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1、(10)申请公布号 CN 104174070 A (43)申请公布日 2014.12.03 CN 104174070 A (21)申请号 201410461831.9 (22)申请日 2014.09.11 A61L 27/42(2006.01) A61L 27/12(2006.01) A61L 27/58(2006.01) (71)申请人 山东明德生物医学工程有限公司 地址 264203 山东省威海市环翠区张村天目 路香江街 26 号 (72)发明人 李朝阳 吕维加 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 王丽 (54) 发明名称 锶钙复合骨水泥及制备方法。
2、 (57) 摘要 本发明涉及一种含锶可注射骨水泥及制备方 法。包括固相 ： 磷酸四钙、 三斜磷钙石晶须、 磷酸 氢锶、 半水硫酸钙 ； 液相 ： 注射用水或聚乙烯醇、 聚乙二醇。 将固相和液相单独混合后， 按照固液质 量比23:1搅拌混合均匀， 制得所需锶钙复合骨 水泥。 通过水化固化， 制备出最终产物为硫酸钙和 掺锶磷灰石的锶钙复合骨水泥， 三斜磷钙石晶须 的针状形貌可以增强骨水泥的初始强度， 抗水溃 散性好， 降解速率可调， 在体内不溃散， 固化后形 貌为层板状， 并附有棒状结晶， 可完全降解， 硫酸 钙和含锶磷灰石的降解速率的不同， 可保持骨水 泥的力学性能， 满足临床应用中缺损的修复。。
3、 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图3页 (10)申请公布号 CN 104174070 A CN 104174070 A 1/1 页 2 1. 一种锶钙复合骨水泥， 其特征是包括固相和液相， 组成及质量百分含量如下 ： 固相 ： 液相 ： 注射用水或聚乙烯醇、 聚乙二醇的单一或混合水溶液， 浓度为 0.01 0.1mol/L。 2. 如权利要求 1 所述的骨水泥， 其特征是三斜磷钙石晶须的制备方法如下 ： (1)将硝酸钙加入水中， 混合搅拌至充分溶解， 配置0.0。
4、50.5mol/L的硝酸钙溶液， 并 按照尿素 ： Ca 摩尔比为 4 6 ： 1 加入尿素， 再按照 Ca/P 摩尔比为 1:1 加入一定量的磷酸氢 二铵的溶液， 得到悬浊液 ； (2) 再将浓硝酸 (65 68 ) 加入到悬浊液中， 溶液变清澈， 调整 pH 值在 2 3 之间， 将溶液在 80 100水浴中恒温反应 2 3 小时， 停止反应， 倒去上清液， 加入蒸馏水反复 清洗去除杂质离子、 抽滤得到白色沉淀， 在 100下， 恒温干燥、 研磨得到三斜磷钙石晶须。 3. 如权利要求 1 锶钙复合骨水泥的制备方法， 其特征是将固相和液相单独混合后， 按 照固液质量比 2 3:1 搅拌混合均。
5、匀。 权 利 要 求 书 CN 104174070 A 2 1/4 页 3 锶钙复合骨水泥及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种锶钙复合骨水泥及制备方法， 主要用于骨组织工程领域。 背景技术 0002 骨水泥是一种广泛应用于骨科手术的医用材料， 骨水泥通常由粉体和液体两部分 组成， 在室温下将其按照一定的比例混合， 即可发生固化反应， 可将其置于骨缺损部位进行 填充， 待反应结束后即可将损坏或缺损部位修复。 理想的骨水泥需具有良好的注射性、 易操 作性、 抗溃散性、 骨传导性及可降解性等特点。 0003 硫酸钙的研究已有 100 多年的历史， 其具有很好的生物相容性和生物活性， 并可 。
6、完全降解。硫酸钙来源充足， 灭菌方便， 可广泛用于骨科、 牙科、 五官科的缺损填充， 是一种 优良的骨修复材料。大量的临床应用及实验证明， 硫酸钙可以促使成骨细胞附着并成骨， 使破骨细胞吸收硫酸钙， 形成生物降解完成骨组织的修复 (M.V.Thomas,J.Biomed.Mater. Res.B:ApplBiomater.2009,88:597610)， 但临床使用的硫酸钙仍有待改进， 如其降解速 率快于新生骨组织的生长速率， 不满足支撑人体的需要。 0004 磷酸钙骨水泥 (CPC) 由固相和液相调和而成， 是一种可以在室温或人体环境下自 行固化并准确塑性的骨修复材料。其固化后的最终产物是与。
