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1、(10)申请公布号 CN 104258315 A (43)申请公布日 2015.01.07 CN 104258315 A (21)申请号 201410602719.2 (22)申请日 2014.11.02 A61K 36/9066(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61K 35/56(2006.01) A61K 35/62(2006.01) A61K 35/64(2006.01) (71)申请人 崔新明 地址 266200 山东省青岛市即墨市温泉镇七 沟村 179 号 (72)发明人 赵莉 李飞 (54) 发明名称 一种治疗癫痫的中药制剂及其制备方法 (57) 摘要 。
2、本发明提供一种治疗癫痫的中药制剂及其制 备方法， 属于医药技术领域， 该中药制剂是由竹 沥、 天麻、 水蛭、 胆南星、 地龙、 全蝎、 郁金、 陈皮、 茯 苓、 蝉蜕、 独活、 茯神、 丹参、 麦冬、 远志、 石菖蒲、 乳 香、 甘草等 18 味中药材通过现代制药工艺加工而 成。 该中药制剂对癫痫有显著的治疗效果， 并且其 制备工艺简便、 普适性强、 易于推广应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 (10)申请公布号 CN 104258315 A CN 104258315 A 1。
3、/1 页 2 1. 一种治疗癫痫的中药制剂， 其特征在于由以下重量份的原料制成 ： 竹沥 45-60 份、 天 麻 15-24 份、 水蛭 6-11 份、 胆南星 16-26 份、 地龙 5-14 份、 全蝎 6-12 份、 郁金 11-18 份、 陈 皮 11-22 份、 茯苓 17-26 份、 蝉蜕 10-19 份、 独活 10-17 份、 茯神 17-28 份、 丹参 15-25 份、 麦 冬 10-18 份、 远志 12-19 份、 石菖蒲 6-11 份、 乳香 6-11 份、 甘草 9-16 份。 2. 如权利要求 1 所述治疗癫痫的中药制剂， 其特征在于由以下重量份的原料制成 ： 。
4、竹 沥 53 份、 天麻 18 份、 水蛭 7 份、 胆南星 22 份、 地龙 11 份、 全蝎 10 份、 郁金 15 份、 陈皮 16 份、 茯苓 21 份、 蝉蜕 14 份、 独活 14 份、 茯神 21 份、 丹参 20 份、 麦冬 14 份、 远志 15 份、 石菖蒲 9 份、 乳香 8 份、 甘草 12 份。 3. 如权利要求 1 所述治疗癫痫的中药制剂， 其特征在于由以下重量份的原料制成 ： 竹 沥 55 份、 天麻 20 份、 水蛭 8 份、 胆南星 21 份、 地龙 12 份、 全蝎 10 份、 郁金 13 份、 陈皮 18 份、 茯苓 20 份、 蝉蜕 16 份、 独活 1。
5、3 份、 茯神 22 份、 丹参 21 份、 麦冬 16 份、 远志 13 份、 石菖蒲 10 份、 乳香 7 份、 甘草 13 份。 4. 如权利要求 1 所述治疗癫痫的中药制剂， 其特征在于由以下重量份的原料制成 ： 竹 沥 51 份、 天麻 21 份、 水蛭 9 份、 胆南星 23 份、 地龙 10 份、 全蝎 9 份、 郁金 14 份、 陈皮 18 份、 茯苓 23 份、 蝉蜕 14 份、 独活 13 份、 茯神 23 份、 丹参 22 份、 麦冬 13 份、 远志 17 份、 石菖蒲 8 份、 乳香 9 份、 甘草 13 份。 5. 一种制备如权利要求 1-4 任一所述治疗癫痫的中药。
