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1、(10)申请公布号 CN 103524433 A (43)申请公布日 2014.01.22 CN 103524433 A (21)申请号 201310507382.2 (22)申请日 2013.10.24 C07D 239/94(2006.01) (71)申请人 天津法莫西医药科技有限公司 地址 300382 天津市西青区李七庄街辛院村 内 (72)发明人 何磊 田东奎 李国伟 袁素霞 尚虹 (54) 发明名称 一种吉非替尼及其中间体的合成方法 (57) 摘要 一种吉非替尼及其中间体的合成方法， 以化 合物 4 为原料， 在 Cu（I） 盐、 L- 脯氨酸及碱的催 化下与甲脒或其盐在极性非质子。
2、溶剂中发生喹唑 啉成环反应 （iv） 合成化合物 5， 并 3- 羟基 -4 甲 氧基苯甲酸为起始原料， 经过 ： i） 酯化 ； ii） 溴化 ； iii） 缩合 ； iv） 喹唑啉成环， v） 取代等步骤得到吉 非替尼。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 103524433 A CN 103524433 A 1/2 页 2 1. 一种吉非替尼中间体化合物 5 的合成方法， 其特征是以化合物 4 为原料， 在 Cu（I） 盐、 L- 脯氨酸及碱的催化下与。
3、甲脒或其盐在极性非质子溶剂中发生喹唑啉成环反应 （iv） ， 反应式如下 ： 2. 如权利要求 1 所述的合成方法所述甲脒或其盐与化合物 5 的摩尔比优选为 1:1-2。 3. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征是所述 Cu（I） 盐选自 CuI、 CuBr、 CuCl 中的 一种或几种， 所述 Cu（I） 盐与化合物 5 的摩尔比为 1:0.05-0.2（以 Cu（I） 离子计） 。 4. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征是所述 L- 脯氨酸与 Cu（I） 离子的摩尔比为 2-3:1（以 Cu（I） 离子计） 。 5. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征是所述碱选自碱金属。
4、的碳酸盐， 所述碱金属 碳酸盐与化合物 5 摩尔比优选为 2-3:1。 6.如权利要求1所述的合成方法， 其特征是所述极性非质子溶剂选自N， N-二甲基甲酰 胺 （DMF） 、 二甲亚砜 （DMSO） 、 六甲基磷酰三胺 （HMPA） 、 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮 （DMI） 、 N-乙 烯吡咯烷酮 （NVP） 、 二氧六环中的一种或几种。 7. 如权利要求 1-13 任一所述的合成方法， 其特征是反应温度为 60-90。 8. 如权利要求 1-15 任一所述所述合成方法， 其特征是优选工艺如下 ： 将作为反应物的 化合物 5 及甲脒或甲脒盐溶解到极性非质子溶剂中， 加入 L- 脯氨酸和 。
5、Cu（I） 盐， 在氮气保 护下加热到反应温度直至反应完全。加入乙酸乙酯并用水洗分层， 收集有机相过滤后减压 浓缩后粗品经过精制得到化合物 5。 9.一种吉非替尼的合成方法， 其特征是以3-羟基-4甲氧基苯甲酸甲酯2为起始原料， 经过 ： ii） 溴化， 将化合物 2 与 NBS 反应得到化合物 3 ； iii） 缩合， 将 N-（3- 氯丙基） 吗啉与化合物 3 反应得到化合物 4 ； iv） 喹唑啉成环， 采用如权利要求 1-16 任一所述化合物 5 的合成方法， 以化合物 4 制备 化合物 5 ； v） 取代得到吉非替尼 7 ； 合成方法路线如下 ： 权 利 要 求 书 CN 10352。
6、4433 A 2 2/2 页 3 10. 一种吉非替尼的合成方法， 其特征是以 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸 1 为原料， 经过 i） 酯化， 采用 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸 1 与甲醇反应得到 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸甲酯 2 ； 步 骤 ii） 、 iii） 、 iv） 、 v） 分别如权利要求 16 中步骤 ii） 、 iii） 、 iv） 、 v） 所述， 制备得到吉非替 尼 7， 合成路线如下 ： 权 利 要 求 书 CN 103524433 A 3 1/7 页 4 一种吉非替尼及其中间体的合成方法 发明领域 0001 本发明一种喹唑啉衍生物的合成方法。 背景技术 00。