7、人体骨成分相类似的羟基磷 灰石， 具有很好的骨传导性和生物相容性， 可任意塑形， 操作方便， 并且其可处理成浆料形 式直接注入到骨缺损中并原位固化， 实现微创。但磷酸钙骨水泥仍然存在不足， 如脆性大， 结构致密， 降解缓慢， 并且难以适应称重部位的骨缺损的修复， 限制了其在临床上的广泛应 用。 0005 有研究表明， 锶 (Sr) 是人体中存在的一种微量元素， 人体中 99以上的锶都存在 于骨中， 与骨结合的这部分锶有 0.65的锶可以溶解于细胞外液中， 使锶处于动态平衡中， 在新骨形成的初期锶离子的浓度较高， 最后锶离子在骨基质中保持一定的比例维持骨质的 正常功能Blake,G.M et a。
8、l.Sr-89therapy strontium kineticls in metastatic bone disease.J.Nucl.Med.1986,27:1030/Dab,S.G et al.Incorperation and distribution of strontium in bone J.Bone， 2001,28:446-453， 国内外学者还研究证明， 低剂量锶置 换磷灰石中的钙形成含锶羟基磷灰石， 与纯羟基磷灰石相比， 具有很好的组织相容性和 一定程度的骨诱导性 廖大鹏等 . 锶磷灰石修复下颌骨缺损的实验研究 . 上海口腔医 学 .2000,9(2):7375， 并提高。
9、了生物降解性 J.Christoffersen et al.Effects of strontium ions on growth and dissolution of hydroxyapatite and on bone mineral detection.Bone1997,20(1):47-54。 发明内容 0006 根据本发明的研究， 我们提出了一种新的锶钙复合骨水泥及制备方法， 具体技术 方案如下 ： 0007 本发明的一种锶钙复合骨水泥， 包括固相和液相 ； 组成及质量百分含量如下 ： 说 明 书 CN 104174070 A 3 2/4 页 4 0008 固相 ： 0009 001。
10、0 液相 ： 0011 注射用水或聚乙烯醇、 聚乙二醇的单一或混合水溶液， 溶液浓度为 0.01 0.1mol/L， 。 0012 制备方法为将固相和液相单独混合后， 按照固液质量比23:1搅拌混合均匀， 制 得所需锶钙复合骨水泥。 0013 三斜磷钙石晶须采用本发明的如下方法配制， 所得的三斜磷钙石晶须为针状形 貌 ： 0014 (1) 将硝酸钙加入水中， 混合搅拌至充分溶解， 配置 0.05 0.5mol/L 的硝酸钙溶 液， 并按照尿素 ： Ca 摩尔比为 4 6 ： 1 加入尿素， 再按照 Ca/P 摩尔比为 1:1 加入一定量的 磷酸氢二铵的溶液， 得到悬浊液 ； 0015 (2) 。
11、再将浓硝酸 (65 68 ) 加入到悬浊液中， 溶液变清澈， 调整 pH 值在 2 3 之间， 将溶液在80100水浴中恒温反应23小时， 停止反应， 倒去上清液， 加入蒸馏水 反复清洗去除杂质离子、 抽滤得到白色沉淀， 在 100下， 恒温干燥、 研磨得到三斜磷钙石晶 须。 0016 将半水硫酸钙、 三斜磷钙石晶须、 磷酸四钙和磷酸氢锶等均匀混合， 通过水化固 化， 制备出最终产物为硫酸钙和掺锶磷灰石的锶钙复合骨水泥， 三斜磷钙石晶须的针状形 貌可以增强骨水泥的初始强度， 抗水溃散性好， 降解速率可调， 在体内不溃散， 固化后形貌 为层板状， 并附有棒状结晶， 可完全降解， 硫酸钙和含锶磷灰。