6、制剂的方法， 其特征在于包括以 下步骤 ： 步骤 1、 将新竹去节劈开， 置火上烤， 收集两端滴出之汁， 过滤， 即为竹沥， 备用 ； 步骤 2、 将全蝎去尾， 麦冬、 远志去心， 备用 ； 将茯苓、 茯神 （去木） 分别蒸 1-2 小时， 晾干， 备用 ； 将丹参、 地龙、 水蛭分别粉碎， 用 50-65% 的乙醇蒸 1-2 小时， 晾干， 备用 ； 步骤 3、 将处理好的全蝎、 麦冬、 远志、 茯苓、 茯神、 丹参、 地龙、 水蛭和天麻、 胆南星、 郁 金、 陈皮、 蝉蜕、 独活、 石菖蒲、 乳香、 甘草分别烘干粉碎， 磨细， 过 100 目筛， 获得细粉， 混合 均匀， 即为中药混合粉 。
7、； 步骤 4、 将竹沥按比例加到中药混合粉中， 搅拌均匀， 烘干， 磨细， 即为中药原料粉 ； 步骤 5、 将中药原料粉添加辅料制成成品制剂。 6. 如权利要求 1-4 任一所述治疗癫痫的中药制剂， 其特征在于 ： 所述中药可以制成胶 囊剂、 片剂或蜜丸。 权 利 要 求 书 CN 104258315 A 2 1/7 页 3 一种治疗癫痫的中药制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及中医药技术领域， 具体涉及一种治疗癫痫的中药制剂及其制备方法。 技术背景 0002 癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。 以脑神经元异常放电引起反复痫 性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一， 患病。
8、率仅次于脑卒中。癫痫的发病率与年 龄有关。一般认为 1 岁以内患病率最高， 其次为 1 10 岁以后逐渐降低。我国男女之比为 1.15 1-1.7 1。种族患病率无明显差异。 0003 目前西医在临床上可根据癫痫发作类型选用抗癫痫药物， 一旦找到可以完全控制 发作的药物和剂量， 就应不间断地应用。 一般应于发作完全控制后， 如无不良反应再继续服 用 3 5 年， 方可考虑停药。目前多主张用一种药物， 确认单药治疗失败后， 方可加用第 2 种药物。 0004 治疗效果往往很不理想， 副作用也很大。 0005 中医认为痫证多由骤受惊恐， 先天禀赋不足， 跌仆撞击等因素， 导致风痰闭阻， 心 肾亏虚。
9、， 气血瘀滞， 引发癫痫， 因此， 用药总不离镇惊、 熄风、 豁痰、 顺气、 化瘀诸法。 历代医家 重视从痰论治 （尤以痰火与痰热为多） ， 例如 古今医鉴五痫 指出 ：“夫痫者有五等皆 是痰迷心窍治之不须分五， 俱宜豁痰顺气， 清火平肝” 。又如 张氏医通痫 说 ：“丹溪主痰 与热， 以星、 半、 芩、 连为主” 。 现代， 活血化瘀法常用于痫证， 取得较好疗效。 此外， 平降逆气， 调整脏腑、 经络、 气血功能诸法在疾病的不同时期均被选用。临证时须分清标本虚实， 轻重 缓急。频繁发作时， 以治标为主， 着重豁痰顺气， 熄风开窍定痫。平时以治本为重， 宜健脾化 痰， 补益肝肾 ； 养心安神，。
10、 并辅以调摄精神， 注意饮食、 起居、 劳作。痫证需长期药治， 当避免 败胃拒食。 0006 中医对癫痫的病因病机分析， 不外惊、 郁、 风、 痰、 热、 瘀、 虚七端， 结合临床表现， 一 般多分为风痰闭阻 （或肝风痰浊） 、 痰火内盛 （或肝火痰热） 、 脾虚痰湿、 髓海亏虚 （或肝肾阴 虚） 、 瘀阻脉络 （或瘀血阻窍） 等型而论治。 0007 （1） 风痰闭阻 ： 治法 ： 涤痰熄风， 开窍定痫。 0008 （2） 痰火内盛 ： 治法 ： 清肝泻火， 化痰开窍。 0009 （3） 脾虚痰湿 ： 治法 ： 健脾祛湿， 化痰定痫。 0010 （4） 髓海亏虚 ： 治法 ： 滋养精血， 补益。
