用于递送活性剂的8－（2－羟基苯氧基）辛基二乙醇胺和其盐.pdf

本发明提供了8－(2－羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐、包含它们和一种或多种活性剂的组合物以及用它们施用活性剂的方法。本发明的递送剂非常适合用于与活性剂一起形成用于口服、结肠内、肺和其它施用途径施用于动物的非共价混合物。

1.  在需要其的人中治疗恶性疾病的方法，其包括对所述的人施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物，其中所述的恶性疾病选自乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、髓性白血病、淋巴细胞白血病、淋巴瘤、肝脏肿瘤、髓样甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤视网膜母细胞瘤以及软组织和骨的肉瘤。

2.  权利要求1的方法，其中组分(a)中的化合物是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺的甲磺酸盐。

3.  权利要求1或2的方法，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。

4.  权利要求1或2的方法，其中二膦酸盐是伊班膦酸盐。

5.  权利要求1的方法，其中恶性疾病是乳腺癌或前列腺癌。

6.  在需要其的人中治疗恶性疾病的高钙血症的方法，其包括对所述的人施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物。

7.  权利要求6的方法，其中组分(a)中的化合物是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺的甲磺酸盐。

8.  权利要求6或7的方法，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。

9.  权利要求6或7的方法，其中二膦酸盐是伊班膦酸盐。

10.  在需要其的人中治疗溶骨性骨转移的方法，其包括对所述的人施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物。

11.  权利要求10的方法，其中组分(a)中的化合物是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺的甲磺酸盐。

12.  权利要求10或11的方法，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。

13.  权利要求10或11的方法，其中二膦酸盐是伊班膦酸盐。

14.  的甲磺酸盐。

15.  组合物，其包含：
(a)活性剂；和
(b)权利要求14的甲磺酸盐。

16.  权利要求15的组合物，其中活性剂是二膦酸盐。

17.  权利要求15的组合物，其中二膦酸盐选自阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053、YH529或它们的混合物。

18.  施用活性剂的方法，其包括施用权利要求15的组合物。

19.  施用二膦酸盐的方法，其包括施用权利要求16的组合物。

用于递送活性剂的8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐
本申请要求了于2004年5月28日提交的美国临时申请No.60/575,320和于2004年4月16日提交的美国临时申请No.60/563,281的优先权。在此将这些申请各自引入作为参考。
技术领域
本发明提供了8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐、包含它们和一种或多种活性剂的组合物以及用它们施用活性剂的方法。本发明的递送剂十分适合用于与活性剂一起形成用于口服、结肠内、肺和其它途径施用于动物的非共价混合物。
背景技术
用于递送活性剂的常规手段常常受到生物学、化学和物理学屏障的严重限制。通常，这些屏障是由通过其进行递送的环境、递送靶标的环境和/或靶标本身施加的。生物学和化学活性剂特别易于受该类屏障影响。
在将生物学活性和化学活性的药理学治疗剂递送给动物时，所述屏障由机体施加。物理屏障的实例有皮肤、脂质双分子层和对于某些活性剂而言较难渗透但是在达到靶标如循环系统之前必须穿越的各种器官膜。化学屏障包括但不限于胃肠(GI)道中的pH变化和降解酶。
在设计口服递送系统时这些屏障具有特别重要的意义。如果不是这些生物学、化学和物理学屏障，许多生物学或化学活性剂的口服递送将是施用于动物时所选择的施用途径。在通常不能口服施用的许多活性剂中，可提及的有生物学或化学活性肽，如降钙素和胰岛素；多糖，并且特别是粘多糖，其包括但不限于肝素；类肝素(heparinoid)；抗生素；和其它有机物质。这些物质在胃肠道中可以通过酸水解、酶等被迅速失效或破坏。此外，大分子药物的大小和结构也可能会阻止吸收。
用于口服施用易受损害的药理学物质的早期方法依赖于辅剂(例如，间苯二酚类物质和非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)的共同施用以人为增加对小肠壁的渗透性以及酶抑制剂(例如，胰蛋白酶抑制剂、氟磷酸二异丙酯(DFF)和特斯乐)的共同施用以抑制酶降解。还描述了作为胰岛素和肝素的药物递送系统的脂质体。但是，不可能广泛应用该类药物递送系统，因为：(1)该类系统需要毒性量的辅剂或抑制剂；(2)没有适宜的低分子量荷载物(cargo)、即活性剂可利用；(3)该类系统的稳定性差且储存期短；(4)该类系统难以制造；(5)该类系统不能保护活性剂(荷载物)；(6)该类系统不利地改变活性剂；或(7)该类系统使得活性剂不能被吸收或者不能促进活性剂的吸收。
类蛋白微球体已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,401,516；5,443,841；和Re.35,862。此外，某些修饰氨基酸也已经被用于递送药物。参见例如美国专利No.5,629,020；5,643,957；5,766,633；5,776,888；和5,866,536。
最近，已经将聚合物经由连接基团轭合到修饰氨基酸或其衍生物上以提供聚合物递送剂。该被修饰的聚合物可以是任何聚合物，但是优选的聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)及其衍生物。参见例如国际专利公布No.WO 00/40203。
国际专利公布No.WO 01/32130和WO 01/32596公开了用于递送活性剂的特定的苯基胺羧酸化合物和苯氧基羧酸化合物。国际专利公布No.WO 00/50386也公开了胺递送剂。
于2002年11月13日提交的作为国际申请No.WO 03/045306公布的国际申请No.PCT/US02/36552和其优先权申请、即于2001年11月13日提交的美国临时申请No.60/350,488和于2002年2月15日提交的美国临时申请No.60/357,288公开了用于递送活性剂的苯氧基胺化合物和组合物。在此将上述各申请引入作为参考。
最近，一些文章已经对某些二膦酸盐用于治疗各种恶性疾病的用途进行了讨论。参见例如Brown等人，Endocr.Relat.Cancer，200411(2)：207-24)；Major Oncologist，20027：481-491；Tripathy等人，Ann.Oncol.2004(5)：743-50；Coleman，Oncologist，20005：463-470；Boissier等人，Cancer Res.，2000 60：2949-2954；和Jantunen，Eur J Haematol.200269(5-6)：257-64，将这些文献各自引入本文作为参考。
但是，仍然需要易于制备并且可以通过各种途径递送多种活性剂的简单、经济的递送系统。
发明概述
本发明提供了有助于递送活性剂的化合物和组合物。本发明的递送剂化合物包括具有下式结构的那些化合物和其盐：