7、02 吉非替尼， 英文名为 Gefitinib。化学名为 N-(3- 氯 -4- 氟苯基 )-7- 甲氧 基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺， 英文化学名为N-(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) -7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine ； CAS 号为 184475-35-2 ； 分子式为 C22H24ClFN4O3， 分子量为 446.90。化学结构式如下所示 ： 0003 0004 吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非 小细胞肺癌 （NSCLC） 。现有的。
8、吉非替尼合成方法主要如对比文件 1中国文献 “吉非替尼 合成研究进展” （孙伟民等， 精细与专用化学品， 2011 年 5 月 ； 40-41） 所述， 该文献中记载的 合成路线 4 中公开了采用 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸酯经过硝化、 还原、 成环等反应合成喹唑 啉环进而得到吉非替尼， 该文献中记载的合成路线 6 也公开采用了采用 3- 羟基 -4 甲氧基 苯甲酸甲酯为原料， 先合成 3-（3- 吗啉丙氧基） 苯甲酸甲酯， 再经过硝化、 还原、 成环等反应 合成喹唑啉环进而合成了吉非替尼。路线 4 与路线 6 的合成喹唑啉环的反应式如下 ： 0005 0006 路线 4 0007 000。
9、8 路线 6 0009 根据对比文件 1 中所述， 当采用 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲醛或 3- 羟基 -4 甲氧基 苯甲酸酯等成本较低的原料起始反应物合成吉非替尼时， 均需要经过硝化还原反应， 而该 说 明 书 CN 103524433 A 4 2/7 页 5 步骤在进行规模化生产时存在着较大的风险， 影响了反应规模的放大。对比文件 2 S.Biswas&S.Batra.One-Step Synthesis of2-Amino-5H-pyrimido5,4-bindoles,Subst ituted2-(1,3,5-triazin-2-yl)-1H-indoles,and1,3,5-Tri。
10、azines from AldehydesJ. European Jounal of Organic Chemstry,2012(11):3492-3499 公开了如下式的反应 （见对 比文件 2 第 2 页 scheme1） 0010 0011 与现有技术中的先硝化还原， 再成环的反应相比， 该反应以盐酸胍为反应物经过 CuI， L-脯氨酸催化， 在DMSO中进行了成环反应， 但是在本发明中目标产物基团为 而非对比文件 2 还指出， 醋酸甲脒作为反应物代替盐酸胍时， 反应得不到可分 离的产物 （对比文件 2 第 2 页 scheme1（ii） ） 。 发明内容 0012 本发明提供了一种吉非。
11、替尼中间体化合物 5 的合成方法， 其特征是以化合物 4 为 原料， 在 Cu（I） 盐、 L- 脯氨酸及碱的催化下与甲脒或其盐在极性非质子溶剂中发生喹唑啉 成环反应 （iv） ， 反应式如下 ： 0013 0014 所述的合成方法， 其特征是所述甲脒盐选自醋酸甲脒、 盐酸甲脒中的一种或几种， 优选醋酸甲脒。所述甲脒或其盐与化合物 5 的摩尔比优选为 1:1-2。 0015 所述 Cu（I） 盐选自 CuI、 CuBr、 CuCl 中的一种或几种， 所述 Cu（I） 盐与化合物 5 的摩尔比优选为 1:0.05-0.2（以 Cu（I） 离子计） 。所述 Cu（I） 优选 CuI。 0016 所。