11、肝肾。 0011 （5） 瘀阻脉络 ： 治法 ： 活血化瘀， 通络定痫。 0012 以上诸型可交错互见， 其中风、 痰、 瘀、 虚最为常见。活血化瘀法除了用于外伤血 瘀、 久病夹瘀之外， 尚可配合用于其他各型， 因癫痫发作均属动风之象， 可根据 “治风先治 血， 血行风自灭” 的理论， 配合熄风定痫药物， 往往效果更佳。 0013 本发明依据上述辨证理论， 兼顾各种分型， 结合临床应用， 反复摸索实践， 最终发 明一个中药组方， 对癫痫的治疗显现出了良好的治疗效果。 说 明 书 CN 104258315 A 3 2/7 页 4 发明内容 0014 本发明要解决的技术问题是提供一种对癫痫有较好治。
12、疗效果的中药， 并且发明制 备工艺， 将其制成普适性强、 药效显著稳定、 易于携带服用的中药制剂。 0015 本发明从中医对癫痫的辨证出发， 结合目前患病的特点， 总结传统经验， 重新配伍 药材， 获得一个对癫痫有十分显著的治疗效果的中药组方， 并利用现代制药技术， 在保证其 疗效的基础上将其制成易于携带服用的中药成品制剂， 且其制备工艺成本低、 操作简便、 易 于推广应用。本发明解决方案中的中药组方由以下重量份的中药材组成 ： 竹沥 45-60 份、 天麻 15-24 份、 水蛭 6-11 份、 胆南星 16-26 份、 地龙 5-14 份、 全蝎 6-12 份、 郁金 11-18 份、 陈。
13、皮 11-22 份、 茯苓 17-26 份、 蝉蜕 10-19 份、 独活 10-17 份、 茯神 17-28 份、 丹参 15-25 份、 麦冬 10-18 份、 远志 12-19 份、 石菖蒲 6-11 份、 乳香 6-11 份、 甘草 9-16 份。 0016 在临床实践中总结出 3 个效果最优的重量份配比 ： 配比 1 ： 竹沥 53 份、 天麻 18 份、 水蛭 7 份、 胆南星 22 份、 地龙 11 份、 全蝎 10 份、 郁金 15 份、 陈皮 16 份、 茯苓 21 份、 蝉蜕 14 份、 独活 14 份、 茯神 21 份、 丹参 20 份、 麦冬 14 份、 远志 15 份。
14、、 石菖蒲 9 份、 乳香 8 份、 甘草 12 份。 0017 配比 2 ： 竹沥 55 份、 天麻 20 份、 水蛭 8 份、 胆南星 21 份、 地龙 12 份、 全蝎 10 份、 郁 金 13 份、 陈皮 18 份、 茯苓 20 份、 蝉蜕 16 份、 独活 13 份、 茯神 22 份、 丹参 21 份、 麦冬 16 份、 远志 13 份、 石菖蒲 10 份、 乳香 7 份、 甘草 13 份。 0018 配比 3 ： 竹沥 51 份、 天麻 21 份、 水蛭 9 份、 胆南星 23 份、 地龙 10 份、 全蝎 9 份、 郁 金 14 份、 陈皮 18 份、 茯苓 23 份、 蝉蜕 1。
15、4 份、 独活 13 份、 茯神 23 份、 丹参 22 份、 麦冬 13 份、 远志 17 份、 石菖蒲 8 份、 乳香 9 份、 甘草 13 份。 0019 本发明中药制剂的制备工艺为以下步骤 ： 步骤 1、 将新竹去节劈开， 置火上烤， 收集两端滴出之汁， 过滤， 即为竹沥， 备用 ； 步骤 2、 将全蝎去尾， 麦冬、 远志去心， 备用 ； 将茯苓、 茯神 （去木） 分别蒸 1-2 小时， 晾干， 备用 ； 将丹参、 地龙、 水蛭分别粉碎， 用 50-65% 的乙醇蒸 1-2 小时， 晾干， 备用 ； 步骤 3、 将处理好的全蝎、 麦冬、 远志、 茯苓、 茯神、 丹参、 地龙、 水蛭和天。
16、麻、 胆南星、 郁 金、 陈皮、 蝉蜕、 独活、 石菖蒲、 乳香、 甘草分别烘干粉碎， 磨细， 过 100 目筛， 获得细粉， 混合 均匀， 即为中药混合粉 ； 步骤 4、 将竹沥按比例加到中药混合粉中， 搅拌均匀， 烘干， 磨细， 即为中药原料粉 ； 步骤 5、 将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂、 片剂或蜜丸等成品剂型。 0020 本发明所用中药材的来源、 性味归经和功用主治 ： 竹沥 ： 为禾本科植物淡竹经加热流出的竹汁。味甘， 性凉 ； 祛热豁痰。 0021 天麻 ： 本品为兰科植物天麻的干燥块茎。味甘， 性平 ； 归肝经 ； 平肝息风止痉。 0022 水蛭 ： 本品为水蛭科动物蚂蟥、 水。
