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1、(10)申请公布号 CN 103864772 A (43)申请公布日 2014.06.18 CN 103864772 A (21)申请号 201210536633.5 (22)申请日 2012.12.13 C07D 413/14(2006.01) C07D 413/10(2006.01) (71)申请人 北京京卫信康医药科技发展有限公 司 地址 100085 北京市海淀区上地四街 1 号院 2 号楼东 301 室 (72)发明人 李科研 曹志华 胡军 刘烽 张勇 (54) 发明名称 一种利伐沙班及其中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种利伐沙班新的制备方法， 还公开了一种通过一个中。
2、间体式 (8) 的化合物 来制备利伐沙班的方法， 所述方法包括式 (4) 的 (S)-1- 氯 -3-( 取代亚苄基氨基 )- 丙 -2- 醇与式 (7)的吗啉酮基苯基甲酸酯反应， 以提供式(8)的 结构， 该中间体经水解制得式(9)的(S)-5-(氨基 甲基)-3-(4- 吗啉 -4- 酮基苯基) 噁唑烷 -2- 酮， 最后与式 (10) 的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯反应制得 利伐沙班， 本发明利伐沙班的制备方法具有反应 条件温和、 操作简便、 反应收率高等优点， 在合成 过程中避免了有毒、 有害试剂的使用， 减少了环境 污染， 适合于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2。
3、 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书10页 (10)申请公布号 CN 103864772 A CN 103864772 A 1/2 页 2 1.式(11)的利伐沙班的制备方法， 其特征在于， 式(8)的化合物经水解， 然后进行酰化 反应， 制得式 (11) 利伐沙班的方法， 式 (11) 式 (8) 其中 R 为苯基， 硝基苯基， 卤代苯基或烷基苯基。 2.权利要求1所述式(11)化合物的制备方法， 其特征在于， 水解反应为酸水解， 酸为无 机酸， 选自氢溴酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸或硝酸。 3. 权利要求 1 所述式 (1。
4、1) 化合物的制备方法， 其特征在于， 水解反应温度为 10 100。 4. 权利要求 1 所述式 (11) 化合物的制备方法， 其特征在于， 酰化反应中所用的碱为有 机碱或无机碱， 有机碱选自二乙胺、 三乙胺、 三正丁胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶、 2， 6- 二甲基 吡啶或哌啶 ； 无机碱选自碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧 化钙。 5. 根据权利要求 1 所述式 (8) 化合物， 其中所述 R 为硝基苯基为 4- 硝基苯基、 3- 硝 基苯基、 2- 硝基苯基、 2， 4- 二硝基苯基 ； 所述卤代苯基为 4- 氯苯基、 3- 氯苯基、 2- 氯苯基。
5、、 4- 溴苯基、 3- 溴苯基， 2- 溴苯基、 2， 4- 二氯苯基、 2， 4- 二溴苯基 ； 所述烷基苯基为 4- 甲基 苯基、 3- 甲基苯基、 2- 甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 2， 4- 二甲基苯基。 6.权利要求1所述式(8)化合物， 其特征在于， 由下列的式(4)化合物在碱存在下与下 列的式 (7) 化合物作用制备得到， 式 (4) 其中 R 的定义与权利要求 1 的定义相同， 式 (7) 其中 X 为苄基或 C1-8 烷基。 7. 权利要求 6 所述式 (8) 化合物的制备方法， 其反应温度为 20 80。 8.权利要求6所述式(8)化合物的制备方法， 其特征在于。
