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1、(10)申请公布号 CN 102961336 A (43)申请公布日 2013.03.13 CN 102961336 A *CN102961336A* (21)申请号 201210537238.9 (22)申请日 2012.12.13 A61K 9/14(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 清华大学深圳研究生院 地址 518055 广东省深圳市西丽大学城清华 校区清华大学深圳研究生院D栋201室 (72)发明人 张旭旭 张志安 武超 (74)专利代理机构 深圳市千纳专利代理有限公 司 44218 代理人 胡坚 (54。
2、) 发明名称 纳米级铂类药物及其制备方法 (57) 摘要 纳米级铂类药物及其制备方法， 涉及抗肿瘤 铂类药物。 针对铂类药物溶解度低、 口服生物利用 度低， 以及现有的铂类药物注射剂毒副作用严重 的缺陷， 本发明的第一个目的是提供一种新型的 纳米级铂类药物颗粒， 其特征在于 ： 以二氧化硅 气凝胶作为铂类药物的载体 ； 本发明的另一个目 的是提供上述纳米级铂类药物颗粒的制备方法， 其特征在于 ： 先将铂类药物溶解于 1.5%（W/V） 的 Nacl 溶液中， 再按配比加入二氧化硅气凝胶， 待 吸附完全后， 干燥， 之后加入纯净水， 并送入乳化 机中乳化， 再经高压均质机均质， 所得均质液干燥 。
3、后即得纳米级铂类药物颗粒。本发明的纳米级铂 类药物尤其适宜口服。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 3 页 1/1 页 2 1. 一种纳米级铂类药物颗粒， 其特征在于 ： 以二氧化硅气凝胶作为铂类药物的载体。 2. 根据权利要求 1 所述的纳米级铂类药物颗粒， 其特征在于 ： 所述铂类药物与所述二 氧化硅气凝胶的质量比为 1 ： 0.5 20。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的纳米级铂类药物颗粒制成的药学上可接受的口服制剂。 4. 根据权利要求 3。
4、 所述的口服制剂， 其特征在于 ： 所述口服制剂为片剂、 丸剂、 散剂、 胶 囊剂、 颗粒剂或混悬剂。 5.根据权利要求1或2所述的纳米级铂类药物颗粒制成的药学上可接受的注射剂或栓 剂。 6.权利要求1至5任意一项所述的纳米级铂类药物颗粒的制备方法， 其特征在于， 所述 方法包括以下步骤 ： （1） 将铂类药物溶解于 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液中 ； （2） 向上述 NaCl 溶液中加入二氧化硅气凝胶 ； （3） 待铂类药物与二氧化硅气凝胶吸附完全后， 干燥 ； （4） 向上述干燥后的产物中加入纯净水， 并送入乳化机中乳化 ； （5） 将步骤 （4） 所得乳化液送入高压均质机中均质。
5、 ； （6） 步骤 （5） 所得均质液干燥后即得纳米级铂类药物颗粒。 7.权利要求6所述的纳米级铂类药物颗粒的制备方法， 其特征在于 ： 当步骤 （2） 中所述 的二氧化硅气凝胶具有疏水性时， 在加入NaCl溶液之前需先经3001000热处理使其具 有亲水性。 8. 权利要求 6 所述的纳米级铂类药物颗粒的制备方法， 其特征在于 ： 所述铂类药物的 质量与所述 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液的体积之比为 1 ： 5 200。 9.权利要求6所述的纳米级铂类药物颗粒的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （4） 中纯净水 的加入量为 20 200ml/g 铂类药物。 10. 权利要求 6 所。
6、述的纳米级铂类药物颗粒的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 （6） 中的干 燥为喷雾干燥。 权 利 要 求 书 CN 102961336 A 2 1/6 页 3 纳米级铂类药物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及抗肿瘤铂类药物， 具体涉及一种纳米级铂类药物及其制备方法。 背景技术 0002 化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一， 铂类药物在恶性肿瘤的治疗上有着重要的 应用价值， 其治疗机理主要是依靠铂类化疗药物对细胞的细胞毒作用。目前临床上主要应 用的铂类药物有传统铂制剂顺铂、 替代顺铂的产品卡铂以及奥沙利铂。铂类药物属细胞周 期非特异性药物， 作用于细胞的 DNA 复制过程， 并损伤其细胞。