           8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺(“HPOD”)
                        化合物1
优选的递送剂化合物是化合物1的甲磺酸盐。
也可以使用这些递送剂化合物的混合物。
本发明还提供了包含至少一种上式的递送剂化合物和至少一种活性剂的组合物，如药物组合物。与不存在所述递送剂化合物的情况下进行的活性剂的施用相比，这些组合物以增加或提高的活性剂生物利用度将活性剂递送到所选择的生物学系统。
还提供了包含所述组合物的剂量单位形式。该剂量单位可以是液体或固体形式，如片剂、胶囊或颗粒，包括粉末或小药囊(sachet)。
另一个实施方案是将活性剂施用于动物、特别是需要该活性剂的动物的方法，其包括将包含至少一种上述递送剂化合物和活性剂的组合物施用于所述动物。优选的施用途径包括口服和结肠内途径。
另一个实施方案是通过施用有效量的本发明的组合物而在需要其的动物中治疗疾病或获得所需生理学作用的方法。
另一个实施方案是通过将至少一种上式的递送剂化合物和至少一种活性剂混合而制备本发明的组合物的方法。也可以将活性剂的混合物与HPOD一起使用。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含本发明的递送剂化合物和二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗骨质疏松和/或佩吉特病的方法。本发明优选的递送剂是化合物1的甲磺酸盐。优选的二膦酸盐包括但不限于阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529。更优选的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含本发明的递送剂化合物和二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中抑制破骨细胞的方法。本发明优选的递送剂是化合物1的甲磺酸盐。优选的二膦酸盐包括但不限于阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB1053和YH529。更优选的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗恶性疾病的方法。所述的恶性疾病优选地选自乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、结肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌、髓性白血病、淋巴细胞(lymphocyltic)白血病、淋巴瘤、肝脏肿瘤、髓样甲状腺癌、多发性骨髓瘤和黑素瘤视网膜母细胞瘤以及软组织和骨的肉瘤，即表达维生素D受体的赘生物。根据一个实施方案，所述的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的包含(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗恶性疾病的高钙血症的方法。根据一个实施方案，所述的二膦酸盐是伊班膦酸盐。
另一个实施方案是通过施用有效量的(a)至少一种选自8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐的化合物和(b)一种或多种二膦酸盐的药物组合物而在需要其的动物(例如，人或其它哺乳动物)中治疗溶骨性骨转移(osteolytic bone mestastases)的方法。
附图简要说明
图1描述了在施用单独的(-◆-)或与四种递送剂中的任意一种(SNAC(-■-)、FSAA(-▲-)、HPOD甲磺酸盐(-x-)和SNAD(-*-))一起的伊班膦酸盐后尿中的平均伊班膦酸盐浓度。