6、， 其中所述碱为碱土金属碱或 权 利 要 求 书 CN 103864772 A 2 2/2 页 3 有机金属碱。 9. 权利要求 6 所述式 (8) 化合物的制备方法， 其特征在于， 所用溶剂为非质子极性溶 剂， 非质子极性溶剂为醚溶剂、 氯化溶剂或其混合溶剂。 10. 根据权利要求 6 所述式 (7) 化合物， 其中所述 X 为苄基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 己基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基或异辛基。 权 利 要 求 书 CN 103864772 A 3 1/10 页 4 一种利伐沙班及其中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药。
7、物合成技术领域， 具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班中间体及利伐 沙班的制备方法。 背景技术 0002 血栓的形成是心肌梗死、 中风、 深度静脉血栓、 肺栓塞等心血管疾病的重要致病因 素， 抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓治疗主要针对血小板 和凝血酶两个环节， 抗血栓药物主要分为抗血小板药物和抗凝药两类。传统抗凝药物肝素 和华法林是治疗和预防动脉、 静脉血栓标准方法， 大规模临床试验和临床应用确立了其传 统抗凝药物的地位。 但肝素为胃肠外给药， 顺从性差， 不适合长期使用。 华法林起效慢， 需肝 素过渡， INR 容易波动且不可预测， 与多种食物和药物相互作用， 治疗窗窄，。
8、 需要定期监测， 剂量个体化。 由于上述这些原因， 研发一种可口服、 能有效抗栓、 出血风险低、 治疗窗宽且无 需常规凝血功能监测的抗凝药物成为急切的临床需求。 0003 利 伐 沙 班 (Rivaroxaban)， 化 学 名 为 ： 5- 氯 -N-(5S)-2- 氧 代 -3-4-(3- 氧 代 -4- 吗啉基 ) 苯基 -1， 3- 噁唑烷 -5- 基 - 甲基 )-2- 噻吩甲酰胺， 是全球第一个可以直 接口服的 Xa 因子抑制剂， 用于防治静脉血栓的药物， 尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。 0004 0005 利伐沙班于 2008 年 9 月 15 日和 10 月 1 日分别在加拿。
9、大和欧盟获得上市批准， 商 品名为 Xarelto。目前利伐沙班已在包括中国在内的 29 个国家获准上市。新型的抗凝血剂 利伐沙班， 直接抑制活化凝血因子 Xa， 凝血效果确切， 不需要持续监测。该药物用于经历过 髋关节或膝关节置换手术病人的静脉血栓 ( 栓塞 ) 的预防， 安全性优于以往所有的抗凝血 剂， 利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。 0006 目前文献报道利伐沙班的合成方法有以下几种 ： 0007 专利 WO2005/068456 公开报道了以 2- 氯 - 噻吩 -5- 甲酸为原料与三氯氧磷发生 酰化反应制得 2- 氯 - 噻吩 -5- 甲酰氯， 与化合物发生缩合反应得到，。
10、 与溴化氢发生取代反 应制得， 与 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮经取代， 环合反应生成利伐沙班， 如下所示。 0008 说 明 书 CN 103864772 A 4 2/10 页 5 0009 此路线需要使用醋酸酐和溴化氢， 刺激性和腐蚀性都很严重， 而且需要使用有毒 试剂甲苯做为溶剂。 0010 WO 2009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯， 用KMnO4氧化 制得 4- 吗啉酮基硝基苯， 催化加氢制得 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮， 然后与 (S)- 环氧氯 丙烷反应， 与 CDI(N， N - 羰基二咪唑 ) 环合， 与邻苯二甲酰亚胺钾盐经。
11、 Geberiel 反应后， 与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物， 与 2- 氯 - 噻吩 -5- 甲酰氯在吡啶催化下制 得利伐沙班， 反应路线如下所示。 0011 说 明 书 CN 103864772 A 5 3/10 页 6 0012 此路线中底物 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮在间苯二甲酸作用下与 2-( 氯甲 基 ) 环氧乙烷在回流条件下反应生成式 d 化合物， 此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮容易成盐， 使底物 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮反应不完全， 由 式 e 化合物生成式 f 化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流。
