说明书一种枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种治疗消化性溃疡的药物即枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片及其制备方法。
背景技术
消化性溃疡(peptic ulcer，PU)是一种极易复发的慢性病。由于现代生活节奏与工作压力日益加大，以及皮质激素类药物滥用，导致PU发病率不断上升。全球消化系统的发病率占人类的10％～12％，我国城镇消化系统的发病率约为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似。目前尚未有彻底根治的有效方法，这已成为医药领域研究的重点课题之一。当前治疗药物主要包括制酸药、抗胆碱能药、组胺H2受体桔抗剂、质子泵H+,K+‑ATP酶抑制剂、胃蛋白酶抑制剂、胃泌素受体拮抗剂、前列腺素及衍生物（PGE）以及抑制幽门螺旋菌药物等。由于PU为一病情延绵复杂、复发率高、疗程长、需长期反复用药的常见性疾病，可能因病情加重或治疗不及时，会导致出血、穿孔、幽门梗阻和癌变等后果，严重危害人民健康。因此，人们对长效的、副作用相对较小，在胃内能长时间滞留，同时起到抗胃酸分泌和保护胃粘膜双重作用的治疗PU的药物制剂存在迫切的需求。
枸橼酸铋雷尼替丁（RBC）是雷尼替丁与枸橼酸铋化合所形成的盐，是一种新的化合物，具有独特的化学结构和理化性质，具有较强的吸湿性、光和热不稳定性，临床应用结果表明：RBC具有良好的抗胃酸分泌和对胃粘膜保护的双重作用，同时结合抗菌素的使用还可以根除幽门螺旋杆菌感染，是一种有效的抗消化系统溃疡药物。相比于雷尼替丁和枸橼酸铋其优势是：单纯的枸橼酸铋和雷尼替丁混合物是不溶于水的混悬物，进入胃肠道后不能被有效透过消化道细胞膜吸收，而RBC是在低PH值条件下有高度水溶性能，特别是胃部能有效溶出被充分吸收，提高药物生物利用度，因此，该药物具有良好的临床效果，从某种意义上来说，具有广泛的市场前景。
RBC的普通剂型在国内外均已上市，最先由英国Glaxo‑Wellcome公司研制生产，商品名为Pylorid或Tritec。并于1995年首先在英国上市，1996年获得美国FDA的批准，1999年国产的RBC（商品名：瑞倍）在中国上市。目前RBC在世界20几个国家使用。在我国已上市的RBC普通剂型产品主要有两家制药厂，分别是丽珠制药和常州兰陵制药，其在胃内滞留时间不长，病人服药次数较多，顺应性差，当前其缓释剂型未在国内外上市。而缓释剂型与普通制剂相比，可减少普通片常见的血药浓度波动现象，达到更好的治疗效果，每天服用一次，即可达到24小时的疗效，药物中的有效化学成分能够比较持久和稳定地释放。因此开发RBC缓释制剂将会有良好社会效益与经济效益。
发明内容
本发明是克服现有制剂的不足之处，开发日服一次的RBC胃漂浮缓释片。可有效地调整药物恒速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物的副作用和服药次数以及药物的体内环境的影响，提高患者的依从性。
一种枸橼酸铋雷尼替丁（以下可简称RBC）胃漂浮缓释片，由含有枸橼酸铋雷尼替丁的片芯和包裹在片芯外的包衣膜组成；按重量份计，所述片芯由至少含有枸橼酸铋雷尼替丁110～120份、骨架材料30～60份、起泡剂5～20份和助漂剂45～130份的原料制备而成。
本发明的枸橼酸铋雷尼替丁（以下可简称RBC）可以采用现有技术公开的任一种，其制备方法同样为本领域技术人员所知晓。本发明中枸橼酸铋雷尼替丁优选来自丽珠合成制药有限公司的原料，国药准字H19991148，其具体制备方法详见中国发明专利“一种制备枸橼酸铋雷尼替丁的方法”，申请号为200610103786.5，授权公开号为CN1903850A，申请日为2006年8月1日。
本发明所述的枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片，所述骨架材料选自HPMC、乙基纤维素、聚维酮中的一种或多种；所述起泡剂选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁中的一种或几种，优选为碳酸氢钠；所述助漂剂为氢化植物油、十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸中的一种或几种，优选为十八醇。