图2描述了在施用单独的(-◆-)或与四种递送剂中的任意一种(SNAC(-■-)、FSAA(-▲-)、HPOD甲磺酸盐(-x-)和SNAD(-*-))一起的伊班膦酸盐后预测的伊班膦酸盐浓度。
发明详述
定义
(除非特别说明，否则)本文所用的术语“HPOD”指的是8-(2-羟基苯氧基)辛基二乙醇胺和其盐。
本文所用的术语“递送剂”指的是本发明的苯氧基胺化合物，包括其结晶性多晶型形式。
“药物的有效量”指的是可有效治疗或预防在一段时间内被施用了活性剂的活体的病症、例如在所需的给药间隔期间提供治疗作用的活性剂(例如，肝素)的量。正如本领域技术人员所公认的那样，有效剂量当然将根据施用途径、赋形剂使用情况和与治疗病症的其它物质共同使用的可能性而进行变化。
术语“治疗”指的是为了医治、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改良、改善或影响病症(例如，疾病)、病症的症状或出现病症的倾向而施用活性剂。
“递送剂的有效量”是促进经由任意施用途径(如本申请中所讨论的那些途径，包括但不限于口服(例如，穿过胃肠道的生物膜)、鼻、肺、皮肤、阴道和/或眼途径)施用的活性剂的所需量的吸收的递送剂量。
本文所用的术语“约”指的是在给定值的10％、优选5％、更优选1％内。或者，术语“约”指的是数值能落入该类值的科学上可接受的误差范围内，所述误差范围将取决于可利用的工具能如何定性地给出量度。
递送剂化合物
递送剂化合物可以是游离碱或其盐的形式。适宜的盐包括但不限于有机盐和无机盐，例如铵盐、乙酸盐、柠檬酸盐、卤化物(优选盐酸盐)、氢氧化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、烷醇盐(alkoxy)、高氯酸盐、四氟硼酸盐、羧酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐(fumerate)、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐和马来酸盐。优选的盐包括但不限于柠檬酸盐和甲磺酸盐。所述盐也可以是溶剂合物，包括乙醇溶剂合物和水合物。
本发明的递送剂化合物的盐可以用本领域中已知的方法制备。例如，柠檬酸盐和甲磺酸盐可以在乙醇、甲苯和柠檬酸中制备。
可以通过重结晶或通过在单独的或串联的一种或多种固体色谱固定相上进行分级分离来对递送剂化合物进行纯化。适宜的重结晶溶剂系统包括但不限于乙醇、水、庚烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲醇和四氢呋喃(THF)以及它们的混合物。分级分离可以在适宜的色谱固定相如氧化铝上、用甲醇/正丙醇混合物作为流动相来进行；可以用三氟乙酸/乙腈混合物作为流动相通过反相色谱法来进行；可以用水或适宜的缓冲液作为流动相通过离子交换色谱法来进行。当进行阴离子交换色谱法时，优选地采用0-500mM的氯化钠梯度。
递送剂可以包含与之轭合的聚合物，例如，如国际公布No.WO03/045331中所述的那些，将该文献引入本文作为参考。例如，递送剂可以包含经由选自-NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH₂NH -NHCH₂-、-CH₂NHC(O)O-、-OC(O)NHCH₂-、-CH₂NHCOCH₂O-、-OCH₂C(O)NHCH₂-、-NHC(O)CH₂O-、-OCH₂C(O)NH-、-NH-、-O-和碳-碳键的连接基团与之轭合的聚合物，条件是该聚合物递送剂不是多肽或聚氨基酸。所述的聚合物可以是任何聚合物，包括但不限于交替共聚物、嵌段共聚物和无规共聚物，其对于在哺乳动物中的应用而言是安全的。优选的聚合物包括但不限于聚乙烯；聚丙烯酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)；聚(丙烯)；聚丙二醇；聚乙二醇(PEG)；以及其衍生物和其组合。聚合物的分子量通常为约100至约200,000道尔顿。聚合物的分子量优选地为约200至约10,000道尔顿。在一个实施方案中，聚合物的分子量为约200至约600道尔顿，更优选地为约300至约550道尔顿。