12、到 150， 反应温度高。由 式 d 化合物合成式 e 化合物也需要用到羰基二咪唑， 因此此条路线在工业化时也会遇到诸 多的问题。 0013 德国拜耳公司在中国获得授权的专利 CN1262551 中公布路线如下 ： 0014 说 明 书 CN 103864772 A 6 4/10 页 7 0015 此路线中由 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮需要经过两步反应才能够合成环合的化 合物， 但由于反应产物不好分离利用， 致使收率低， 且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基 二咪唑和二甲氨基吡啶， 致使生产成本高。 0016 上述技术方案虽各自有其优点， 但存在使用危险的反应试剂丁基锂或叔丁基锂， 。
13、剧毒试剂光气， 而且使用昂贵的原料， 且反应路线较长， 环境污染严重， 成本较高， 收率低， 不利于工业化生产的缺陷。鉴于利伐沙班良好的药物前景， 因此需要开发一种原料廉价易 得、 反应安全性高、 成本低、 易于工业化的工艺路线。 发明内容 0017 本发明的目的是克服上述现有技术中起始原料价格昂贵， 所用试剂毒害大， 对设 备腐蚀严重， 分离纯化困难， 不易工业化等缺点， 提供一种反应步骤简短、 反应条件温和、 操 作简便、 对环境友好的利伐沙班及其中间体的合成方法。 0018 反应方程式如下 ： 0019 说 明 书 CN 103864772 A 7 5/10 页 8 0020 为了实现上。
14、述目的， 本发明采用的技术方案为 ： 式 (11) 的利伐沙班的制备方法， 经水解式 (8) 的化合物， 然后进行酰化反应， 制得利伐沙班的方法 ： 0021 式 (11) 0022 0023 式 (8) 0024 0025 其中 R 为苯基， 硝基苯基， 卤代苯基或烷基苯基。 说 明 书 CN 103864772 A 8 6/10 页 9 0026 其中所述 R 为硝基苯基为 4- 硝基苯基、 3- 硝基苯基、 2- 硝基苯基、 2， 4- 二硝基苯 基 ； 所述卤代苯基为 4- 氯苯基、 3- 氯苯基、 2- 氯苯基、 4- 溴苯基、 3- 溴苯基， 2- 溴苯基、 2， 4- 二氯苯基、。
15、 2， 4- 二溴苯基 ； 所述烷基苯基为 4- 甲基苯基、 3- 甲基苯基、 2- 甲基苯基、 3， 5- 二甲基苯基、 2， 4- 二甲基苯基。 0027 所述的式(11)的利伐沙班的制备方法， 其特征在于式(8)化合物水解反应中所用 的酸为无机酸， 无机酸选自氢溴酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸或硝酸。 0028 所述的式(11)的利伐沙班的制备方法， 其特征在于式(8)化合物经无机酸水解反 应得到式 (9) 化合物， 在 10 100下反应 1 5 小时， 萃取， 浓缩， 重结晶得到式 (9) 化 合物。所述的式 (11) 的利伐沙班的制备方法， 其中操作如下 ： 式 (9) 化合物与式 (。
16、10) 化合 物反应得到式 (11) 的利伐沙班， 在 0 20下反应 1 5 小时， 萃取， 浓缩， 重结晶得到式 (11) 的利伐沙班。 0029 所述的式 (11) 的利伐沙班的制备方法， 其中所述的酰化试剂选自式 (11) 的 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯、 5- 氯噻吩 -2- 甲酸， 其投料摩尔比为式 (9) 化合物酰化试剂为 1 1.0 3.0， 优选 1 1.2 1.5。 0030 所述的式 (11) 的利伐沙班的制备方法， 其中碱为有机碱或无机碱， 有机碱选自二 乙胺、 三乙胺、 三正丁胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶、 2， 6- 二甲基吡啶、 4- 二甲氨基吡啶或哌 啶 ； 。