7、膜， 有较强的光谱抗癌作用， 为泌尿生殖系统肿瘤、 消化道肿瘤、 癌性胸腔积液等的一线药物， 被临床广泛应用， 成为当 前最常用的抗癌药物之一。 在临床应用中， 铂类药物通常以静脉注射的方式给药， 但是由于 铂类药物分质量低， 在血液循环中运转过快， 不能很好地发挥抗癌作用， 而且静脉给药， 全 身化疗， 毒副作用大， 往往具有肾毒性、 骨髓抑制及严重的消化道反应， 如频繁的恶心、 呕吐 等。研究证明， 顺铂在组织中浓度的高低与其抗癌作用及毒副作用一致。 0003 人们一直在寻找一种降低抗肿瘤铂类药物不良反应的有效方法， 如改变药物剂 型。 由于铂类药物口服生物利用度极低， 所以， 口服铂类药。
8、物的制备一直是国内外制药领域 无法攻克的难题。纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向， 药物主要通过 包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径 (6-8m) 还小， 因而可以比较容易进入人体的各种组织器官中进行控制释放， 大幅度提高药物的生 物利用度。研究表明， 肿瘤组织有直径在 100nm 到 1000nm 的微孔， 而在绝大多数正常的健 康组织中， 细胞间的连接缝隙小于10nm。 因此， 通过制备介于这两种尺寸之间的载药纳米粒 子， 就可能把治疗药物选择性地输送到肿瘤组织中。 0004 纳米药物是将药物溶解、 包封或吸附于载体上而制成的纳米尺寸的微粒，。
9、 将紫杉 醇制成纳米粒制剂， 可以极大地改善紫杉醇的吸收。 目前有关该方向的研究报道虽不少， 但 仍未能从根本上解决紫杉醇的口服生物利用度低的问题， 口服后， 很大一部分纳米粒不被 吸收而直接排出体外， 只有一小部分纳米粒被吸收， 如果药物吸收在低水平波动， 那么其吸 收剂量的百分误差将是显著的， 对于一个给定剂量来说， 如果微粒的摄取超过了预期值， 那 么毒性将会产生 ； 而如果吸收的量较少或使药物浓度低于治疗的剂量范围， 导致治疗失败。 发明内容 0005 针对铂类药物溶解度低、 口服生物利用度低， 以及现有的铂类药物注射剂毒副作 用严重的缺陷， 本发明的第一个目的是提供一种新型的纳米级铂。
10、类药物颗粒。 0006 为实现上述目的， 本发明提供了一种纳米级铂类药物颗粒， 其特征在于 ： 以二氧化 硅气凝胶作为铂类药物的载体。 0007 进一步地， 所述铂类药物与所述二氧化硅气凝胶的质量比为 1 ： 0.5 20。 0008 上述纳米级铂类药物颗粒可制成药学上可接受的口服制剂。 0009 进一步地， 所述口服制剂为片剂、 丸剂、 散剂、 胶囊剂、 颗粒剂或混悬剂。 说 明 书 CN 102961336 A 3 2/6 页 4 0010 上述纳米级铂类药物颗粒可制成药学上可接受的注射剂或栓剂。 0011 本发明的另一个目的是提供上述纳米级铂类药物颗粒的制备方法， 其特征在于， 所述方法。
11、包括以下步骤 ： 0012 （1） 将铂类药物溶解于 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液中 ； 0013 （2） 向上述 NaCl 溶液中加入二氧化硅气凝胶 ； 0014 （3） 待铂类药物与二氧化硅气凝胶吸附完全后， 干燥 ； 0015 （4） 向上述干燥后的产物中加入纯净水， 并送入乳化机中乳化 ； 0016 （5） 将步骤 （4） 所得乳化液送入高压均质机中均质 ； 0017 （6） 步骤 （5） 所得均质液干燥后即得纳米级铂类药物颗粒。 0018 当步骤 （2） 中所述的二氧化硅气凝胶具有疏水性时， 在加入 NaCl 溶液之前需先经 300 1000热处理使其表面的烷基消失而具有亲。
12、水性。 0019 进一步地， 所述铂类药物的质量与所述 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液的体积之比为 1 ： 5 200。 0020 进一步地， 步骤 （3） 中的干燥为自然干燥、 烘箱干燥或冷冻干燥。 0021 进一步地， 步骤 （4） 中纯净水的加入量为 20 200ml/g 铂类药物。 0022 进一步地， 步骤 （6） 中的干燥为喷雾干燥。 0023 本发明所使用的二氧化硅气凝胶优选具有以下特性的二氧化硅气凝胶 ： 孔隙率为 95 99%、 孔径为 10 50nm、 比表面积为 200 1000m2/g、 密度为 3 300kg/m3、 组成网络 的胶体颗粒直径为 1 50nm。。