17、蛭或柳叶蚂蟥的干燥体。味咸、 苦， 性平 ； 归肝 经 ； 破血， 逐瘀， 通经。 0023 胆南星 ： 本品为制天南星的细粉与牛、 羊或猪胆汁经加工而成， 或为生天南星细粉 与牛、 羊或猪胆汁经发酵加工而成。味苦、 微辛， 性凉 ； 归肺、 肝、 脾经 ； 清热化痰， 息风定惊。 0024 地龙 ： 本品为巨蚓科动物参环毛蚓、 通俗环毛蚓、 威廉环毛蚓或栉盲环毛蚓的干燥 体。味咸， 性寒 ； 归肝、 脾、 膀胱经 ； 清热定惊， 通络， 平喘， 利尿。 说 明 书 CN 104258315 A 4 3/7 页 5 0025 全蝎 ： 本品为钳蝎科动物东亚钳蝎的干燥体。味辛， 性平 ； 归肝经。
18、 ； 息风镇痉， 攻毒 散结， 通络止痛。 0026 郁金 ： 本品为姜科植物温郁金、 姜黄、 广西莪术或蓬莪术的干燥块根。味辛、 苦， 性 寒 ； 归肝、 心、 肺经 ； 行气化瘀， 清心解郁， 利胆退黄。 0027 陈皮 ： 为芸香科植物橘及其栽培变种的成熟果皮。味苦、 辛， 性温 ； 归肺、 脾经 ； 理 气健脾， 燥湿化痰。 0028 茯苓 ： 本品为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核。味甘、 淡， 性平 ； 归心、 脾、 肾经 ； 渗湿 利水、 健脾和胃、 宁心安神。 0029 蝉蜕 ： 本品为蝉科昆虫黑蚱的幼虫羽化时脱落的皮壳。味甘， 性寒 ； 归肺、 肝经 ； 散 风除热， 利咽， 透疹。
19、， 退翳， 解痉。 0030 独活 ： 本品为伞形科植物重齿毛当归的干燥根。味辛、 苦， 性微温 ； 归肾、 膀胱经 ； 祛风除湿， 通痹止痛。 0031 茯神 ： 茯苓菌核中间 （白茯苓） 抱有松根或细松木心者的部份。味甘、 性平 ； 宁心安 神。 0032 丹参 ： 本品为唇形科植物丹参的干燥根及根茎。味苦， 性微寒 ； 归心、 肝经 ； 祛瘀止 痛， 活血通经， 清心除烦。 0033 麦冬 ： 本品为百合科植物麦冬 （沿阶草） 的干燥块根。 味甘， 微苦， 性微寒 ； 归心、 肺、 胃经 ； 养阴生津， 润肺清心。 0034 远志 ： 本品为远志科植物远志或卵叶远志的干燥根。味苦、 辛、。
20、 性温 ； 归心、 肾、 肺 经 ； 安神益智， 祛痰， 消肿。 0035 石菖蒲 ： 本品为天南星科植物石菖蒲的干燥根茎。味辛、 苦， 性温 ； 归心、 胃经 ； 化 湿开胃， 开窍豁痰， 醒神益智。 0036 乳香 ： 橄榄科乳香树属植物乳香树、 药胶香树及野乳香树等， 以其树干皮部伤口渗 出的油胶树脂入药。味辛苦， 性温 ； 入心、 肝、 脾经 ； 调气活血， 定痛， 追毒。 0037 甘草 ： 本品为豆科植物甘草、 胀果甘草或光果甘草的干燥根。味甘， 性平 ； 归心、 肺、 脾、 胃经 ； 补脾益气， 清热解毒， 祛痰止咳， 缓急止痛， 调和诸药。 0038 本发明中药的组方分析 ： 。
21、本发明中药组方是以竹沥、 天麻、 胆南星、 茯苓、 茯神为君药， 祛热豁痰、 平肝止痉、 息风 定惊、 宁心安神 ； 以水蛭、 地龙、 全蝎、 蝉蜕为臣药， 破血逐瘀、 息风通络、 散风除热 ； 以郁金、 陈皮、 丹参、 麦冬为佐药， 行气化瘀、 燥湿化痰、 活血通经、 润肺清心 ； 以独活、 远志、 石菖蒲、 乳香为使药， 祛风除湿、 安神益智、 开窍豁痰、 定痛追毒 ； 以甘草调和诸药， 君臣佐使诸药配 合， 相辅相成可以涤痰熄风、 健脾祛湿、 化痰定痫、 养血通络， 从而对癫痫显现出显著的治疗 效果。 0039 与现有技术相比， 本发明中药制剂标本兼治、 疗效好、 疗效稳定、 个体差异小。