作为本发明的一种优选实施方式，所述片芯由至少含有枸橼酸铋雷尼替丁110‑120份、骨架材料40～50份、助漂剂80‑120份、起泡剂6‑10份的原料制备而成；其中骨架材料优选为HPMC15000SR和/或HPMC100000SR、助漂剂为十八醇、起泡剂为碳酸氢钠；更优选所述片芯由至少含有枸橼酸铋雷尼替丁114份、HPMC15000SR30份、HPMC100000SR15份、十八醇120份、碳酸氢钠6份的原料制备而成。
本发明RBC胃漂浮缓释片的片芯可以仅包含RBC、骨架材料和易于药物释放的辅料，但是为了使制剂更容易成型，优选为还包含1‑3份润滑剂和2‑8份粘合剂。
所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂酸镁、滑石粉；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、水、无水乙醇中的一种或多种，优选无水乙醇。
本发明所述包衣膜以包衣材料、增塑剂和润滑剂溶于溶剂中形成包衣液并包衣至片芯上形成，所述包衣膜占总片重的1％～5％，优选2‑4%。更具体地，优选所述包衣材料为Eudragit RS100、EudragitRL100、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸纤维素、乙基纤维素中的一种或几种，所述的溶剂为乙醇、水、丙酮中的一种或几种；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述润滑剂为滑石粉；更优选包衣材料为Eudragit RS100和RL100；二者的用量比优选为1:1。
所述的包衣液以包衣材料Eudragit RS100 12.5‑17.5份、EudragitRL100 12.5‑17.5份、柠檬酸三乙酯2‑4份、滑石粉6‑9份，加溶剂乙醇至500份制备而成，优选以包衣材料Eudragit RS10030份、RL100 15份加入柠檬酸三乙酯3份、滑石粉7.5份，加溶剂乙醇至500份，制成包衣液并包衣至片芯上形成包衣膜。
本发明所使用的原辅料均为现有技术公开的市售产品或已知产品，本发明对此不作特别限定。
本发明采用以羟丙甲基纤维素(HPMC)为缓释骨架材料，以十八醇为助漂剂，以碳酸氢钠为起泡剂，以无水乙醇为粘合剂，以硬脂酸镁为润滑剂，以丙烯酸树脂RS100（Eudragit RS100）和丙烯酸树脂RL100（Eudragit RL100）为缓释包衣材料，制成亲水凝胶骨架型胃漂浮缓释片，成功制备了临床使用安全、稳定性好、长效的RBC胃漂浮缓释片，满足了临床需要。
本发明的第二目的在于提供一种RBC胃漂浮缓释片的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
（1）片芯的制备：称取处方量的枸橼酸铋雷尼替丁、起泡剂和助漂剂分别等量递加混合均匀，制软材或加入粘合剂后制软材；置烘箱40‑50℃干燥2‑3小时；直接整粒或加入润滑剂混匀后整粒；控制片剂硬度为40‑50N，用10‑15mm浅凹冲压片，得片芯；
（2）称取包衣材料溶于适量溶剂中，加入增塑剂，得溶液；另将润滑剂溶于适量溶剂中，用高剪切匀浆机匀化3‑6min，倒入上述溶液中，加溶剂至全量，75‑85目过筛，即得包衣液；
（3）包衣。
其中所述的步骤（1）优选为：将枸橼酸铋雷尼替丁、起泡剂和助漂剂过80‑120目筛备用；称取处方量的枸橼酸铋雷尼替丁和辅料分别等量递加混合均匀，制软材或加入粘合剂后制软材；过30目筛制粒，置烘箱40‑50℃干燥2‑3小时；直接整粒或加入润滑剂混匀后整粒，制片剂硬度为40‑50N，用10‑15mm浅凹冲压片，得片芯。
其中所述的步骤（2）优选为：称取包衣材料溶于适量乙醇中，加入增塑剂柠檬酸三乙酯，得溶液；另将滑石粉溶于适量乙醇中，用高剪切匀浆机匀化3‑6min，倒入上述溶液中，加乙醇至全量，75‑85目过筛，即得包衣液。