12、石的降解速率的不同， 可保持 骨水泥的力学性能， 满足临床应用中缺损的修复。 附图说明 0017 图 1 ： 产物三斜磷钙石晶须的 XRD 图谱 ( 对应 09-0080 卡片 ) ； 0018 图中 XRD 的检测结果显示， 制备的产物衍射峰与标准峰 (PDF09-0080) 能很好对 应， 可确定制备出的产物为三斜磷钙石。 0019 图 2 ： 产物三斜磷钙石晶须的 SEM 照片 ； 0020 图中所示， 三斜磷钙石晶须的形貌为针状， 其直径约 200 500nm， 长度为 5-15m。 0021 图 3 ： 锶钙复合骨水泥的制备工艺流程图 ； 0022 图中所示， 将三斜磷钙石晶须、 磷。
13、酸四钙、 磷酸氢锶与半水硫酸钙混合均匀， 按照 固液比 2 3:1 均匀搅拌， 制备出锶钙复合骨水泥。 0023 图 4 ： 固化后锶钙复合骨水泥的 XRD 图谱 ； 0024 图中所示， 可知固化后骨水泥的成分含有二水硫酸钙， 二水磷酸氢钙， 磷酸四钙以 说 明 书 CN 104174070 A 4 3/4 页 5 及含锶磷灰石， 说明固化过程中半水硫酸钙很快变成二水硫酸钙， 固化骨水泥， 磷酸氢锶、 三斜磷钙石晶须和磷酸四钙反应生成含锶磷灰石， 剩余的三斜磷钙石晶须和磷酸四钙还未 完全结晶生成磷灰石。 0025 图 5 ： 固化后锶钙复合骨水泥的 SEM 图 ； 0026 图中所示， 由(。
14、a)可知固化后骨水泥为层片状分布， 表面附有棒状晶粒， (b)为(a) 中的黑色方框的放大部分， 可以清晰的看出固化后的层片状结构， 表面有众多短棒状、 小层 片状结构。 具体实施方式 0027 下面结合实施例对本发明的内容作进一步的详细说明 ： 0028 实施例 1 ： 0029 (1) 三斜磷钙石晶须的制备 ： 配置 0.5mol/L 的硝酸钙溶液 200ml 硝酸钙的摩尔为 0.50.2 0.1mol)， 将 0.6mol 尿素 ( 加入混合搅拌充分溶解， 再加入 0.5mol/L 的磷酸氢 二铵溶液 200ml， 混合搅拌得到悬浊液 ； 再将浓硝酸 (65 68 ) 加入到悬浊液中， 。
15、溶液变 清澈， 调整 pH 值为 2， 将澄清溶液在 100水浴中恒温反应 2 小时， 倒去上清液， 加入蒸馏水 反复清洗去除杂质离子、 抽滤得到白色沉淀， 在 100下， 恒温干燥、 研磨得到粉体产物。对 制备的产物进行 XRD 表征， 如附图 1 所示， 衍射峰与标准峰 (PDF09-0080) 能很好对应， 可确 定制备出的产物为三斜磷钙石晶须。如附图 2 所示， 对制备的产物在扫描电子显微镜下观 察， 可知其形貌为针状形貌。 0030 (2) 骨水泥的制备工艺流程如附图 3 所示 ： 在室温， 分别称取 4.5gCSH(90 )， 0.35gTTCP(7 )、 0.065g 三斜磷钙石。
16、晶须 (1.3 ) 和 0.085gSrHPO4(1.7 )， 混合均匀 ； 量取 0.01mol/L 的聚乙二醇的水溶液 2.5g， 搅拌混合 2min， 初始凝结时间为 10min， 终凝时 间为 18min。 0031 对固化后的骨水泥在SBF溶液中放置12h， 烘干研磨进行XRD表征， 如附图4所示， 固化后骨水泥的成分含有二水硫酸钙， 二水磷酸氢钙， 磷酸四钙以及掺锶磷灰石， 说明固化 过程中半水硫酸钙很快变成二水硫酸钙， 固化骨水泥， 磷酸氢锶、 三斜磷钙石晶须和磷酸四 钙反应生成含锶磷灰石， 剩余的三斜磷钙石晶须和磷酸四钙还未完全结晶生成磷灰石。 0032 实施例 2 ： 003。
17、3 (1) 三斜磷钙石晶须的制备 ： 配置 0.3mol/L 的硝酸钙溶液 200ml， 将 0.3mol 尿素 加入混合搅拌充分溶解， 再加入 0.3mol/L 的磷酸氢二铵溶液 200ml， 混合搅拌得到悬浊液 ； 再将浓硝酸 (65 68 ) 加入到悬浊液中， 溶液变清澈， 调整 pH 值为 2.5， 将澄清溶液在 90水浴中恒温反应 2.5 小时， 倒去上清液， 加入蒸馏水反复清洗去除杂质离子、 抽滤得到 白色沉淀， 在 90下， 恒温干燥、 研磨得到粉体产物。按照实施例 1 的方法对产物进行物相 分析。 0034 (2) 骨水泥的制备 ： 在室温， 分别称取 4.0gCSH(80 )。