22、、 无毒 副作用 ； 且制成制剂的工艺简便， 易于推广应用。 0040 具体实施方式 ： 实施例 1 步骤 1、 将新竹去节劈开， 置火上烤， 收集两端滴出之汁， 过滤， 即为竹沥， 备用 ； 步骤 2、 将全蝎去尾， 麦冬、 远志去心， 备用 ； 将茯苓、 茯神 （去木） 分别蒸 1.5 小时， 晾干， 说 明 书 CN 104258315 A 5 4/7 页 6 备用 ； 将丹参、 地龙、 水蛭分别粉碎， 用 60% 的乙醇蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 步骤 3、 将处理好的全蝎 600g、 麦冬 1000g、 远志 1200g、 茯苓 1700g、 茯神 1700g、 丹参 15。
23、00g、 地龙 500g、 水蛭 600g 和天麻 1500g、 胆南星 1600g、 郁金 1100g、 陈皮 1100g、 蝉蜕 1000g、 独活 1000g、 石菖蒲 600g、 乳香 600g、 甘草 900g 分别烘干粉碎， 磨细， 过 100 目筛， 获 得细粉， 混合均匀， 即为中药混合粉 ； 步骤 4、 将竹沥 4500g 加到中药混合粉中， 搅拌均匀， 烘干， 磨细， 即为中药原料粉 ； 步骤 5、 将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂， 生药含量约为 0.3g 生药 / 粒胶囊。 0041 实施例 2 步骤 1、 将新竹去节劈开， 置火上烤， 收集两端滴出之汁， 过滤， 即为竹。
24、沥， 备用 ； 步骤 2、 将全蝎去尾， 麦冬、 远志去心， 备用 ； 将茯苓、 茯神 （去木） 分别蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 将丹参、 地龙、 水蛭分别粉碎， 用 60% 的乙醇蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 步骤 3、 将处理好的全蝎 1200g、 麦冬 1800g、 远志 1900g、 茯苓 2600g、 茯神 2800g、 丹参 2500g、 地龙 1400g、 水蛭 1100g 和天麻 2400g、 胆南星 2600g、 郁金 1800g、 陈皮 2200g、 蝉蜕 1900g、 独活1700g、 石菖蒲1100g、 乳香1100g、 甘草1600g分别烘干粉碎， 。
25、磨细， 过100目筛， 获得细粉， 混合均匀， 即为中药混合粉 ； 步骤 4、 将竹沥 6000g 加到中药混合粉中， 搅拌均匀， 烘干， 磨细， 即为中药原料粉 ； 步骤 5、 将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂， 生药含量约为 0.3g 生药 / 粒胶囊。 0042 实施例 3 步骤 1、 将新竹去节劈开， 置火上烤， 收集两端滴出之汁， 过滤， 即为竹沥， 备用 ； 步骤 2、 将全蝎去尾， 麦冬、 远志去心， 备用 ； 将茯苓、 茯神 （去木） 分别蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 将丹参、 地龙、 水蛭分别粉碎， 用 60% 的乙醇蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 步骤 3、 将。