活性剂
适合用于本发明的活性剂包括生物学活性剂和化学活性剂，包括但不限于杀虫剂、药理学活性剂和治疗剂。适宜的活性剂包括由于酸水解、酶等原因在胃肠道中效力降低、失效或被破坏的那些物质。适宜的活性剂还包括当口服给药时其生理化学特性如大小、结构或电荷抑制或阻止吸收的那些大分子物质。
例如，适合用于本发明的生物学或化学活性剂包括但不限于蛋白质；多肽；肽；激素；多糖，并且特别是粘多糖的混合物；碳水化合物；脂类；小的极性有机分子(即分子量为500道尔顿或更低的极性有机分子)；其它有机化合物；并且特别是其本身不能通过(或者所施用的剂量仅有一部分能通过)胃肠道粘膜和/或易于被胃肠道中的酸和酶化学裂解的化合物；或其任意组合。
另一些实例包括但不限于以下物质(包括其合成、天然或重组来源)：生长激素，包括人生长激素(hGH)、重组人生长激素(rhGH)、牛生长激素和猪生长激素；生长激素释放激素；生长激素释放因子、干扰素，包括α(例如，干扰素α-1(可以Infergen^的形式得自InterMune，Inc.of Brisbane，CA))、β和γ干扰素；白介素-1；白介素-2；胰岛素，包括猪、牛、人和人重组胰岛素，其任选地具有反荷离子，包括锌、钠、钙和铵；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；肝素，包括未分级(unfractionated)肝素、类肝素、皮肤素、软骨素、低分子量肝素、极低分子量肝素和超低分子量肝素；降钙素，包括鲑、鳗、猪和人降钙素；红细胞生成素；心房肽；抗原；单克隆抗体；促生长素抑制素；蛋白酶抑制剂；促肾上腺皮质激素、促性腺激素释放激素；催产素；促黄体生成激素释放激素；促卵泡激素；葡糖脑苷脂酶；血小板生成素；非格司亭；前列腺素；环孢菌素；加压素；色甘酸钠(色甘酸钠或色甘酸二钠)；万古霉素；去铁胺(DFO)；甲状旁腺素(PTH)，包括其片段；抗偏头痛药如BIBN-4096BS和其它与降钙素基因相关蛋白拮抗剂；胰高血糖素样肽1(GLP-1)；抗微生物剂，包括抗生素、抗细菌剂和抗真菌剂；维生素；这些化合物的类似物、片段、拟似物或聚乙二醇(PEG)-修饰的衍生物；或它们的任意组合。抗生素的非限制性实例包括作用于革兰氏阳性菌的杀菌的脂肽(lipopeptidal)和环状肽(cyclic peptidal)抗生素，如达托霉素和其类似物。
另外的活性剂包括胰岛淀粉样多肽(amylin)和胰岛淀粉样多肽拮抗剂以及肽PYY和肽PYY激动剂，包括但不限于肽PYY[3-36]。
本发明的活性剂还包括二膦酸盐。本发明的二膦酸盐包括但不限于阿仑膦酸盐、氯膦酸盐、依替膦酸盐、伊班膦酸盐、伊卡膦酸盐、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、唑来膦酸盐、EB 1053和YH529。
递送系统
本发明的组合物包含一种或多种本发明的递送剂化合物和一种或多种活性剂。在一个实施方案中，可以通过在施用前与活性剂混合以形成施用组合物而将一种或多种递送剂化合物或这些化合物的盐或者这些化合物或盐与其形成其一种或多种单元的聚氨基酸或肽周作递送剂。
施用组合物可以是液体的形式。溶液的介质可以是水(例如，对于鲑降钙素、甲状旁腺素和红细胞生成素而言)、25％的丙二醇水溶液(例如，对于肝素而言)和磷酸盐缓冲液(例如，对于rhGH而言)。其它给药介质包括聚乙二醇。给药溶液可以通过在施用前即刻将递送剂化合物的溶液与活性剂的溶液进行混合来制备。或者，可以将递送剂化合物(或活性剂)的溶液与固体形式的活性剂(或递送剂化合物)进行混合。递送剂化合物和活性剂还可以以干粉的形式进行混合。还可以在制造过程中对递送剂化合物和活性剂进行混合。
给药溶液可以任选地包含添加剂如磷酸盐缓冲盐、柠檬酸、二醇或其它分散剂。可以向溶液中混入稳定剂，优选地其浓度为约0.1至20％(w/v)。