18、， 0.70gTTCP(14 )、 0.15g 三斜磷钙石晶须 (3 ) 和 0.15gSrHPO4(3 )， 混合均匀 ； 量取 2g 蒸馏水， 搅拌混合 2min， 初始凝结时间为 13min， 终凝时间为 22min。按照实施例 4 对固化产物进行物相分析， 并对 固化后的样品制样进行扫描电子显微镜观察， 如附图 5 所示， 固化后骨水泥呈层片状分布， 表面附有棒状晶粒。 说 明 书 CN 104174070 A 5 4/4 页 6 0035 实施例 3 ： 0036 (1) 三斜磷钙石晶须的制备 ： 配置 0.05mol/L 的硝酸钙溶液 200ml， 将 0.04mol 尿 素加入混。
19、合搅拌充分溶解， 再加入 0.05mol/L 的磷酸氢二铵溶液 200ml， 混合搅拌得到悬 浊液 ； 再将浓硝酸加入到悬浊液中， 溶液变清澈， 调整 pH 值为 3， 将澄清溶液在 80水浴中 恒温反应 3 小时， 倒去上清液， 加入蒸馏水反复清洗去除杂质离子、 抽滤得到白色沉淀， 在 90下， 恒温干燥、 研磨得到粉体产物， 按照实施例 1 的方法对产物进行物相分析。 0037 (2) 骨水泥的制备 ： 在室温， 称取 3.5gCSH(70 )， 1.095gTTCP(21.9 )、 0.4g 三 斜磷钙石晶须 (8 ) 和 0.005gSrHPO4(0.1 )， 混合均匀 ； 量取 0.。
20、01mol/L 的聚乙烯醇的 水溶液 1.67g， 搅拌混合 2min， 初始凝结时间为 10min， 终凝时间为 18min30s。固化后将骨 水泥放到 SBF 溶液中浸泡， 未溃散。 0038 实施例 4 ： 骨水泥的制备 0039 按照实施例 1 制备三斜磷钙石晶须 ； 在室温， 分别称取 3.75gCSH(75 )， 0.894gTTCP(17.88)、 0.266g三斜磷钙石晶须(5.32)和0.09gSrHPO4(1.8)， 混合均 匀 ； 量取 2.2g 蒸馏水， 搅拌混合 2min， 初始凝结时间为 10min， 终凝时间为 19min。固化后 将骨水泥放到 SBF 溶液中浸泡。
21、， 未溃散。 0040 实施例 5 ： 骨水泥的制备 0041 按 照 实 施 例 1 制 备 三 斜 磷 钙 石 晶 须 ； 在 室 温， 分 别 称 取 4gCSH(80 )， 0.71gTTCP(14.2)、 0.184g三斜磷钙石晶须(3.68)和0.106gSrHPO4(2.12)， 混合均 匀 ； 量取 2g 蒸馏水， 搅拌混合 2min， 初始凝结时间为 9min30s， 终凝时间为 18min。固化后 将骨水泥放到 SBF 溶液中浸泡， 未溃散。 0042 实施例 6 ： 骨水泥的制备 0043 按照实施例 1 制备三斜磷钙石晶须 ； 在室温， 分别称取 4.1gCSH(82 。
22、)， 0.653gTTCP(13.06)、 0.23g三斜磷钙石晶须(4.6)和0.017gSrHPO4(0.34)， 混合均 匀 ； 量取 0.1mol/L 的聚乙二醇的水溶液 2.5g， 搅拌混合 2min， 初始凝结时间为 7min， 终凝 时间为 15min。固化后将骨水泥放到 SBF 溶液中浸泡， 未溃散。 0044 实施例 7 ： 骨水泥的制备 0045 按照实施例 1 制备三斜磷钙石晶须 ； 在室温， 分别称取 4.3gCSH(86 )， 0.492gTTCP(9.84 )、 0.11g 三斜磷钙石晶须 (2.2 ) 和 0.098gSrHPO4(1.96 )， 混合均 匀 ； 量取 0.1mol/L 的聚乙烯醇的水溶液 2g， 搅拌混合 2min， 初始凝结时间为 8min， 终凝时 间为 17min。固化后将骨水泥放到 SBF 溶液中浸泡， 未溃散。 说 明 书 CN 104174070 A 6 1/3 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104174070 A 7 2/3 页 8 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 104174070 A 8 3/3 页 9 图 5 说 明 书 附 图 CN 104174070 A 9 。