17、无机碱选自碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾或氢氧化钙。 其投 料摩尔比为式 (9) 化合物碱为 1 1.0 4.0， 优选 1 2.0 3.0。 0031 所述式 (8) 化合物， 其特征在于， 由下列的式 (4) 化合物在碱存在下与下列的式 (7) 化合物作用制备得到式 (8) 化合物， 0032 式 (4) 0033 0034 其中 R 的定义与权利要求 1 的定义相同 ； 0035 式 (7) 0036 0037 其中 X 为苄基或 C1-8烷基 ； 0038 其中所述 X 为苄基、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 己。
18、基、 异己基、 庚基、 异庚基、 辛基或异辛基。 0039 所述的式(8)化合物的制备方法， 操作如下 ： 式(4)化合物与式(7)化合物在碱性 催化下反应得到式 (8) 化合物， 在 20 80下反应 2 12 小时， 萃取， 浓缩， 重结晶即得。 0040 所述的式 (8) 化合物的制备方法， 投料摩尔比式 (4) 化合物式 (7) 化合物为 1 1.0 2.0， 优选为 1 1.4 1.6。所述有机溶剂选自二氯甲烷、 四氢呋喃、 N， N- 二甲 基甲酰胺的一种或一种以上的混合物。 0041 所述的式 (8) 化合物的制备方法， 所述碱优选为有机金属碱或碱土金属碱， 所述 有机金属碱具体。
19、可以为甲醇钠、 叔丁醇锂、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 乙醇钠或异丙醇铝 ； 所述碱 说 明 书 CN 103864772 A 9 7/10 页 10 土金属碱具体可以为叔丁醇镁、 氢化钙。 0042 将式 (1) 化合物与氨水室温下反应 8 30 小时， 减压浓缩得到式 (2) 化合物， 投 料摩尔比式 (1) 化合物氨水的当量比 1 1.5 4.0， 优选 1 2.5 3.5。 0043 式(4)化合物的制备方法， 按照如下操作进行 ： 在反应容器中加入式(2)化合物与 式 0044 (3) 化合物， 加入溶剂， 加热反应 5 10 小时， 浓缩得到。 0045 所述的式 (4) 的利伐沙班的。
20、制备方法， 投料摩尔比式 (2) 化合物式 (3) 化合物 为 1 1.0 1.5， 优选为 1 1.2 1.3。所述有机溶剂选自甲基叔丁基醚、 乙醇， 二氯甲 烷、 异丙醚的一种或一种以上的混合物。 0046 所述的式 (4) 的利伐沙班的制备方法， 其中所述的反应温度为 20 100。 0047 式 (7) 化合物的制备方法， 操作如下 ： 在碱催化剂作用下将式 (5) 的 4-(4- 氨基 苯基 )-3- 吗啉酮与式 (6) 的氯甲酸类化合物， 在 0 10下反应 1 5 小时， 抽滤得到式 (7) 化合物。 0048 所述的式 (7) 化合物的制备方法， 投料摩尔比式 (5) 的 4-。
21、(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉 酮式 (6) 的氯甲酸类化合物为 1 1.2 1.8， 优选为 1 1.4 1.6。所述有机溶剂选 自丙酮、 二氧六环、 乙腈的一种或一种以上的混合物。 0049 本发明给出的合成利伐沙班中间体的新工艺， 有益效果为 ： 本发明所操作过程无 需低温、 无水、 无氧等苛刻条件， 有效的提高了反应收率， 另外， 本发明中各步骤反应中所使 用试剂均为小分子碱， 易于纯化， 因此， 本发明利伐沙班的制备方法具有反应条件温和、 操 作简便、 对环境友好、 生产成本低等优点， 适合于工业化生产。 具体实施方式 0050 通过下述实施例更具体的阐述本发明。然而， 所述实施例。
22、并不意味着限制本发明 的范围。 0051 实施例 1(S)-1- 氯 -3-( 苯基次甲基 )- 氨基 - 丙 -2- 醇 式 (4) 的合成 0052 向反应瓶中加入苯甲醛 (139.0g， 1.3mol)， 乙醇 (350ml)， 25氨水 (136.0g， 2.0mol)， 再缓慢滴入 (S)- 环氧氯丙烷 (118.0g， 1.3mol)， 室温搅拌 20 小时， 浓缩， 抽滤， 洗 涤， 干燥， 得浅黄色固体 205.1g， 收率 77.1。 0053 实施例 2(S)-1- 氯 -3-( 苯基次甲基 )- 氨基 - 丙 -2- 醇 式 (4) 的合成 0054 向反应瓶中加入对溴苯。