或者，施用组合物可以是固体的形式，如片剂、胶囊或颗粒，如粉末或小药囊。可以通过将固体形式的化合物与固体形式的活性剂进行混合来制备固体剂型。或者，可以用本领域已知的方法如冷冻干燥(冻干)、沉淀法、结晶法和固体分散法由化合物和活性剂的溶液来获得固体。
本发明的施用组合物还可以包含一种或多种酶抑制剂。该类酶抑制剂包括但不限于诸如放线酰胺素(actinonin)或表放线酰胺素(epiactinonin)和其衍生物之类的化合物。其它酶抑制剂包括但不限于抑肽酶(特斯乐)和Bowman-Birk抑制剂。
本发明的施用组合物中所用的活性剂的量是可有效实现对靶标适应征的特定活性剂目的的量。组合物中的活性剂量通常为药理学、生物学、治疗学或化学上有效的量。但是，该量可低于组合物以剂量单位形式被使用时的量，因为剂量单位形式可以包含多个递送剂化合物/活性剂组分或者可以包含被分割的药理学、生物学、治疗学或化学上有效的量。这样，可以以总计包含有效量活性剂的多个累积单位施用总有效量。
所用活性剂的总量可以用本领域技术人员已知的方法来确定。但是，因为本发明的组合物可以比仅包含活性剂的组合物更有效地递送活性剂，所以可以对个体施用比现有技术中的剂量单位形式或递送系统中所用的生物学或化学活性剂的量更低的量，同时仍然可以获得相同的血液水平和/或治疗作用。
目前所公开的递送剂化合物有助于生物学和化学活性剂的递送，特别是有助于口服、鼻内、舌下、十二指肠内、皮下、口腔、结肠内、直肠、阴道、粘膜、肺、经皮、皮内、胃肠外、静脉内、肌内和眼系统中的活性剂的递送，并且有助于穿越血脑屏障的递送。
剂量单位形式还可以包括赋形剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、着色剂、矫味剂、掩味剂、糖、甜味剂、盐和给药基质中的任何一种或其组合，所述的给药基质包括但不限于水、1，2-丙二醇、乙醇、橄榄油或它们的任意组合。
本发明的化合物和组合物可用于将生物学或化学活性剂施用于任何动物，包括但不限于鸟类如鸡；哺乳动物如啮齿动物、牛、猪、狗、猫、灵长类动物、特别是人；和昆虫。
所述系统对于递送否则将在活性剂到达其靶区域(即递送组合物中的活性剂在其中被释放的区域)之前所遇到的和其被施用于的动物机体内的条件破坏或减效的化学或生物学活性剂而言是特别有利的。本发明的化合物和组合物特别是可用于口服施用活性剂，尤其是通常不能被口服递送的那些活性剂或者希望改善其递送的那些活性剂。
包含所述化合物和活性剂的组合物具有将活性剂递送到所选择的生物学系统并且与不存在递送剂的情况下施用活性剂相比可增加或提高活性剂生物利用度的效用。可以通过在一段时间中递送更多的活性剂或者在特定的时间段内递送活性剂(如以便实现更快的或被延迟的递送)或者在特定的时间或在一段时间中(如持续递送)递送活性剂来改善递送。
本发明的另一个实施方案是通过施用本发明的组合物而在动物中治疗或预防疾病或达到所需的生理学作用、如下表所列的那些疾病和生理学作用的方法。优选地，施用可治疗或预防所需疾病或达到所需生理学作用的有效量的组合物。在Physicians′Desk Reference(第54版，2000，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale，NJ)和(第58版，2004，MedicalEconomics Company，Inc.，Montvale NJ)中可以找到各活性剂的特定适应征，将其引入本文作为参考。也可以在Fauci，AS等人，Harrison′s Principlesof Internal Medicine(第14版，1998，McGraw-Hill Health ProfessionsDivision，纽约)中找到各活性剂的特定适应征。下表中的活性剂包括它们的类似物、片段、拟似物和聚乙二醇修饰的衍生物，并且可以与HPOD一起
施用以提高活性剂的生物利用度(与施用单独的活性剂相比)。