《尼伐地平晶型及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《尼伐地平晶型及其制备方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103951608 A (43)申请公布日 2014.07.30 CN 103951608 A (21)申请号 201410168904.5 (22)申请日 2009.08.04 200910090295.5 2009.08.04 C07D 211/90(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 北京利乐生制药科技有限公司 地址 100070 北京市丰台区科技园富丰路 4 号工商联科技大厦 16 层 16A02 (72)发明人 姚勇敢 (54) 发明名称 尼伐地平晶型及其制备方法 (57) 摘要 本发。
2、明公开了抗高血压药物尼伐地平两种新 晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法采用丙 酮、 水、 乙酸乙酯、 石油醚等常用溶剂。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103951608 A CN 103951608 A 1/1 页 2 1. 一种尼伐地平的晶型 I， 其特征在于该晶体的 X- 射线粉末衍射图在反射角 2 约为 10.7， 21.5， 21.7， 28.3 处有特征吸收峰。 2. 权利要求 1 所述晶型。
3、， 其特征在于其制备方法， 通过将尼伐地平用乙酸乙酯溶解， 加 热， 加入石油醚， 振摇后静置析晶。 3. 权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于， 乙酸乙酯的用量为尼伐地平重量的 5 50 倍， 石油醚用量为乙酸乙酯用量的 0.5 5 倍。 权 利 要 求 书 CN 103951608 A 2 1/3 页 3 尼伐地平晶型及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及尼伐地平新晶型及其制备方法。 背景技术 0002 尼伐地平 (Nilvadipine)， 化学名 ： 6- 氰基 -5- 甲氧基甲酰基 -2- 甲基 -4-(3- 硝 基苯基 )-1， 4- 二氢吡啶 -3- 羧酸异丙酯， 化。
4、学结构式如下 ： 0003 0004 尼伐地平为二氢吡啶类钙拮抗剂类抗高血压药， 其钙拮抗作用和与膜特异性结合 作用比硝苯地平强 10 倍， 作用持续时间长 2 3 倍。作用特点是对血管的作用比对心脏的 作用强 ； 对椎动脉和冠动脉的扩张作用比对其它动脉强 ； 能明显改善因血压升高所伴有的 静脉伸展性低下， 从而降低前负荷 ； 还具有抗心绞痛和抗动脉硬化的作用。1989 年在日本 首次上市， 临床可应用于轻、 中、 重度原发性高血压的治疗。 0005 在文献 GB2036722 中提到了使用乙醇进行重结晶， 本发明人在研究结晶的过程 中， 发现了两种稳定的新晶型， 命名为 I 型、 II 型。。
5、 发明内容 0006 本发明的目的提供了 2 种尼伐地平的新晶型。 0007 本发明的第一种尼伐地平的新晶型， 该晶型定名为 I 型， 其 X- 射线粉末衍射图在 反射角 2 约为 10.7， 21.5， 21.7， 28.3 处有特征吸收峰。 0008 本发明的第二种尼伐地平的新晶型， 该晶型定名为II型， 其X-射线粉末衍射图在 反射角 2 约为 13.5， 18.3， 20.6， 21.4， 23.4， 27.2 处有特征吸收峰。 0009 本发明中， 2 值的测定使用 CuK 光源， 精度为 0.2， 因此， 上述 “X- 射线粉 末衍射图特征吸收峰反射角2约为” 中的 “约” 应定义。
6、为20.2， 代表上述所取的2 值允许有一定合理的误差范围， 其误差范围为 0.2。 0010 本发明的另一目的是公开了尼伐地平新晶型的制备方法。 0011 本发明的尼伐地平晶型 I 的制备方法， 其过程包括 ： 将尼伐地平用乙酸乙酯溶解， 必要时可以加热， 加入石油醚， 振摇后静置析晶。其特征在于， 乙酸乙酯的用量为尼伐地平 重量的 5 50 倍， 石油醚用量为乙酸乙酯用量的 0.5 5 倍。 说 明 书 CN 103951608 A 3 2/3 页 4 0012 本发明的尼伐地平晶型 II 的制备方法， 其过程包括 ： 将尼伐地平用丙酮溶解， 必 要时可以加热， 加入水， 搅拌析晶。其特征。
7、在于， 丙酮的用量为尼伐地平重量的 1 10 倍， 水的用量为丙酮用量的 0.1 1 倍。 具体实施方式 0013 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述， 然而， 本发明的发明并不限 于下面的实施例， 这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利 要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。 0014 实施例 1 晶 I 的制备 0015 尼伐地平 4g 悬浮于 40ml 乙酸乙酯中， 加热溶解， 趁热加入 80ml 石油醚， 室温静置 析晶， 抽滤， 45真空干燥。 0016 实施例 2 晶 II 的制备 0017 尼伐地平 4g， 加入 10ml 。
8、丙酮， 50水浴加热使完全溶解， 加入 4ml 水， 室温下搅拌 析晶。抽滤， 45真空干燥。 0018 实施例 3 尼伐地平新晶型物理特性的测定 0019 通过 X- 射线衍射方法将新晶型的尼伐地平粉末置于粉末衍射仪上， 以 8 度 / 分的 扫描速率在 2.6 40 度 2 角之间进行扫描， 使用 Cu-Ka40Kv 100mAX 射线辐射。 0020 附图 1 晶型 I 的 X- 射线粉末衍射图谱 0021 附图 2 晶型 II 的 X- 射线粉末衍射图谱 0022 实施例 4 药效评价实验 0023 1.实验方法 ： 取健康雄性SD大鼠30只， 适应性喂养1周后.以RBP-1大鼠血压仪。
9、 测基础血压。术前晚禁食 12h， 次晨造模。造模 4w 后凡血压比处理前高 2.66kPa( 大于正常 血压 3 个标准差值 ) 以上， 且高于 15.30kPa 者确定为高血压疾病模型形成。将造模成功的 大鼠随机分成 ： 尼伐地平组、 尼伐地平晶型 I 组、 尼伐地平晶型 II 组及空白模型组， 另取健 康 SD 大鼠 10 只， 设正常对照组。给药方法为 ： 尼伐地平 ( 或其晶型 )1.2mg/kg， 灌胃给予， 灌胃容积为 1ml/100g 体重。正常对照组和空白模型组以 1ml/100g 体重生理盐水灌胃， 连 续给药 4 周。在干燥、 通风、 安静的环境中， RBP-1 大鼠血压。
10、仪预热后， 将大鼠置恒温加热箱 中预热 10 15min 后， 测取收缩压， 每个时点测 3 次， 取均数。血压测定在以下时点进行 ： 手术前、 给药后第 1、 2、 3、 4 周末。给药后的血压测定应在给药后 2h 开始进行。 0024 2. 统计学处理 ： 采用 SPSS 软件进行统计学分析， 实验结果均用元 xs 表示， 多组 均数比较采用 ANOVA 方差分析， 组间比较用 q 检验。P 0.05 为差异有显著性意义。 0025 3 结果 0026 术后 4 周， 空白模型组血压明显升高， 与其相比较， 各给药组均具有明显的降压效 果 (P 0.01)， 与尼伐地平组比较， 尼伐地平的晶型组降压作用较显著 (P 0.05)， 灌胃 1 周后， 血压开始下降至连续给药 4 周末， 见表 1。 0027 表 1 对肾性高血压大鼠血压的影响 0028 说 明 书 CN 103951608 A 4 3/3 页 5 说 明 书 CN 103951608 A 5 1/2 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103951608 A 6 2/2 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 103951608 A 7 。