23、甲醛 (240.5g， 1.3mol)， 乙醇 (350ml)， 25氨水 (136.0g， 2.0mol)， 再缓慢滴入 (S)- 环氧氯丙烷 (118.0g， 1.3mol)， 室温搅拌 20 小时， 浓缩， 抽滤， 洗 涤， 干燥， 得浅黄色固体 267.3g， 收率 74.4。 0055 实施例 3 苯亚胺 式 (2) 的合成 0056 向反应瓶中加入苯甲醛 (250.0g， 2.36mol)， 氨水 (462.0g， 7.07mol)， 搅拌， 室温 反应 20 小时。将反应产物抽滤， 滤饼用少量水洗涤， 烘干， 得苯亚胺 224.7g， 收率 90.7。 0057 实施例 4(S)。
24、-1- 氯 -3-( 苯基次甲基 )- 氨基 - 丙 -2- 醇 式 (4) 的合成 0058 向反应瓶中， 加入实施例 3 制得的苯亚胺 (192.0g， 1.83mol)， 甲基叔丁基醚 (400ml)， (S)-环氧氯丙烷(211.2g， 2.28mol)。 搅拌30分钟， 反应6小时， 冷至室温， 于40 减压浓缩干， 加入甲基叔丁基醚 (30ml) 溶解， 结晶， 抽滤， 滤饼用甲基叔丁基醚洗涤， 真空 说 明 书 CN 103864772 A 10 8/10 页 11 干燥至恒重， 得产物 308.1g， 收率 85.2。 0059 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ：。
25、 8.35(s， 1H)， 7.68(d， J 4.2Hz， 2H)， 7.63(m， J 8.5Hz， 2H)， 7.42(t， J 8.9Hz， 1H)， 7.33(d， J 8.9Hz， 2H)， 7.12(m， J 4.3Hz， 1H)， 6.95(m， J 4.3Hz， 1H)， 4.96(m， 1H)， 4.19(t， J 7.2Hz， 2H)， 3.96(t， J 4.3Hz， 2H)， 3.85(m， 4H)， 3.05(t， J 5.8Hz， 2H) ； MS ： 380.2(M+H+)。 0060 实施例 5N- 乙氧羰基 -4- 吗啉酮基苯胺 式 (7) 的合成 0061。
26、 向反应瓶中， 加入 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮 (150g， 0.78mol)， 然后加入丙酮 (600ml) 和水 (300ml)， 冰水浴冷至 0 5， 搅拌下添加碳酸氢钠 (128.4g， 1.53mol)。其 后滴加溶解了氯甲酸乙酯 (186.4g， 1.09mol)， 于 5 10搅拌 3 小时反应完毕， 加入水 (1500ml) 继续搅拌 1 小时。固体过滤， 环己烷洗涤滤饼， 干燥得 N- 乙氧羰基 -3- 氟 -4- 吗 啉酮基苯胺 184.6g， 收率 89.6。 0062 实施例 6N- 辛氧羰基 -4- 吗啉酮基苯胺 式 (3) 的合成 0063 向反应瓶中。
27、， 加入 4-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮 (180g， 0.94mol)， 然后加入丙酮 (720ml) 和水 (360ml)， 冰水浴冷至 0 5， 搅拌下添加碳酸氢钠 (128.4g， 1.53mol)。其 后滴加溶解了氯甲酸辛酯 (186.4g， 1.09mol)， 于 5 10搅拌 3 小时反应完毕， 加入水 (1800ml) 继续搅拌 1 小时。固体过滤， 环己烷洗涤滤饼， 干燥得 N- 辛氧羰基 -3- 氟 -4- 吗 啉酮基苯胺 245.9g， 收率 71.3。 0064 实施例 7N- 苄氧羰基 -4- 吗啉酮基苯胺 式 (7) 的合成 0065 向反应瓶中， 加入 4。
28、-(4- 氨基苯基 )-3- 吗啉酮 (150g， 0.78mol)， 然后加入丙酮 (600ml) 和水 (300ml)， 冰水浴冷至 0 5， 搅拌下添加碳酸氢钠 (128.4g， 1.53mol)。其 后滴加溶解了氯甲酸苄酯 (186.4g， 1.09mol)， 于 5 10搅拌 3 小时反应完毕， 加入水 (1500ml) 继续搅拌 1 小时。固体过滤， 环己烷洗涤滤饼， 干燥得 N- 苄氧羰基 -4- 吗啉酮基 苯胺 236.8g， 收率 93.0。 0066 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 3.73(t， J 5.2Hz， 2H)， 4.05(t， J 5.2Hz。
