6氯咪唑并1,2B哒嗪的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201410131641.0	申请日：	2014.04.03
公开号：	CN103864800A	公开日：	2014.06.18
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):C07D 487/04申请公布日:20140618\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 487/04申请日:20140403\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D487/04	主分类号：	C07D487/04
申请人：	定陶县友帮化工有限公司
发明人：	樊红莉; 李鑫; 曹惊涛; 来新胜
地址：	274100 山东省菏泽市定陶县仿山经济开发区（天元公司西邻）
优先权：
专利代理机构：	济南泉城专利商标事务所 37218	代理人：	张贵宾
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内容摘要

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。该6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，包括以下步骤：3-氨基-6-氯-哒嗪与40%的氯乙醛水溶液在25~80℃时，反应经2~24小时制得6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪。采用本发明制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。

权利要求书

权利要求书
1.  一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以3-氨基-6-氯-哒嗪和40%的氯乙醛水溶液为原料，在溶剂中，碱的作用下，于25~80℃温度下连续反应2~24小时，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，粗产品溶剂重结晶得纯品。

2.  根据权利要求1所述6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。

3.  根据权利要求1或2所述6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述溶剂为水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。

4.  根据权利要求1或2所述6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:1，以上为体积比。

5.  根据权利要求1或2 所述6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述原料用量为：3-氨基-6-氯-哒嗪：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：1.2或者3-氨基-6-氯-哒嗪：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：0，以上为摩尔比。

6.  根据权利要求1或2所述6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述溶剂用量为3-氨基-6-氯-哒嗪：溶剂=1：4.1~1：5.1或者3-氨基-6-氯-哒嗪：溶剂=1：0，以上为重量比。

说明书

说明书6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。
背景技术
6 -氯咪唑并[ 1, 2 -b]哒嗪是合成头孢唑兰的重要中间体。盐酸头孢唑兰为第四代注射用头孢菌素类抗生素，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌以及绿脓杆菌等革兰氏阴性菌均具有抗菌作用，广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗[ 1, 2]。但目前国内关于6 -氯咪唑并[ 1, 2 - b] 哒嗪的合成报道较少。因此6 -氯咪唑并[ 1, 2 -b]哒嗪得合成研究具有广泛的应用前景与巨大的市场潜力。
发明内容
本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以3-氨基-6-氯-哒嗪和40%的氯乙醛水溶液为原料，在溶剂中，碱的作用下，于25~60℃温度下连续反应2~24小时，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，粗产品溶剂重结晶得纯品。
所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。
所述溶剂为水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。
所述重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷=1:1，以上为体积比。
所述原料用量为：3-氨基-6-氯-哒嗪：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：1.2或者3-氨基-6-氯-哒嗪：40%的氯乙醛水溶液：碱=1：1.2：0，以上为摩尔比。
所述溶剂用量为3-氨基-6-氯-哒嗪：溶剂=1：4.1~1：5.1或者3-氨基-6-氯-哒嗪：溶剂=1：0，以上为重量比。
本发明的有益效果是：采用本发明制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。
具体实施方式
实施例1：
在1000毫升的单口园底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪（38.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和200mL(158g)乙醇。反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应5小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有机相后先用200mL水洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得33.8g类白色晶体，产率73.6%，熔点：113.0~114.6℃，1HNMR(400Hz，CDCl3)δ:7.93-7.96(m,2H)，7.81(d,1H)，7.08(d,1H)。
实施例2：
在1000毫升的单口园底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪（38.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、碳酸钠(15.0g，180mmol)和200mL(158g)乙醇。反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应10小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有机相后先用200mL水洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得31.6g白色晶体，产率68.7%。
实施例3：
在1000毫升的单口园底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪（38.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、氢氧化钠(14.4g，360mmol)和200mL(159g)甲醇。反应瓶中的混合物在65℃下搅拌反应12小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有机相后先用200mL水洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得27.6g白色晶体，产率60.1%。
实施例4：
在1000毫升的单口园底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪（38.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）、三乙胺(36.4g，360mmol)和200mL(200g)水。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应20小时。反应结束后，加入400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有机相后先用200mL水洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得25.7g白色晶体，产率56.2%。
实施例5：
在1000毫升的单口园底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪（38.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）。反应瓶中的混合物在55℃下搅拌反应6小时。反应结束后，用饱和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有机相后先用200mL水洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得37.2g白色晶体，产率80.8%。
实施例6：
在1000毫升的单口园底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪（38.9g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.7g，360mmol）和200mL(200g)水。反应瓶中的混合物在80℃下搅拌反应20小时。反应结束后，用饱和NaHCO3溶液中和至pH=8，加入400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有机相后先用200mL水洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得24.0g白色晶体，产率52.3%。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103864800 A (43)申请公布日 2014.06.18 CN 103864800 A (21)申请号 201410131641.0 (22)申请日 2014.04.03 C07D 487/04(2006.01) (71)申请人定陶县友帮化工有限公司地址 274100 山东省菏泽市定陶县仿山经济开发区（天元公司西邻） (72)发明人樊红莉李鑫曹惊涛来新胜 (74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所 37218 代理人张贵宾 (54) 发明名称 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法 (57) 摘要本发明属于有机合成领域，特别涉及一种。