上述适量为本领域技术人员所理解和掌握，具体以制备出能够实现包衣的包衣液为准，如使待溶解的物质充分溶解即可，无需特定定量，本发明对此不作特别限定。
其中所述的步骤（3）优选为：将片芯置于包衣锅中，倾角35°‑45°，喷枪距片床距离8‑12cm，喷嘴直径0.8‑1.2mm，呈扁平形喷雾，片床温度30‑35℃，喷气压,0.12‑0.13MPa，喷液速率3‑6g/min，包衣锅转速20‑30r/min，匀速包衣至增重占片重的1％‑5％为止，包衣完成后，将片子放在浅盘中，置于36‑42℃干燥1.5‑2.5h，即得。
更进一步地，所述的步骤（3）优选为：将片芯置于包衣锅中，倾角40°，喷枪距片床距离10cm，喷嘴直径1.0mm，呈扁平形喷雾，片床温度30‑35℃，喷气压力0.125MPa，喷液速率5g/min，包衣锅转速25r/min,，匀速包衣至增重占片重的2％‑4％为止，包衣完成后，将片子放在浅盘中，置于40℃干燥2h。
由于本药物日用药剂量大，同时要制备成胃漂浮缓释片剂型，在制备工艺方法摸索中表明膜包衣缓释效果较好，但漂浮特性难以控制。而骨架片虽然缓释效果前期和后期的释药的控制有技术难度，但是可以通过调节片中骨架材料用量及与其他筛选的辅料的比例得到有效的控制。采用骨架片能保证药物前期不突释，中间段释药平稳，后期释药完全。故采用同时能满足缓释和漂浮的特性的骨架型缓释技术作为本药物的缓释技术。
轻质辅料用量增大有利于漂浮，但不是用量越多越好。用量太大可使药物的释放速度过慢，造成人体血药浓度过底，导致生物利用度和疗效下降。当单用轻质辅料不能实现漂浮时，可采用发泡剂和轻质辅料联合应用，来满足需要。本发明采用了发泡剂与轻质辅料。
十八醇为疏水性而相对密度小的脂肪醇类,不仅能起到漂浮的作用同时能提高片子在胃中的持漂力；碳酸氢钠遇酸，产生CO2气体，于片剂表面形成气泡，有助于减轻片剂的表观密度，增加起漂力；HPMC吸水溶胀形成水凝胶，体积增大，片剂表观密度也随之减小，有利于维持片剂的持漂力。
由于RBC用药剂量大，同时所用轻质辅料比例大导致片子可压性差，增大片子的可压性是工艺因素重要关注的问题，但同时增大压力会影响片子的飘浮性能，故对片子的硬度的控制也是非常关键的。
为了得到本发明的技术方案，发明人进行了大量的试验，考察了处方中，HPMC的粘度和用量对药物释放的影响；十八醇，碳酸氢钠的用量对药物释放的影响;粘和剂和润滑剂的用量对药物释放的影响。工艺因素中比较了全粉末压片与湿法制粒压片、不同硬度和制粒筛网目数对缓释片释药的影响。具体见试验例1~13。
采用上述技术方案，本发明的优点在于：采用直压与制粒方法将大剂量药物RBC制备成缓释片，通过调整片芯和/或包衣膜处方，可有效地调整药物恒速释放的速率，获得较为平稳且持久的有效血药浓度，从而减少药物血药浓度的峰谷现象引起的副作用，减少服药次数，提高患者的依从性。
附图说明
图1为Eudragit RS100与RL100的配比对体外释放的影响(n=6)；
图2为不同包衣增重对体外释放的影响(n=6)；
图3为HPMC的规格对体外释放的影响(n=6)；
图4为HPMC不同配比对体外释放的影响(n=6)；
图5为不同量的HPMC的释放曲线；
图6为不同轻质辅料对体外释放的影响；
图7为不同起泡剂对体外释放的影响；
图8为不同十八醇比例含量的释放曲线(n=6)；
图9为NaHCO3用量对体外释放的影响(n=6)；
图10为润滑剂用量对药物释放的影响；
图11为湿法制粒和干法制粒对药物释放的影响；
图12为硬度对药物释放的影响。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料228g，十八醇240g，HPMC 15000SR 60g，HPMC 100000SR 30g，NaHCO3 12g，微粉硅胶2g、硬脂酸镁2g,无水乙醇10g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：
将原料药和辅料过100目筛备用；称取处方量的原料与辅料分别等量递加混合均匀，加入粘合剂适量，制软材。过30目筛制粒，置烘箱45℃干燥2‑3小时。24目筛整粒，加入润滑剂（等量的微粉硅胶及硬脂酸镁）混匀；控制片剂硬度在40～50N，用12mm浅凹冲压片；即得片芯。