29、， 2H)， 4.40(s， 2H)， 5.19(s， 2H)， 6.84(bs， 1H)， 7.26(d， J 8.8Hz， 2H)， 7.31-7.46(m， 7H)。 0067 实施例 8(S)-5-( 苯基次甲基 )- 氨基 甲基 -3-(4- 吗啉酮基 -4- 基 - 苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮 式 (8) 的合成 0068 向反应瓶中， 加入N-苄氧羰基-4-吗啉酮基苯胺(98.0g， 0.30mol)， 然后加入叔丁 醇锂 (60.0g， 0.75mol)， 二氯甲烷 (400ml) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20ml)， 室温搅拌下， 加入 (S)-1- 氯 -3-( 。
30、苯基次甲基 ) 氨基 丙 -2- 醇 (89.0g， 0.45mol) 的二氯甲烷 (200ml) 溶 液， 回流反应 5 小时， 冷至室温， 用纯化水 (200ml) 洗涤 3 次， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 加 入异丙醇 (1000ml)， 析出黄色固体， 抽滤， 真空干燥得到 82.8g， 收率 72.6。 0069 实施例 9(S)-5-( 苯基次甲基 )- 氨基 甲基 -3-(4- 吗啉酮基 -4- 基 - 苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮 式 (8) 的合成 0070 向反应瓶中， 加入 N- 苄氧羰基 -4- 吗啉酮基苯胺 (147.0g， 0.45mol)， 然后加入叔 丁醇锂。
31、 (90.0g， 1.13mol)， 四氢呋喃 (600ml) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20ml)， 室温搅拌下， 加 入 (S)-1- 氯 -3-( 苯基次甲基 ) 氨基 丙 -2- 醇 (133.5g， 0.68mol) 的四氢呋喃 (200ml) 溶液， 回流反应 5 小时， 冷至室温， 用纯化水 (200ml) 洗涤 3 次， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 加入异丙醇 (1000ml)， 析出黄色固体， 抽滤， 真空干燥得到 137.6g， 收率 80.4。 说 明 书 CN 103864772 A 11 9/10 页 12 0071 实施例 10(S)-5-( 苯基次甲基 )。
32、- 氨基 甲基 -3-(4- 吗啉酮基 -4- 基 - 苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮 式 (8) 的合成 0072 向反应瓶中， 加入N-乙氧羰基-4-吗啉酮基苯胺(79.3g， 0.30mol)， 然后加入叔丁 醇锂 (60.0g， 0.75mol)， 二氯甲烷 (400ml) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (20ml)， 室温搅拌下， 加入 (S)-1- 氯 -3-( 苯基次甲基 ) 氨基 丙 -2- 醇 (89.0g， 0.45mol) 的二氯甲烷 (200ml) 溶 液， 回流反应 5 小时， 冷至室温， 用纯化水 (200ml) 洗涤 3 次， 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 加 入异。
33、丙醇 (1000ml)， 析出黄色固体， 抽滤， 真空干燥得到 77.5g， 收率 67.9。 0073 实施例 11(S)-5-( 氨基甲基 )-3-(4- 吗啉 -4- 酮基苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮盐酸盐 式 (9) 的合成 0074 向 反 应 瓶 中， 加 入 (S)-5-( 苯 基 次 甲 基 )- 氨 基 甲 基 -3-(4- 吗 啉 酮 基 -4- 基 - 苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮 (50.0g， 0.132mol) 和乙酸乙酯 (300ml)， 加入浓盐酸 (19.7g， 0.198mol)和纯化水(300ml)， 室温搅拌2小时， 分液， 弃去有机层， 水层用二氯甲烷。