2、 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法。该 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法，包括以下步骤： 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪与 40% 的氯乙醛水溶液在 2580时，反应经 224 小时制得 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪。采用本发明制备 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书2页 (10)申请公布号 CN 103864800 A CN 103864800 A 1/。

3、1 页 2 1. 一种 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪和 40% 的氯乙醛水溶液为原料，在溶剂中，碱的作用下，于 2580温度下连续反应 224 小时，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪粗产品，粗产品溶剂重结晶得纯品。 2. 根据权利要求 1 所述 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法，其特征在于：所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪。

4、的合成方法，其特征在于：所述溶剂为水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。 4. 根据权利要求 1 或 2 所述 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为乙酸乙酯 / 正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷 =1:1，以上为体积比。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法，其特征在于：所述原料用量为： 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪： 40% 的氯乙醛水溶液：碱 =1 ： 1.2 ： 1.2 或者 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪： 40% 的氯乙醛水溶液：碱 =1 ： 1.2 ：。

5、 0，以上为摩尔比。 6. 根据权利要求 1 或 2 所述 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法，其特征在于：所述溶剂用量为 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪：溶剂 =1 ： 4.11 ： 5.1 或者 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪：溶剂 =1 ： 0，以上为重量比。权利要求书 CN 103864800 A 2 1/2 页 3 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法技术领域 0001 本发明属于有机合成领域，特别涉及一种6-氯咪唑并1,2-b哒嗪的合成方法。背景技术 0002 6 -氯咪唑并 1, 2 -b哒嗪是合成头孢唑兰的重要中间体。盐酸。

6、头孢唑兰为第四代注射用头孢菌素类抗生素，对葡萄球菌等革兰氏阳性菌以及绿脓杆菌等革兰氏阴性菌均具有抗菌作用，广泛应用于包括新生儿感染在内的各科感染症的治疗 1, 2。但目前国内关于 6 - 氯咪唑并 1, 2 - b 哒嗪的合成报道较少。因此 6 - 氯咪唑并 1, 2 -b 哒嗪得合成研究具有广泛的应用前景与巨大的市场潜力。发明内容 0003 本发明为了弥补现有技术的缺陷，提供了一种能够应用于实验室及工业化合成的 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法。 0004 本发明是通过如下技术方案实现的：一种 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪的合成方法，其特征在于，包括以下。

7、步骤：以 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪和 40% 的氯乙醛水溶液为原料，在溶剂中，碱的作用下，于 2560温度下连续反应 224 小时，经乙酸乙酯萃取、水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得 6- 氯咪唑并 1,2-b 哒嗪粗产品，粗产品溶剂重结晶得纯品。 0005 所述碱是碳酸氢钠，氢氧化钠、三乙胺和碳酸钠中的一种。 0006 所述溶剂为水、乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。 0007 所述重结晶溶剂为乙酸乙酯 / 正己烷混合溶剂，乙酸乙酯：正己烷 =1:1，以上为体积比。 0008 所述原料用量为： 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪： 40% 的。