13、 0024 有益效果 ： 0025 1、 本发明首次以二氧化硅气凝胶为载体成功制备了纳米级铂类药物， 与现有的纳 米级铂类药物不同， 该纳米级铂类药物的直径在 100nm 以下， 达到了材料学范畴的纳米级 别， 是真正意义上的纳米级铂类药物。尽管直径小于 1m 的粒子都被称为纳米粒， 然而人 们倾向于研制粒径小于 100nm 的粒子， 因为这些粒子会表现出一些独特的物理性质， 并因 此显示出潜在不同的和有用的生物学特性。如， 受机体毛细血管的微循环以及细胞屏障所 限， 能够进入血液循环进而被机体吸收的药物粒子的最佳粒径为10-100nm。 因此， 本发明的 纳米级铂类药物在生物利用度方面有了质。
14、的飞跃。 0026 2、 本发明的纳米级铂类药物颗粒的载药量可以达到 90% 以上， 是现有的脂质体纳 米粒、 聚合物纳米粒等所望尘莫及的， 其载药量可与纳米晶型药物混悬剂相媲美， 但制作方 法更简单， 成本更低廉。 0027 3、 本发明的纳米级铂类药物颗粒中， 铂类药物被装载在二氧化硅气凝胶无数的纳 米级空穴中， 形成不会团聚的独立 “纳米分散体” ， 结构极其稳定， 直接破解了微纳米药物研 究中因团聚不能成药、 难溶药物很难提高生物利用度等制剂学国际难题。该纳米级铂类药 物是一种高效、 低毒、 经济、 具有 “靶向功能” 的抗肿瘤药物， 其以 “纳米分散” 的物理新机制 解决了铂类药物的。
15、溶解与吸收难题， 使其药效充分发挥、 口服生物利用度空前提高， 实现了 铂类药物抗肿瘤药物治疗中由全身毒性到向肿瘤部位的靶向聚集， 解决了国际国内经过数 十年的努力但仍未解决的铂类药物注射剂生物利用率低， 毒副作用大、 疗效差、 治疗费用高 的国际制药难题。 0028 4、 口服抗肿瘤药物一直被视为制药领域的最高端技术， 数十年久攻不克。本发明 说 明 书 CN 102961336 A 4 3/6 页 5 提供的纳米级铂类药物， 实现了以纳米摄取为主要吸收方式的全新口服机理， 又以 “纳米固 体分散体” 的全新结构使得铂类药物的溶解度大大增加， 得以口服吸收， 突破了铂类药物口 服无法吸收的国。
16、际禁区， 首次在材料层面直接实现了口服取代注射的生物利用度。铂类药 物口服剂型取代注射剂型的出现能使人们多年期待的家庭化疗真正成为实现， 带来抗肿瘤 治疗药物的革命性进步。 而且， 在原临床药物与原适应症不变或更广谱的前提下， 注射改口 服符合用药潮流， 患者顺应性大大提高， 易于被临床接受。 口服剂型同时克服了注射剂型制 造过程复杂、 车间设备和包装要求高、 生产成本高缺陷。 0029 5、 本发明的纳米级铂类药物中作为载体所使用的二氧化硅气凝胶的前体为廉价、 易得、 且已经在药物及食品中广泛应用、 具有国家及国际标准的使用多年的硅基药食用辅 料， 其也是 药用辅料手册 中记载的辅料之一， 。
17、故本发明的纳米级铂类药物的安全性是可 靠的。 0030 下面通过抗肿瘤裸鼠实验来说明本发明的纳米级铂类药物的抗肿瘤效果 ： 0031 1. 材料 ： Balb/c， 裸鼠， 雌性， 体重为 （182） g， 购自北京维通利华实验动物技术 有限公司 ； 实验用顺铂注射液， 购自江苏豪森药业股份有限公司 （国药准字 ： H20040813） ； 实 验用纳米顺铂为本发明实施例 1 得到的干粉。 0032 2. 动 物 模 型 的 建 立 收 集 足 量 的 肿 瘤 细 胞， 用 PBS 重 悬 在 离 心 管 中， 以 2106cells/0.1ml 每点皮下接种于裸鼠背部。 0033 3. 实验。
18、分组和给药方案肿瘤模型建立后， 待裸鼠的肿瘤直径为 4 6mm， 按 5 只 / 组， 分组。参考商品药说明书用法用量、 最新 临床肿瘤内科手册 相关文献与前期实验结 果， 口服生物利用度按照 20% 30%， 确定给药方案 ； 空白组 （仅设一个， 为各组参考） ， 注射 顺铂组， 每天给药一次， 腹腔注射 ； 纳米顺铂组， 口服灌胃给药， 每天 1 次。 0034 4.检测方法给药后动物正常饲养， 每天观察动物一般状态， 记录动物的体重。 每周 2 次测量肿瘤直径 （游标卡尺） ， 计算肿瘤体积 （v） ： v=（ab2） /2（式中， a 为肿瘤长径， b 为肿 瘤短径） 。比较各组相对。