按比例称取包衣材料溶于500g的乙醇中，加入6g柠檬酸三乙酯；另将15g滑石粉溶于适量乙醇中，用高剪切匀浆机匀化5min，倒入上述溶液中，加乙醇至1000g，80目筛过滤，即得包衣液。
将片芯置于包衣锅中，倾角40度，喷枪距片床距离10cm，喷嘴直径1.0mm,呈扁平形喷雾，片床温度30‑35℃，喷气压力0.125MPa,喷液速率5g/min，包衣锅转速25r/min，匀速包衣至增重占片重的3％为止,包衣完成后，将片子放在浅盘中，置于40℃干燥2h,即得。
实施例2RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料228g，十八醇240g，HPMC 15000SR 40g，HPMC 100000SR 20g，NaHCO3 12g，硬脂酸镁4g,无水乙醇10g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：
将原料药和辅料过80目筛备用；称取处方量的原料与辅料分别等量递加混合均匀，加入粘合剂适量，制软材。过30目筛制粒，置烘箱50℃干燥2小时。24目筛整粒，加入润滑剂混匀；控制片剂硬度在40～50N，用12mm浅凹冲压片；即得片芯。
按比例称取包衣材料溶于500g的乙醇中，加入6g柠檬酸三乙酯；另将15g滑石粉溶于适量乙醇中，用高剪切匀浆机匀化3min，倒入上述溶液中，加乙醇至1000g，85目筛过滤，即得包衣液。
将片芯置于包衣锅中，倾角40度，喷枪距片床距离10cm，喷嘴直径1.0mm,呈扁平形喷雾，片床温度30‑35℃，喷气压力0.125MPa,喷液速率5g/min，包衣锅转速25r/min，匀速包衣至增重占片重的3％为止,包衣完成后，将片子放在浅盘中，置于40℃干燥2h,即得。
实施例3RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料228g，十八醇240g，HPMC 15000SR 80g，HPMC 100000SR 40g，NaHCO3 12g，硬脂酸镁4g,无水乙醇10g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：
将原料药和辅料过120目筛备用；称取处方量的原料与辅料分别等量递加混合均匀，加入粘合剂适量，制软材。过30目筛制粒，置烘箱40℃干燥3小时。24目筛整粒，加入润滑剂混匀；控制片剂硬度在40～50N，用12mm浅凹冲压片；即得片芯。
按比例称取包衣材料溶于500g的乙醇中，加入6g柠檬酸三乙酯；另将15g滑石粉溶于适量乙醇中，用高剪切匀浆机匀化6min，倒入上述溶液中，加乙醇至1000g，75目筛过滤，即得包衣液。
将片芯置于包衣锅中，倾角40度，喷枪距片床距离10cm，喷嘴直径1.0mm,呈扁平形喷雾，片床温度30‑35℃，喷气压力0.125MPa,喷液速率5g/min，包衣锅转速25r/min，匀速包衣至增重占片重的3％为止,包衣完成后，将片子放在浅盘中，置于40℃干燥2h,即得。
实施例4RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料228g，十八醇240g，HPMC 15000SR 60g，HPMC 100000SR 30g，NaHCO3 12g，硬脂酸镁4g,聚乙烯吡咯烷酮10g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：按上述配方分别平行准备两份原辅料，按实施例1中制备方法制备，所不同是片芯中加入的粘合剂分别为聚乙烯吡咯烷酮与水，即得。
实施例5RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料228g，十八醇240g，HPMC 15000SR 60g，HPMC 100000SR 30g，NaHCO3 12g，润滑剂4g,无水乙醇10g。
包衣膜包衣材料为：,羟乙基纤维素和聚乙二醇各17.5g，柠檬酸三乙酯4g，滑石粉12g，乙醇加至1000g。