26、处理好的全蝎 1000g、 麦冬 1400g、 远志 1500g、 茯苓 2100g、 茯神 2100g、 丹参 2000g、 地龙 1100g、 水蛭 700g 和天麻 1800g、 胆南星 2200g、 郁金 1500g、 陈皮 1600g、 蝉蜕 1400g、 独活1400g、 石菖蒲900g、 乳香800g、 甘草1200g分别烘干粉碎， 磨细， 过100目筛， 获 得细粉， 混合均匀， 即为中药混合粉 ； 步骤 4、 将竹沥 5300g 加到中药混合粉中， 搅拌均匀， 烘干， 磨细， 即为中药原料粉 ； 步骤 5、 将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂， 生药含量约为 0.3g 生药 / 。
27、粒胶囊。 0043 实施例 4 步骤 1、 将新竹去节劈开， 置火上烤， 收集两端滴出之汁， 过滤， 即为竹沥， 备用 ； 步骤 2、 将全蝎去尾， 麦冬、 远志去心， 备用 ； 将茯苓、 茯神 （去木） 分别蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 将丹参、 地龙、 水蛭分别粉碎， 用 60% 的乙醇蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 步骤 3、 将处理好的全蝎 1000g、 麦冬 1600g、 远志 1300g、 茯苓 2000g、 茯神 2200g、 丹参 2100g、 地龙 1200g、 水蛭 800g 和天麻 2000g、 胆南星 2100g、 郁金 1300g、 陈皮 1800g、 。
28、蝉蜕 1600g、 独活 1300g、 石菖蒲 1000g、 乳香 700g、 甘草 1300g 分别烘干粉碎， 磨细， 过 100 目筛， 获得细粉， 混合均匀， 即为中药混合粉 ； 步骤 4、 将竹沥 5500g 加到中药混合粉中， 搅拌均匀， 烘干， 磨细， 即为中药原料粉 ； 步骤 5、 将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂， 生药含量约为 0.3g 生药 / 粒胶囊。 0044 实施例 5 步骤 1、 将新竹去节劈开， 置火上烤， 收集两端滴出之汁， 过滤， 即为竹沥， 备用 ； 说 明 书 CN 104258315 A 6 5/7 页 7 步骤 2、 将全蝎去尾， 麦冬、 远志去心， 备。
29、用 ； 将茯苓、 茯神 （去木） 分别蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 将丹参、 地龙、 水蛭分别粉碎， 用 60% 的乙醇蒸 1.5 小时， 晾干， 备用 ； 步骤 3、 将处理好的全蝎 900g、 麦冬 1300g、 远志 1700g、 茯苓 2300g、 茯神 2300g、 丹参 2200g、 地龙 1000g、 水蛭 900g 和天麻 2100g、 胆南星 2300g、 郁金 1400g、 陈皮 1800g、 蝉蜕 1400g、 独活1300g、 石菖蒲800g、 乳香900g、 甘草1300g分别烘干粉碎， 磨细， 过100目筛， 获 得细粉， 混合均匀， 即为中药混合粉 ； 步。
30、骤 4、 将竹沥 5100g 加到中药混合粉中， 搅拌均匀， 烘干， 磨细， 即为中药原料粉 ； 步骤 5、 将中药原料粉添加辅料制成胶囊剂， 生药含量约为 0.3g 生药 / 粒胶囊。 0045 实施例 6 本发明中药胶囊剂的动物毒性试验 （一） 急性毒性试验 1、 试验药品 ： 本发明实施例 1 所制得中药胶囊剂， 将胶囊拆开， 用纯化水调制成糊状。 试验所用动物 ： 普通级 NIH 小鼠， 体重 22g5g， 雌雄各半， 雌性小鼠均无孕。 0046 2、 试验结果 ： 应用小鼠进行急性毒性实验表明 ： 小鼠灌胃本发明的中药， 在693.3g生药/kg剂量下， 给药后小鼠出现轻微活动减少，。