19、肿瘤 （RTV） ： RTV=vt/v0， 式中， v0为分笼给药当天 （Day0） 测量所得 肿瘤体积， vt为每一次测量时的肿瘤体积 ； 0035 用相对肿瘤体积计算药物对肿瘤体积的抑制率 （VIR） ： 0036 0037 5. 实验结果 0038 5.1 顺铂治疗人转移裸鼠肝癌 BEL-7402 实验结果见表 1 和图 4 0039 表 1 0040 说 明 书 CN 102961336 A 5 4/6 页 6 0041 注 ： 口服纳米顺铂 5mg/kg， 给药 14 天后停药 7 天， 再继续给药 9 天， 5 只 / 组 ； 0042 口服纳米顺铂 20mg/kg， 死亡 1 个。
20、， 给药 14 天后停药， 不再给药， 5 只 / 组 ； 0043 注射顺铂 1mg/kg， 给药 14 天后停药 7 天， 再继续给药 9 天， 6 只 / 组。 0044 5.2 顺铂治疗人转移裸鼠非小细胞肺癌 NCI-1299 实验结果见表 2 和图 5 0045 表 2 0046 0047 注 ： 口服纳米顺铂 10mg/kg， 给药 14 天， 体重减少 14.2%， 5 只 / 组。 0048 5.3 顺铂治疗人转移裸鼠宫颈癌 Hela 实验结果见表 3 和图 6 0049 表 3 0050 0051 注 ： 口服纳米顺铂 10mg/kg， 连续给药 14 天， 无死亡， 5 只。
21、 / 组。 0052 5.4 结果讨论 0053 1、 实验中根据抗肿瘤药物尽量大剂量使用， 以求快速杀灭癌细胞特点， 用药量按 照最大耐受度 (MTD) 设计， 使阳性对照商品药物抗癌效果达到最好水平， 在比较商品药物 与本发明口服纳米药物抗癌效果的同时， 考察比较两者的安全性 ； 0054 2、 实验结果表明 ： 本发明口服纳米制剂的相对肿瘤抑制率优于商品注射药物的水 平， 毒副作用也明显降低， 提示了本发明口服纳米药物有提高患者生活质量和延长生存期 的良好效果。 附图说明 0055 图 1 是本发明用二氧化硅气凝胶的电镜图片 ； 0056 图 2 是顺铂原料药液的电镜图片 ； 0057 。
22、图 3 是本发明的纳米级顺铂电镜图片 ； 说 明 书 CN 102961336 A 6 5/6 页 7 0058 图 4 是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠肝癌 BEL-7402 的相对肿瘤抑制率 曲线图 ； 0059 图 5 是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠非小细胞肺癌 NCI-1299 的相对肿 瘤抑制率曲线图 ； 0060 图 6 是抗肿瘤裸鼠实验研究结果中人转移裸鼠宫颈癌 Hela 的相对肿瘤抑制率曲 线图。 具体实施方式 0061 下面结合附图对本发明做进一步的详细说明， 以下实施例是对本发明的解释， 本 发明并不局限于以下实施例。 0062 实施例 1 0063 本实施例的纳。
23、米级铂类药物按以下方法制备 ： 0064 1、 顺铂原料药 （山东铂源药业有限公司） 1g， 加入 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液 20ml 溶 解 ； 0065 2、 加入 500热处理后的二氧化硅气凝胶 2g 进行吸附 ； 0066 3、 待吸附完全后， 于 60烘箱干燥 ； 0067 4、 干燥后， 加入 100ml 纯净水， 25000rpm/min 普通乳化机乳化， 5min ； 0068 5、 高压均质机 （上海东华 GYB 30-6S） ， 400bar， 循环 6 次， 10min ； 0069 6、 将均质液于实验型喷雾干燥机 （上海顺仪科技 SP-1500） 喷雾干。
24、燥， 参数 ： 温度 130， 流速 500ml/h， 喷头 ： 0.75mm， 干燥后得到纳米级顺铂颗粒。 0070 实施例 2 0071 本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备 ： 0072 1、 卡铂原料药 （山东铂源药业有限公司） 1g， 加入 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液 5ml 溶 解 ； 0073 2、 加入 1000热处理后的二氧化硅气凝胶 0.5g 进行吸附 ； 0074 3、 待吸附完全后， 自然干燥 ； 0075 4、 干燥后， 加入 20ml 纯净水， 25000rpm/min 普通乳化机乳化， 5min ； 0076 5、 高压均质机 （上海东华 GYB 3。