制备方法：按上述配方分别平行准备三份原辅料，按实施例1中制备方法制备，所不同是片芯中加入的润滑剂分别为滑石粉、硬脂酸、微粉硅胶，即得。
实施例6RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料220g，十八醇90g，HPMC 15000SR 90g，HPMC 100000SR 30g，NaHCO3 10g，本实施例不加入润滑剂及粘合剂。
包衣膜包衣材料为：聚乙烯醇、乙基纤维素各12.5g，柠檬酸三乙酯8g，滑石粉18g，乙醇加至1000g。
制备方法：按实施例1中制备方法制备即得。
实施例7RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料240g，十八醇260g，HPMC 15000SR 40g，HPMC 100000SR 20g，NaHCO3 40g，硬脂酸镁4g,无水乙醇10g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：按实施例1中制备方法制备即得。
实施例8RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料228g，十八醇240g，HPMC 15000SR 60g，HPMC 100000SR 30g，NaHCO3 12g，硬脂酸镁2g,无水乙醇4g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：按实施例1中制备方法制备即得。
实施例9RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料228g，氢化植物油240g，HPMC 15000SR 60g，HPMC 100000SR 30g，碳酸钙12g，微粉硅胶6g,聚乙烯吡咯烷酮16g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：按实施例1中制备方法制备即得。
实施例10RBC胃漂浮片的制备
片芯配方：RBC原料232g，单硬脂酸甘油脂160g，乙基纤维素80g，碳酸镁20g，滑石粉6g,水12g。
包衣膜包衣材料为：Eudragit RS100,RL100各30g，柠檬酸三乙酯6g，滑石粉15g，乙醇919g。
制备方法：按实施例1中制备方法制备即得。
为了进一步验证本发明所述缓释片处方及制备方法的合理性，发明人展开了大量专项试验研究，此处由于篇幅所限，仅例举最具说服力的试验例。此外，部分试验例验证的是本发明的最佳技术方案，本领域技术人员能够预见，在包括了最佳技术方案的范围内，适度的调整或浮动也能够用于实现本发明。
试验例1包衣材料的配比对药物释放的影响
在实施例1片芯配方的基础上，固定Eudragit RS100,RL100用量为共60g，分别以Eudragit RS100与RL100的配比为2:3、1:1、3:2，按照实施例1制备工艺，其他原辅料量和工艺不变制备缓释包衣片剂，照如下“体外释放度测定方法”测定体外释放度，照如下“体外漂浮性能测定方法”测定漂浮性能。
体外释放度测定方法：取样品适量，照释放度测定法（2010版药典二部附录XD第一法），采用溶出度测定法第一装置，以pH3的盐酸溶液为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，在2小时、4小时、8小时、12小时、16小时、24小时时，分别取溶液10ml，滤过，并及时在溶出杯中补充相同体积、相同温度的水，取续滤液，照紫外‑可见分光光度法（2010版药典二部附录IVA）,在314nm的波长处测定吸光度；另取枸橼酸铋雷尼替丁对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，同法测定。分别计算每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、4小时、8小时、16小时、24小时的释放量分别应为标示量的30%、40%、60%、80%、90%以上。
体外漂浮性能测定方法：取样品6片,投入1000ml pH3盐酸溶液中，温度为(37±0.5)℃，转篮转速为100r/min,观察其漂浮性能包括起漂时间和持续漂浮的时间。