31、 1 小时左右恢复正常， 给药后连续观察 7 天， 小鼠无一死亡， 且全身状况、 饮食、 摄水、 小便和体重增长均正常。 试验结果表明 ： 小鼠灌胃本发明的中药的 最大给药量为 693.3g 生药 /kg/d（LD50 693.3g 生药 /kg） 。本发明的中药制剂每日临床 用药总量为 0.15g 生药 /kg/d ； 按体重计， 小鼠灌胃本发明中药制剂的耐受量为临床病人的 4622 倍。提示该药急性毒性极低， 临床用药安全。 0047 （二） 长期毒性试验 1、 试验材料 ： （1） 、 动物 ： 选用成年健康 SD 大鼠 180 只， 初始体重 22013g， 雌雄各半， 雌性大鼠均无 。
32、孕。 0048 （2） 、 药物 ： 本发明实施例 1-5 所得中药胶囊， 拆开胶囊， 加纯化水调制成稀糊状， 单位体重给药量按临床用药量的 20 倍计算 （临床用药量依据 中华人民共和国药典 2010 年版一部） 。 0049 2、 试验方法 （1） 将 180 只 SD 大鼠分成 6 组， 每组 30 只， 雌雄各半。试验动物雌雄分笼饲养， 每笼 5 只， 定量喂食 （每笼 1200-1500g/ 周） ， 基础饲料为实验鼠全价颗粒饲料， 自由饮水。实验温 度 （222）， 湿度 60 -80。自然光照明暗周期。SD 大鼠购入后， 在本实验室饲养条 件下适应 2 周， 观察一般行为表现。试。
33、验前测量动物摄食量， 选出合格的大鼠。 0050 （2） 给药方法 用实施例所制得 5 种胶囊， 对其中 5 组 SD 大鼠灌胃给药， 每日 2 次， 每次体积为 0.2ml/10g 体重， 连续给药 26 周。剩余一组为对照组， 按同样方法灌胃生理盐水。试验动物 每周称体重 1 次， 根据体重变化调整给药量。在第 13 周给药后 24h， 每组处死 10 只， 雌雄各 半， 观察并检测各项指标 ； 余下的继续给药观察至 26 周， 最后 1 次给药后 24h， 每组再处死 10 只， 雌雄各半， 观察并检测各项指标 ； 余下的 10 只进行 8 周恢复期观察。 0051 （3） 检测项目及时。
34、间 说 明 书 CN 104258315 A 7 6/7 页 8 一般检查 ： 每天观察动物的一般状况， 如精神状态、 动态反应， 行为活动， 饮食量的变 化， 排便情况， 眼睛及孔道分泌物， 毛色， 清洁度等。体重变化情况及摄食量每周测定 1 次。 0052 血液学检查 ： 给药后第 13、 26 周及停药恢复期末 （第 34 周） 分别检测下列指标 ： 红 细胞压积 （HCT） 、 红细胞计数 （RBC） 、 血红蛋白含量 （HGB） 、 白细胞计数 （WBC） 、 淋巴细胞相对 计数 （LY） 、 血小板计数 （PLT） 、 中性粒细胞相对计数 （NE） 、 单核细胞相对计数 （Mon）。
35、 和凝血 时间 （CT） 。 0053 血液生化指标检查 ： 给药后第13、 26周及停药恢复期末 （第34周） 分别检测下列指 标 ： 丙氨酸转氨酶 （ALT） 、 碱性磷酸酶 （AST） 、 门冬氨酸转氨酶 （AST） 、 总胆红素 （TB） 、 白蛋白 （ALB） 、 总蛋白质 （TP） 、 血糖 （GLU） 、 尿素氮 （BUN） 、 总胆固醇 （TC） 、 肌酐 （Crea） 、 尿酸 （UA） 、 血钠 （Na+） 、 血钾 （K+） 、 血钙 （Ca+） 以及 2- 微球蛋白。 0054 尿生化学和尿液常规检查 ： 给药后第 13、 26 周及停药恢复期末 （第 34 周） 各测。