8、氯乙醛水溶液：碱 =1 ： 1.2 ： 1.2 或者 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪： 40% 的氯乙醛水溶液：碱 =1 ： 1.2 ： 0，以上为摩尔比。 0009 所述溶剂用量为3-氨基-6-氯-哒嗪：溶剂=1 ： 4.11 ： 5.1或者3-氨基-6-氯-哒嗪：溶剂 =1 ： 0，以上为重量比。 0010 本发明的有益效果是：采用本发明制备6-氯咪唑并1,2-b哒嗪，反应条件温和，易于操作，且产品质量稳定，纯度高。具体实施方式 0011 实施例 1 ：在 1000 毫升的单口园底烧瓶中加入 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪（38.9g， 30。

9、0mmol）， 40% 的氯乙醛水溶液（70.7g， 360mmol）、碳酸氢钠 (30.2g， 360mmol) 和 200mL(158g) 乙醇。反应瓶中的混合物在 80下搅拌反应 5 小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入 200mL 水和 400mL 乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2300mL），合并有机相后先用 200mL 水洗涤，再用 200mL 饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4 干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶说明书 CN 103864800 A 3 2/2 页 4 剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷 / 乙酸乙酯溶。

10、液重结晶后得 33.8g 类白色晶体，产率 73.6%，熔点： 113.0114.6 ， 1HNMR(400Hz， CDCl3):7.93-7.96(m,2H)， 7.81(d,1H)， 7.08(d,1H)。 0012 实施例 2 ：在 1000 毫升的单口园底烧瓶中加入 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪（38.9g， 300mmol）， 40% 的氯乙醛水溶液（70.7g， 360mmol）、碳酸钠 (15.0g， 180mmol) 和 200mL(158g) 乙醇。反应瓶中的混合物在 80下搅拌反应 10 小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入 200mL 水。

11、和 400mL 乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2300mL），合并有机相后先用 200mL 水洗涤，再用 200mL 饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得31.6g白色晶体，产率68.7%。 0013 实施例 3 ：在 1000 毫升的单口园底烧瓶中加入 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪（38.9g， 300mmol）， 40% 的氯乙醛水溶液（70.7g， 360mmol）、氢氧化钠 (14.4g， 360mmol) 和 200mL(159g) 。

12、甲醇。反应瓶中的混合物在65下搅拌反应12小时。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入200mL水和400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2300mL），合并有机相后先用 200mL 水洗涤，再用 200mL 饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得27.6g白色晶体，产率60.1%。 0014 实施例 4 ：在 1000 毫升的单口园底烧瓶中加入 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪（38.9g， 300mmol）， 40% 的氯乙醛水溶液（70.7g，。

13、360mmol）、三乙胺 (36.4g， 360mmol) 和 200mL(200g) 水。反应瓶中的混合物在55下搅拌反应20小时。反应结束后，加入400mL乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2300mL），合并有机相后先用 200mL 水洗涤，再用 200mL 饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷 / 乙酸乙酯溶液重结晶后得 25.7g 白色晶体，产率 56.2%。 0015 实施例 5 ：在 1000 毫升的单口园底烧瓶中加入 3- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪（38.。

14、9g， 300mmol）， 40% 的氯乙醛水溶液（70.7g， 360mmol）。反应瓶中的混合物在55下搅拌反应6小时。反应结束后，用饱和 NaHCO3溶液中和至 pH=8，加入 400mL 乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2300mL），合并有机相后先用 200mL 水洗涤，再用 200mL 饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得褐色固体，将此褐色固体用正己烷 / 乙酸乙酯溶液重结晶后得 37.2g 白色晶体，产率 80.8%。 0016 实施例 6 ：在 1000 毫升的单口园底烧瓶中加入 3。

15、- 氨基 -6- 氯 - 哒嗪（38.9g， 300mmol）， 40% 的氯乙醛水溶液（70.7g， 360mmol）和 200mL(200g) 水。反应瓶中的混合物在 80下搅拌反应 20 小时。反应结束后，用饱和 NaHCO3溶液中和至 pH=8，加入 400mL 乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（2300mL），合并有机相后先用200mL水洗涤，再用200mL饱和食盐水洗涤，无水 Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液旋转蒸发除去溶剂得棕色油状物，该油状物冷冻得棕色固体，将此棕色固体用正己烷/乙酸乙酯溶液重结晶后得24.0g白色晶体，产率 52.3%。说明书 CN 103864800 A 4 。

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