结果表明：Eudragit RS100与RL100的配比对药物释放影响有显著性差异。在包衣聚合物增重一定的情况下，随着Eudragit RS100所占比例的增加，释放速度减慢。这是因为Eudragit RS100是对水低渗透的聚合物，而Eudragit RL100是对水高渗透的聚合物，当两种聚合物共同包复于片芯表面时，水分只能通过高渗透区域(相当于“膜孔”)进入片芯而溶解其中的有效成分。Eudragit RS100的比例越大，所形成的“膜孔”就越少，从而溶出速度就越慢。片子起漂是由水分通过膜孔进入片芯与其中的起泡剂发生反应产生气泡从而使片子起漂，故片子起漂时间长，漂浮效果不好。Eudragit RS100与RL100的不同配比的体外释放因子（f2）比较结果见表1；体外释放曲线见附图1。
表1Eudragit RS100与RL100的不同配比的f2因子比较
试验例2包衣增重对药物释放的影响
按照实施例1的制备工艺，固定其他工艺和原辅料，分别以包衣增重为1%、1.5%、2%、2.5%、3%，制备缓释包衣片剂，照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：包衣增重对药物释放具有显著性差异。在聚合物比例一定的情况下，包衣聚合物增重越大(也即包衣越厚)，则溶出速度越慢。这是因为随着包衣膜的增厚，前一层膜所形成的“膜孔”被后一层膜的低渗透区所覆盖，从而使膜的有效“膜孔”量大为减少，另外也会使水分透过膜进入片芯的距离延长，这两方面的作用均使溶出减慢。不同包衣增重制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表2；体外释放曲线见附图2。
表2不同包衣增重的f2因子比较
试验例3HPMC的规格型号对药物释放的影响
选用四种不同规格的HPMC，型号分别为HPMC90SH‑100SR、90SH‑4000SR、90SH‑15000SR、90SH‑100000SR，其他原辅料比例保持不变，按实施例1中制备工艺制备缓释片。照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：HPMC的型号对片剂漂浮影响不明显，对体外释放影响明显。较低粘度的90SH‑100SR、90SH‑4000SR的骨架缓释片缓释效果较差，90SH‑15000SR、90SH‑100000SR的缓释效好。一般对水溶性药物HPMC粘度越大药物从缓释片中释放的速度越慢。当HPMC粘度增大到一定程度时粘度的变化对药物释放的影响变得很弱[21]。因为低粘度HPMC分子量小，形成的凝胶骨架强度低容易被溶蚀，而高粘度的HPMC水化快速形成的凝胶层牢固，能够阻滞片子内部药物的释放。但高粘度的HPMC水化形成凝胶的速率比低粘度的HPMC慢，实验发现90SH‑100000SR作为凝胶骨架材料时在前期释药偏快，原因可能与凝胶层形成过慢未能及时形成缓释屏障有关。而单独使用90SH‑15000SR时后期药物释放过快。故考虑将两者混合使用调节释药速率。不同HPMC的规格型号制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表3；体外释放曲线见附图3。
表3不同规格HPMC的f2因子比较
试验例4不同配比的HPMC对药物释放的影响
固定HPMC90SH‑15000SR与90SH‑100000SR用量为片重的20%，分别以90SH‑15000SR与90SH‑100000SR的配比为1:1、1:2、2:1，其他原辅料量和工艺不变，按实施例1中制备工艺制备缓释片。照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：HPMC90SH‑15000SR与90SH‑100000SR用量比例改变对片剂漂浮影响很小；f2<50说明HPMC90SH‑15000SR与90SH‑100000SR用量比例对药物释放有显著性差异。HPMC90SH‑15000SR与90SH‑100000SR的比例为1:1和1:2时前期释药均较快，药物突释明显。当比例调节为2:1时，由于HPMC90SH‑15000SR占的百分比大，在片剂释药前期可以快速形成骨架凝胶层阻滞药物的释放，有效地避免突释。中、后期少量的90SH‑100000SR与90SH‑15000SR起协同作用，有效地维持了药物的缓慢释放，故采用HPMC 90SH‑15000SR与90SH‑100000SR的配比为2:1。不同配比的HPMC制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表4；体外释放曲线见附图4。