36、 1 次。 动物代谢笼单笼饲养收取24h尿， 试验前禁食过夜， 检测尿胆红素 （BIL） 、 葡萄糖 （GLU） 、 酮体 （KET） 、 蛋白质、 PH 值、 尿胆原 （URO） 、 尿隐血 （BLO） 、 亚硝酸盐 （NIT） 、 比重及白细胞 （WBC） ； 放射免疫法定量测定尿 2-MG（肾小管功能障碍敏感指标） 。 0055 系统尸检和病理组织学检查 ： 对各脏器进行肉眼检查， 将心脏、 肝脏、 肺脏、 肾脏、 脾脏、 脑、 肾上腺、 胸腺、 甲状腺、 胰腺、 子宫、 卵巢、 睾丸、 前列腺等器官取出称重， 计算脏器 系数 （脏器重量 / 体重） 。对上述脏器及脊髓、 胸腺、 膀胱、。
37、 骨髓 （胸骨） 、 十二指肠、 胃、 回肠、 胰腺、 脑垂体、 视神经、 淋巴结、 结肠和直肠等用光镜进行组织学检查。 0056 3、 试验结果 一般观察所有大鼠均没有表现出任何异常情况 ； 血液学检查、 血液生化指标检查、 尿生 化学、 尿液常规检查、 系统尸检和病理组织学检查， 各项指标与对照组动物相比， 均没有明 显的差异。因此， 本发明中药口服液对 SD 大鼠是没有任何毒性作用的， 鉴于其为人服用量 的 20 倍比例， 所以可以推测该口服液供患者服用是安全的。 0057 实施例 7、 本发明中药胶囊的临床试验 1、 受试者资料 受试者均来自某市第四人民医院于 2010 年 3 月至 。
38、2014 年 2 月收治的癫痫病患者， 从 中筛选出适合做临床试验的患者 156 例， 其中男 68 例， 年龄 19-62 岁， 女 88 例， 年龄 17-65 岁。 0058 2、 分组 将受试者均分成4个组， 每组39例， 其中男17例， 女22例 ； 分别编号为对照组、 例3组、 例 4 组、 例 5 组。 0059 3、 试验用药 （1）对照药 ： 左乙拉西坦片， 规格 ： 0.5g/ 片， 批准文号 ： H20110410， 生产企业 ： UCB Pharma S.A. 。 0060 （2） 试验药 ： 本发明实施例 3、 实施例 4、 实施例 5 所制得的胶囊， 规格 ： 折合。
39、生药量 约为 0.9g 生药 / 粒胶囊。 0061 4、 试验方案 对照组口服左乙拉西坦片， 每次 0.5g， 每日 2 次 ； 例 3、 例 4、 例 5 组分别口服本发明实 施例 3、 实施例 4、 实施例 5 所制得的胶囊， 每次 5 粒， ， 每日 2 次。4 周为一个疗程， 连续治疗 说 明 书 CN 104258315 A 8 7/7 页 9 4 个疗程。用药过程中， 详细记录患者、 不良反应、 身体恢复情况、 用药感受等治疗情况。 0062 5、 评价标准 （1） 治愈 ： 癫痫症状完全消失， 并经医生确诊完全康复。 0063 （2） 显效 ： 癫痫症状有不同程度的改善或缓解。。
40、 0064 （3） 无效 ： 癫痫没有任何改善， 甚至更加严重。 0065 （4） 不良反应 ： 因服用药物所引起的身体不适或导致原病症并发其他症状。 0066 6、 试验结果记录与分析 （1） 不良反应记录 ： 对照组有 21 例患者出现了不同程度的不良反应， 主要表现有嗜睡、 情绪不稳、 腹泻、 食欲减退、 眩晕、 复视、 皮疹等。其中有 2 例患者出现了严重的不良反应， 不 得不退出临床试验。试验组 3 个组所有患者均无一例不良反应。 0067 （2） 试验结果统计计算 ： 按设计好的方案将试验全部进行完毕后， 统计结果分析见表 1， 其中对照组脱落两例， 完成 37 例， 试验组没有病例脱落。 0068 表 1 统计结果分析表 7、 试验结论 从统计结果可以看出， 试验药与对照药相比有显著的技术优势， 主要表现在 ： 对照药不 良反应严重， 高达一半以上， 并且出现了 2 例严重不良反应， 试验药无一例不良反应 ； 试验 药的平均治愈率 （23.9%） 是对照组的 4.4 倍 ； 试验药的平均总有效率 （86.3%） 比对照组高 34.9 个百分点。因此， 本发明中药制剂相对于现有技术， 有十分显著的治疗优势， 技术优势 非常明显， 本发明获得了出人意料的技术成果。 说 明 书 CN 104258315 A 9 。