12、述 L- 脯氨酸与 Cu（I） 的摩尔比为 2-3:1（以 Cu（I） 离子计） ， 0017 所述碱选自碱金属的碳酸盐， 所述碱金属碳酸盐与化合物 5 的摩尔比比优选为 2-3:1， 所述碱金属碳酸盐优选 Cs2CO3、 K2CO3中的一种或几种， 0018 所述合成方法， 其特征是所述极性非质子溶剂选自 N， N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 、 二 说 明 书 CN 103524433 A 5 3/7 页 6 甲亚砜 （DMSO） 、 六甲基磷酰三胺 （HMPA） 、 1,3- 二甲基 -2- 咪唑啉酮 （DMI） 、 N- 乙烯吡咯烷酮 （NVP） 、 二氧六环中的一种或几种， 优选DM。
13、SO、 DMF或HMPA中的一种或几种， 进一步优选DMF、 HMPA 中的一种或几种， 最优选 HMPA。 0019 所述合成方法， 反应温度为 60-90。优选 60-75。 0020 所述合成方法， 优选工艺如下 ： 将作为反应物的化合物 5 及甲脒或甲脒盐溶解到 极性非质子溶剂中， 加入 L- 脯氨酸和 Cu（I） 盐， 在氮气保护下加热到反应温度直至反应完 全。加入乙酸乙酯并用水洗分层， 收集有机相过滤后减压浓缩后粗品经过精制得到化合物 5。 0021 本发明还提供一种吉非替尼的合成方法， 其特征是以 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸甲 酯 2 为起始原料， 经过 ： 0022 ii）。
14、 溴化， 将化合物 2 与 NBS 反应得到化合物 3 ； 0023 iii） 缩合， 将 N-（3- 氯丙基） 吗啉与化合物 3 反应得到化合物 4 ； 0024 iv） 喹唑啉成环， 采用前述化合物 5 的合成方法， 以化合物 4 制备化合物 5 ； 0025 v） 取代得到吉非替尼 7， 合成方法路线如下。 0026 0027 本发明还提供一种吉非替尼的合成方法， 其特征是以 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸 1 为原料， 经过 i） 酯化， 采用 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸 1 与甲醇反应得到 3- 羟基 -4 甲氧基 苯甲酸甲酯 2 ； 步骤 ii） 、 iii） 、 iv） 、 。
15、v） 分别如前述以 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸甲酯 2 为原 料制备吉非替尼 7 的合成方法中步骤 ii） 、 iii） 、 iv） 、 v） 所述， 制备得到吉非替尼 7， 合成路 线如下 ： 0028 说 明 书 CN 103524433 A 6 4/7 页 7 0029 本发明提供的化合物 5 合成方法， 采用了以甲脒及其盐与化合物 4 发生喹唑啉成 环反应 （iv） ， 可以采用一步法得到实现喹唑啉环的合成， 将现有技术中硝化、 还原、 成环的 三步反应改进为一步合成， 缩短了反应路线， 克服了硝化反应需要使用硝酸等危险原料的 缺陷。 同时我们经过研究发现， 将反应温度控制在60-。
16、75时， 该步反应的选择性较高， 收率 明显高于其他温度下进行的反应， 而经过进一步发现， 不同的溶剂对反应液存在着影响， 当 采用 DMF 或 HMPA 为溶剂时反应收率明显提高， 特别是采用 HMPA 时， 反应的收率为最高。 0030 根据上述合成方法， 我们分别提供了一种以 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸 1 为起始原 料和一种以 3- 羟基 -4 甲氧基苯甲酸甲酯 2 为起始原料的吉非替尼合成路线路线。与现有 的合成路线相比， 新的路线应用原料简单易得， 成本低廉， 且缩短了合成路线， 提高了反应 安全性。产生了突出的技术效果。 具体实施方式 0031 实施例 1（按反应条件不同分为。
17、实施例 1-1 1-12） 0032 实验方法 0033 将作为反应物的化合物 5 及醋酸甲脒到极性非质子溶剂中， 加入 L- 脯氨酸和 Cu （I） 盐， 在氮气保护下加热到反应温度直至反应完全。加入乙酸乙酯并用水洗分层， 收集有 机相过滤后减压浓缩后粗品经过精制得到化合物 5。 0034 以化合物 4 为原料制备化合物 5， 各组实验化合物 4 投料量统一为 10mmol， 甲脒盐 均采用醋酸甲脒， Cu（I） 盐均采用 CuI， 0035 实施例编号1-11-21-31-41-51-6 醋酸甲脒用量 /mmol 151515151515 L- 脯氨酸用量 /mmol 222222 说 明。