表4 HPMC90SH‑15000SR与90SH‑100000SR的不同配比的f2因子比较
试验例5 HPMC的用量对药物释放的影响
选用以HPMC90SH‑15000SR：90SH‑100000SR为2:1的比例，分别考察HPMC用量为总片重的10%、15%、20%,其他原辅料量和工艺不变，按实施例1中制备工艺制备缓释片。照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：随着HPMC用量的增加，药物释放明显减慢，当HPMC的用量为10%时片子释药速率前期过快；但当HPMC的用量达到20%时释药过慢；HPMC的用量在15%药物的释放速率适中，故选HPMC的用量为15%。不同HPMC用量制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表5；体外释放曲线见附图5。
表5 不同量HPMC的f2因子比较
试验例6 不同轻质辅料（助漂剂）对药物释放的影响
分别以氢化植物油、十八醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸为助漂剂，固定用量为片子重量的40%，其他原辅料量和工艺不变，按实施例1中制备工艺制备缓释片。照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：以上述4种助漂剂制备的胃漂延缓片均能在5min内起漂，且持续漂浮时间均大于l2h。硬脂酸和单硬脂酸甘油酯作助漂剂时，药物的释放行为类似，8h累积释放率低于40%，24h时释放也不完全。可能是因为这两者的疏水性较强，减慢了水分进一步向片芯的渗透，延缓了药物的溶出，且最终药物释放也不完全。氢化植物油作助漂剂时，药物释放较快。而用十八醇时体外释放指标接近，故选用十八醇作为助漂剂。不同轻质辅料制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表6；体外释放曲线见附图6。
表6 不同轻质辅料种类的f2因子比较
试验例7 不同起泡剂对药物释放的影响
选用三种常用起泡剂分别为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁，其他原辅料量和工艺不变，按实施例1中制备工艺制备缓释片。照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：三种起泡剂，遇胃酸产生CO2气体，包裹于制剂表面的凝胶层，从而减轻制剂密度，增加浮力，同时又能增加药物的初始释放量。三种发泡剂对漂浮影响差别不大，但市面上药用的碳酸氢钠较另外两种常用，故选碳酸氢钠为起泡剂。不同起泡剂制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表7；体外释放曲线见附图7。
表7 不同起泡剂的f2因子比较
试验例8 不同轻质辅料（助漂剂）用量对药物释放的影响
其他原辅料量和制备工艺不变，每片含十八醇的量分别为30%，35%，45%，按实施例1中制备工艺制备片剂，照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：十八醇用量明显影响片子的起漂时间，十八醇用量为30%时，将压制的片子置pH3的盐酸溶液中起漂困难，起漂时间明显延长。随着十八醇用量的增大片子起漂时间变短，当十八醇含量为45%时，起漂时间明显加快。但是发现有明显的阻滞药物释放的现象，片剂在释药后期释药不完全。故选择十八醇用量为35%左右。不同轻质辅料（助漂剂）用量制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表8；体外释放曲线见附图8。
