卡格雷)
步骤1：制备2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)-O-叔丁氧基羰基乙醇
向保持在25-30℃下的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)乙醇(6.5gm)在丙酮(100ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.38gm)和二碳酸二叔丁酯(6.42gm)。将反应混合物加热到55-60℃并搅拌24小时。在反应完成之后，在真空下蒸除丙酮并在25-30℃下冷却残余物。加入水(50ml)和二氯甲烷 (50ml)并搅拌所得混合物15分钟。分离各层并在25-30℃下用水(50ml)洗涤有机层。将二氯甲烷在真空和40℃下蒸除并在40℃下脱气30分钟。在55-60℃下将残余物溶解于异丙醇(45ml)中，进一步冷却到25-30℃并保持2小时，然后在50-55℃下干燥以提供纯的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)-O-叔丁氧基羰基乙醇(6.5gm)，HPLC纯度-99.9%。
步骤2：制备[lS-[la,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(替卡格雷)
在30分钟内向在20-25℃下的2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[[N-(lR,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-环丙烷-1-基]-N-叔丁氧基羰基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-2,2-二甲基-四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-4-基}氧基)-O-叔丁氧基羰基乙醇(6gm)在甲醇(40ml)中的溶液中加入浓盐酸(15ml)，保持温度为20-25℃。将反应混合物在50℃下加热并在50-55℃下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却到25-30℃并在25-30℃下用甲苯(2X20ml)洗涤。将含水碳酸钾加入所得溶液中并在25-30℃下将pH调节至10。将反应物料用二氯甲烷(50ml)萃取并将有机层用水(50ml)洗涤。在真空和低于40℃下将含有产物的二氯甲烷层蒸除并脱气以提供[lS-[la,2a,3b(lS＊,2R＊),5b]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙基氨基]-5-(丙硫基)-3H-l,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-l,2-二醇(4gm)。
HPLC纯度-99.7%。
除非另有说明，陈述以下定义以说明和限定用于描述本发明的各术语的含义和范围。
术语“可药用”是指可用于制备通常无毒且不是生物学上不希望的药物组合物的并且包括对于兽用和/或人药用途是可接受的。
术语“药物组合物”意欲包括药品，其包括活性成分、构成载体的可药用赋形剂，以及直接或间接由各成分中任意两种或更多种组合、络合或聚 集得到的任意产品。因此，药物组合物包括通过混合活性成分、活性成分分散体或复合材料、额外活性成分和可药用赋形剂而制备的任意组合物。
本文所用术语“治疗有效量”是指当给药至哺乳动物以处理状态、失调或条件时，足以进行该处理的化合物量。“治疗有效量”取决于化合物、疾病及其严重性和年龄、体重、物理条件和待处理哺乳动物的反应而变化。
本文所用术语“输送”是指向宿主内特定位置提供治疗有效量的活性成分，导致活性成分在特定位置的治疗有效的血药浓度。这可例如通过向宿主进行局部、定域或通过内吸给药活性成分而完成。
本文所用术语“缓冲剂”意欲是指用于在稀释或添加酸或碱时对抗pH改变的化合物。该类化合物例如包括但不限于偏磷酸钾、磷酸钾、一价乙酸钠和无水和脱水柠檬酸钠以及本领域熟练技术人员已知的其他该类材料。
本文所用术语“甜味剂”意欲是指用于使配制剂具有甜味的化合物。该类化合物例如包括但不限于阿司帕坦、葡聚糖、甘油、甘露糖醇、糖精钠、山梨糖醇、蔗糖、果糖以及本领域熟练技术人员已知的其他该类材料。
本文所用术语“粘合剂”意欲是指用于粉末颗粒在造粒中粘附的物质。该类化合物例如包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、可压糖(例如NuTab)、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、预胶化淀粉、淀粉、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖、膨润土、糖、转化糖、泊洛沙姆(PLURONIC(TM)F68、PLURONIC(TM)F127)、胶原、白蛋白、无水溶剂中的纤维素、聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯失水山梨醇酯、聚氧乙烯、微晶纤维素、其组合以及本领域熟练技术人员已知的其他材料。
本文所用术语“稀释剂”或“填料”意欲是指作为填料用于在制备固体制剂配制剂中产生所需容积、流动性能和压缩特性的惰性物质。该类化合物例如包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、蔗糖、甘露糖醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、山梨糖醇、淀粉、其组合以及本领域熟练技术人员已知的其他该类材料。
本文所用术语“助流剂”意欲是指用于固体制剂配制剂中以在片剂压缩 期间改善流动性和产生抗结块效果的试剂。该类化合物例如包括但不限于胶体二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、硅水凝胶、玉米淀粉、滑石、其组合以及本领域熟练技术人员已知的其他该类材料。
本文所用术语“润滑剂”意欲是指用于固体制剂配制剂中以在压缩固体制剂期间减小摩擦的物质。该类化合物例如包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、硬脂酸锌、其组合以及本领域熟练技术人员已知的其他该类材料。
本文所用术语“崩解剂”意欲是指用于固体制剂配制剂中以促进固体物质破裂成更容易分散或溶解的更小颗粒的化合物。示例性崩解剂例如包括但不限于淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化的、甜味剂、粘土如膨润土、微晶纤维素(例如Avicel(TM))、carsium(例如Amberlite(TM))、藻酸盐、羟乙酸淀粉钠、树胶如琼脂、瓜尔豆胶、槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、黄蓍胶、其组合以及本领域熟练技术人员已知的其他该类材料。
本文所用术语“润湿剂”意欲是指用于帮助在固体颗粒和液体之间达到紧密接触的化合物。示例性润湿剂例如包括但不限于明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、阿拉伯树胶、胆甾醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如TWEEN(TM)s)、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
本文所用术语“微粉化”是指一种借助其降低颗粒总体尺寸的工艺或方法。
本文所用术语“微米”或“μm”两者同样是指“微米”，为1x10-6米。
本文所用术语“结晶颗粒”是指单晶、聚集体和附聚物的任意组合。
本文所用术语“粒度分布(PSD)”是指同样球体直径的总体积尺寸分布，如在Malvern Master Sizer2000仪器或其等同物中通过激光衍射所测定。
PSD的重要特性为(D90)，其为以微米表示的尺寸，90%颗粒(体积)低于该值，以及(D50)，其为以微米表示的尺寸，50%颗粒(体积)低于该值。因此，小于300微米的D90或d(0.9)是指组合物中90体积%颗粒具有小于300微米的直径。
本文公开的所有范围是包括的和可组合的。虽然已经参照优选的实施方案对本发明进行描述，但本领域熟练技术人员应当了解，可以进行各种变化和对其元素进行等同替代，而不脱离本发明范围。此外，可以进行很多修改使得特殊情况或物质适合本发明的教导而不脱离其实质范围。因此，这意味着本发明不限于实施本发明最佳模式所公开的特定实施方案，而是本发明将包括落入所附权利要求范围内的所有实施方案。