25、0-6S） ， 400bar， 循环 8 次， 10min ； 0077 6、 将均质液于实验型喷雾干燥机 （上海顺仪科技 SP-1500） 喷雾干燥， 参数 ： 温度 130， 流速 500ml/H， 喷头 ： 0.75mm， 干燥后得到纳米级卡铂颗粒。 0078 实施例 3 0079 本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备 ： 0080 1、 奥沙利铂原料药 （山东铂源药业有限公司） 1g， 加入 1.5%（W/V）的 NaCl 溶液 150ml 溶解 ； 0081 2、 加入亲水性二氧化硅气凝胶 15g 进行吸附 ； 0082 3、 待吸附完全后， 冷冻干燥 ； 0083 4、 干燥后，。
26、 加入 150ml 纯净水， 25000rpm/min 普通乳化机乳化， 5min ； 0084 5、 高压均质机 （上海东华 GYB 30-6S） ， 400bar， 循环 7 次， 10min ； 0085 6、 将均质液于实验型喷雾干燥机 （上海顺仪科技 SP-1500） 喷雾干燥， 参数 ： 温度 说 明 书 CN 102961336 A 7 6/6 页 8 130， 流速 500ml/H， 喷头 ： 0.75mm， 干燥后得到纳米级奥沙利铂颗粒。 0086 实施例 4 0087 本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备 ： 0088 1、 顺铂原料药 （山东铂源药业有限公司） 1g， 。
27、加入 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液 200ml 溶解 ； 0089 2、 加入 300热处理后的二氧化硅气凝胶 20g 进行吸附 ； 0090 3、 待吸附完全后， 于 60烘箱干燥 ； 0091 4、 干燥后， 加入 200ml 纯净水， 25000rpm/min 普通乳化机乳化， 5min ； 0092 5、 高压均质机 （上海东华 GYB 30-6S） ， 400bar， 循环 6 次， 10min ； 0093 6、 将均质液于实验型喷雾干燥机 （上海顺仪科技 SP-1500） 喷雾干燥， 参数 ： 温度 130， 流速 500ml/h， 喷头 ： 0.75mm， 干燥后得到。
28、纳米级顺铂颗粒。 0094 实施例 5 0095 本实施例的纳米级铂类药物按以下方法制备 ： 0096 1、 顺铂原料药 （山东铂源药业有限公司） 1g， 加入 1.5%（W/V） 的 NaCl 溶液 70ml 溶 解 ； 0097 2、 加入 700热处理后的二氧化硅气凝胶 7g 进行吸附 ； 0098 3、 待吸附完全后， 冷冻干燥 ； 0099 4、 另取 6g 的 PEG-4000 加入 400ml 的无水乙醇中溶解 ； 0100 5、 将步骤 3 冻干后的固体加入上述 PEG-4000 的乙醇溶液中， 超声乳化机乳化 3min ； 0101 6、 将步骤 5 的乳化液于 60电热恒温。
29、干燥箱中干燥 12h ； 0102 7、 研磨步骤 6 干燥后的固体， 并过 200 目筛， 得到纳米级顺铂颗粒。 0103 实施例 6 0104 实施例 1 至 5 得到的纳米级铂类药物颗粒与适量的微晶纤维素、 淀粉和硬脂酸镁 混合均匀后， 用压片机压片， 得到本发明的纳米级铂类药物片剂。 0105 实施例 7 0106 将实施例 1 至 5 得到的纳米级铂类药物颗粒直接装填入硬胶囊壳中， 得到本发明 的纳米级铂类药物胶囊剂。 0107 实施例 8 0108 实施例1至5得到的纳米级铂类药物颗粒加入水溶液中， 搅拌均匀， 得到本发明的 纳米级铂类药物混悬液。该混悬液可以直接口服， 也可以按照注射剂的制备标准制成注射 剂。 0109 实施例 9 0110 实施例 1 至 5 得到的纳米级铂类药物颗粒与适量的 Witepsol， 采用热熔法制备得 到本发明的纳米级铂类药物栓剂。 说 明 书 CN 102961336 A 8 1/3 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102961336 A 9 2/3 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102961336 A 10 3/3 页 11 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102961336 A 11 。