18、 书 CN 103524433 A 7 5/7 页 8 CuI/mmol111111 溶剂种类DMFDMSOHMPADMINVP二氧六环 反应温度60-7560-7560-7560-7560-7560-75 化合物 5 产量 /mmol 7.66.28.33.63.94.2 0036 其他条件不变， 仅改变反应温度进行实施例1-71-12， 其中实施例1-7与实施例 1-1 其他条件一致， 实施例 1-8 与实施例 1-2 其他条件一致， 以此类推。 0037 实施例编号1-71-81-91-101-111-12 反应温度909090909090 化合物 5 产量 /mmol 5.23.76.。
19、12.52.02.3 0038 实施例 2 ： 化合物 2 的制备 0039 配比如下 （化合物 1 即 3- 羟基 -4- 甲氧基苯甲酸） ： 0040 物料名称投料量 化合物 110 克 甲醇100mL 浓硫酸20mL 0041 0042 操作过程 0043 将化合物1、 甲醇加入到反应瓶中， 室温搅拌下,滴加浓硫酸,加热至回流， 至反应 完成后， 将溶液冷却至室温， 饱和碳酸氢钠水溶液中和， 浓缩除去甲醇， 过滤水洗得到化合 物 2（3- 羟基 -4- 甲氧基苯甲酸甲酯） 。 0044 实施例 3 ： 化合物 3 的制备， 0045 配比如下 ： 0046 物料名称投料量 NBS8 克 。
20、丙酮70mL 化合物 210g 说 明 书 CN 103524433 A 8 6/7 页 9 0047 将按实施例 2 方法得到的化合物 2、 丙酮加入到反应瓶中， 室温搅拌下 , 分批 NBS, 加热至回流， 约 1h 反应完成后， 将溶液冷却至室温， 加入饱和碳酸氢钠水溶液， 浓缩除去丙 酮， 过滤水洗得到化合物 3。 0048 实施例 4 ： 化合物 4 的制备 0049 配比如下 ： 0050 物料名称投料量 化合物 310g N-（3- 氯丙基） 吗啉13 克 碳酸钾18.5 克 DMF（N,N- 二甲基甲基甲酰胺）60mL 乙酸乙酯600mL 0051 将取按实施例 4 方法得到的。
21、化合物 3、 碳酸钾加入到部分 DMF 中， 加热至 70， 在 70下， 搅拌滴加 N-（3- 氯丙基） 吗啉的 DMF 溶液。滴加完毕后， 继续保持温度反应， 反应 完成后， 将溶液冷却至室温， 加 2L 水稀释， 用 600ml 乙酸乙酯萃取 （分三次） ， 合并有机相， 减 压浓缩， 过滤干燥得到化合物 4。 0052 实施例 5 化合物 6 的制备 0053 物料名称投料量 化合物 510 克 DMF10mL 二氯甲烷50ml 氯化亚砜15mL 0054 操作过程 0055 将按实施例 1 方法制备得到的化合物 5、 DMF/ 二氯甲烷和氯化亚砜加入到反应瓶 中， 加热至回流， 约 。
22、1h 反应完成后， 将溶液冷却至室温， 浓缩除去二氯甲烷， 二氯甲烷浓缩 将近时加入甲醇后继续浓缩， 分次加入共 30ml 甲醇至浓缩出溶剂中基本无二氯甲烷， 将浓 缩液稀释于水中过滤， 干燥得到化合物 6。 0056 实施例 6 吉非替尼 7 的制备 0057 说 明 书 CN 103524433 A 9 7/7 页 10 物料名称投料量 化合物 610 克 3- 氯 -4- 氟苯胺6.2 克 冰醋酸30 毫升 0058 按实施例 6 方法得到的化合物 6 与 3- 氯 -4- 氟苯胺， 冰醋酸混合， 溶液为深棕色， 搅拌下将反应体系加热至回流 （140） ， TLC 跟踪， 反应结束后， 。
23、冷却至室温， 旋蒸浓缩尽量 蒸除溶剂冰醋酸， 残余物中加水稀释， 然后在冰水浴作用下， 用 40的氢氧化钠溶液中和反 应至pH13， 随着pH值的升高， 逐渐析出大量深棕色粘稠物， 此后缓慢加入5mL乙酸乙酯， 随着乙酸乙酯的加入， 逐渐析出灰白色固体， 抽滤所得固体， 并用 20ml 乙酸乙酯洗涤， 固体 60烘干。 0059 纯化 ： 所得固体用300ml乙酸乙酯加热回流溶解， 加入1g活性碳脱色后过滤， 滤液 冷至室温后搅拌过夜， 析出浅黄色固体， 滤液浓缩约 20ml 是冷至室温搅拌 1h 后过滤， 滤液 弃去， 滤饼 60烘干。得到吉非替尼 7。 说 明 书 CN 103524433 A 10 。