表8 不同十八醇比例含量的f2因子比较
试验例9不同起泡剂NaHCO3的用量对药物释放的影响
其他原辅料量和制备工艺不变，每片含NaHCO3的百分量分别为0%、2%、5%、10%，按实施例1中制备工艺制备片剂，照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：不含NaHCO3，片子起漂时间延长明显，NaHCO3在2%以上时起漂时间均在10min以内。随着NaHCO3含量增大会加快药物释放，当含量过大时，NaHCO3遇释放介质产生大量CO2使片子部分崩解，更多的释放介质进入片芯，导致药物释放过快而造成突释。故NaHCO3用量选2%为宜。不同起泡剂NaHCO3的用量制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表9；体外释放曲线见附图9。
表9 不同NaHCO3用量的f2因子比较
试验例10 粘合剂的种类对药物释放的影响
其他原辅料量和制备工艺不变，对同一处方分别以75%乙醇液、95%乙醇液、和无水乙醇溶液三种粘合剂制软材。按实施例1中制备工艺制备片剂，照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：在制粒过程中，75%乙醇液迅速使HPMC凝胶化，制得的粒子粘度大，湿度不均匀且过筛困难，干燥后颗粒硬度大，药物释放慢。95%乙醇制粒时，质软材还是发粘，粘在筛网上制出的粒子成条状。用无水乙醇制得的软材成蓬松状，制得的颗粒硬度适中，粒度分布均匀，流动性好，压片片剂硬度适中，光洁美观。故粘合剂选择无水乙醇。
试验例11 不同润滑剂的用量对药物释放的影晌
其他原辅料量和制备工艺不变，对同一处方制粒，分别加入0.5%,1%,1.5%的硬脂酸镁，作为润滑剂，按实施例1中制备工艺制备片剂，照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：硬脂酸镁在很小的用量范围内对药物的释放无影响，用0.5%的硬脂酸镁可达到润滑效果。不同润滑剂的用量制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表10；体外释放曲线见附图10。
表10 不同量润滑剂的f2因子比较
试验例12 不同制粒方法对药物释放的影晌
HPMC粉末具有良好的可压性，可直接干粉压片。按实施例1中制备工艺，分别进行湿法制粒压片和全粉末直接压片，制备片剂，照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：两者释药曲线趋向一致。干法制粒的释药速率略快于湿法制粒，但干粉末的流动性不如湿法制粒，不利于压片。同时由于原料易吸潮发粘粉末直压会黏冲。粉末直压片子，片面不光亮整洁，故采用湿法制粒法。不同制粒方法制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表11；体外释放曲线见附图11。
表11 湿法制粒和干法制粒的f2因子比较
试验例13 硬度对药物释放的影晌
以不同压力制备硬度分别为30N、40N、50N、60N的缓释片，原辅料量和其它各步制备工艺不变，按实施例1中制备工艺制备片剂，照试验例1中的“体外释放度测定方法”测定体外释放度,“体外漂浮性能”测定漂浮特性。
结果表明：在中等与低硬度时，硬度对释放度的影响不明显;当硬度较大时药物的释放速度有所减慢。硬度在40N‑50N时，既有一定的抗脆性，同时又有良好的释药特征。不同硬度制备的药物体外释放因子（f2）比较结果见表12；体外释放曲线见附图12。
表12 不同硬度的f2因子比较
上述试验例的结果表明，采用本发明所述枸橼酸铋雷尼替丁胃漂浮缓释片的处方和制备方法，所得制剂具有最理想的缓释效果，其长效副作用小，在胃内能够长时间滞留，同时起到抗胃酸分泌和保护胃黏膜双重作用，是一种用于滞留消化性溃疡的理想制剂，适宜推广应用。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。