34、 (50ml) 萃取 3 次， 弃去有机相， 水相减压蒸除溶剂， 得浅黄色粘稠物， 异丙醇重结晶， 得到浅 黄色固体 31.4g， 收率 72.5。 0075 实施例 12(S)-5-( 氨基甲基 )-3-(4- 吗啉 -4- 酮基苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮硫酸盐 式 (9) 的合成 0076 向 反 应 瓶 中， 加 入 (S)-5-( 苯 基 次 甲 基 )- 氨 基 甲 基 -3-(4- 吗 啉 酮 基-4-基-苯基)噁唑烷-2-酮(50.0g， 0.132mol)和乙酸乙酯(350ml)， 加入浓硫酸(9.9g， 0.198mol) 和纯化水 (350ml)， 室温搅拌 2 小时， 。
35、分液， 弃去有机层， 水层用二氯甲烷 (50ml) 萃取 3 次， 弃去有机相， 水相减压蒸除溶剂， 得浅黄色粘稠物， 异丙醇重结晶， 得到浅黄色固 体 29.7g， 收率 57.8。 0077 实施例 13 利伐沙班 式 (11) 的合成 0078 向反应瓶中， 加入 (S)-5-( 氨基甲基 )-3-(4- 吗啉 -4- 酮基苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮 盐酸盐 (20.0g， 61.0mmol) 加入到三口瓶中， 加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (120ml) 和三乙 胺 (14.2g， 140.3mmol)， 冰水浴下冷至 0 5， 缓慢滴加 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯 (14.5g。
36、， 79.3mmol)， 加毕于 5 10左右， 反应 3 小时， 加入水 (200ml) 和乙酸乙酯 (200ml)， 分层， 弃去下层， 水洗涤上层， 干燥。旋干溶剂得产品， 用丙酮 - 乙酸乙酯重结晶 2 次。得白色固 体 13.1g， 收率 49.2， 熔点 229.7 231.1， 经结构鉴定与文献一致。 0079 实施例 14 利伐沙班 式 (11) 的合成 0080 向反应瓶中， 加入 (S)-5-( 氨基甲基 )-3-(4- 吗啉 -4- 酮基苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮 盐酸盐(20.0g， 61.0mmol)加入到三口瓶中， 加入二氯甲烷(120ml)、 纯化水(120ml。
37、)和碳酸 氢钠 (11.8g， 140.3mmol)， 冰水浴下冷至 0 5， 缓慢滴加 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯 (14.5g， 79.3mmol)， 加毕于 5 10左右， 反应 3 小时， 分层， 弃去下层， 水洗涤上层， 干燥。旋干溶 剂得产品， 用丙酮 - 乙酸乙酯重结晶 2 次。得白色固体 11.5g， 收率 43.2， 熔点 229.7 231.1， 经结构鉴定与文献一致。 0081 实施例 15 利伐沙班 式 (11) 的合成 0082 向反应瓶中， 加入 (S)-5-( 氨基甲基 )-3-(4- 吗啉 -4- 酮基苯基 ) 噁唑烷 -2- 酮 盐酸盐 (18.0g， 0.。
38、55mmol) 加入到三口瓶中， 加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (108ml) 和三正丁 胺 (23.4g， 126.3mmol)， 冰水浴下冷至 0 5， 缓慢滴加 5- 氯噻吩 -2- 甲酰氯 (14.5g， 说 明 书 CN 103864772 A 12 10/10 页 13 79.3mmol)， 加毕于 5 10左右反应 3 小时， 加入水 (200ml) 和乙酸乙酯 (200ml)， 分层， 弃去下层， 水洗涤上层， 干燥。旋干溶剂得产品， 用丙酮 - 乙酸乙酯重结晶 2 次。得白色固 体 10.9g， 收率 35.4， 熔点 230.6 232.1， 经结构鉴定与文献一致。 0083 1H NMR(400MHz， DMSO) ： 8.95(t， J 5.3Hz， 1H)， 7.68(d， J 4.2Hz， 1H)， 7.56(t， J 8.5Hz， 2H)， 7.40(t， J 8.9Hz， 2H)， 7.12(t， J 4.3Hz， 1H)， 4.84(m， 1H)， 4.19(t， J 7.2Hz， 3H)， 3.96(t， J 4.3Hz， 2H)， 3.85(m， 1H)， 3.71(t， J 5.8Hz， 2H)， 3.61(t， J 5.3Hz， 2H) ； MS ： 437.2(M+H+)。 说 明 书 CN 103864772 A 13 。