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1、(10)申请公布号 CN 103833770 A (43)申请公布日 2014.06.04 CN 103833770 A (21)申请号 201410129534.4 (22)申请日 2014.04.02 C07D 495/04(2006.01) (71)申请人 南京工业大学 地址 210009 江苏省南京市鼓楼区新模范马 路 5 号 (72)发明人 关建宁 孟晓冬 孙枭斐 韩博 王癸月 (54) 发明名称 一种制备型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 (57) 摘要 本发明公开一种制备 I 型氯吡格雷硫酸氢盐 的方法， 更具体地说是通过混晶型氯吡格雷硫酸 氢盐制备 I 型氯吡格雷硫酸氢盐的方法。包括下 。
2、列步骤 ： 1、 氯吡格雷游离碱的制备 2、 I 型氯吡格 雷硫酸氢盐的制备。产品通过熔点测定和 XRD 表 征晶型。本发明在无需惰性气体保护及无需晶种 的情况下从混晶型的氯吡格雷硫酸氢盐制备 I 型 氯吡格雷硫酸氢盐， 条件要求简单， 所得产品产率 高， 纯度高， 稳定性高， 易储存。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103833770 A CN 103833770 A 1/1 页 2 1.一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法， 。
3、其特征在于 ： 包括以下几个反应过程 ： 1、 氯 吡格雷游离碱的制备 2、 I 型氯吡格雷硫酸氢盐的制备。产品通过熔点测定和 XRD 表征晶 型。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 具体实施步骤如下， 其特征在于 ： (1) 氯吡格雷游离碱的制备 将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐与有机溶剂 A 混合， 缓慢滴加弱碱水溶液， 温度 -10 10， 搅拌反应 0.5 1h， 静置分层， 控制水层 pH 值在 7 10， 保留有机相， 水层用有机溶 剂A萃取一次， 合并有机相， 用水洗涤一次， 再用无水MgSO4干燥30min， 过滤， 旋干有机溶剂 A， 得氯吡格雷游离碱 ； (2)I 型氯吡格。
4、雷硫酸氢盐的制备 将氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂 B， 缓慢滴加浓硫酸， 温度 -15 10， 搅拌反应 1 2h， 后自然升温至室温， 搅拌1024h， 过滤， 用有机溶剂B洗涤， 产品真空45干燥8小时， 得 I 型氯吡格雷硫酸氢盐。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤(1)所述的有机溶剂A包括二氯 甲烷、 二氯乙烷、 乙醚、 异丙醚、 乙酸乙酯， 所加入的量与氯吡格雷硫酸氢盐的比以 ml/g 计 为 5 10 1。 4. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 所述的温度 -10 10， 反 应时间 0.5 1h， pH7 10。 5. 根据。
5、权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 所述的弱碱包括碳酸钠、 碳 酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾， 其与氯吡格雷硫酸氢盐摩尔比为 1.2 2.5 1， 其水溶液浓度 为 1mol/L。 6. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于步骤 (2) 所述的有机溶剂 B 包括甲酸 乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 丙酮、 丁酮的一种或几种， 所加入的量与氯吡格雷游离碱的比以 ml/g 计为 10 15 1。 7. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 步骤 (2) 所述的浓硫酸与氯吡格雷游离碱摩尔比 为 1 1.3 1。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 步骤(2)所述的滴。
6、加浓硫酸的温度为-1510， 反应时间为 1 2h， 后自然升至室温， 继续反应时间为 10 24h。 权 利 要 求 书 CN 103833770 A 2 1/3 页 3 一种制备型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种制备 I 型氯吡格雷硫酸氢盐的方法， 更具体地说是通过混晶型氯 吡格雷硫酸氢盐制备 I 型氯吡格雷硫酸氢盐的方法。 背景技术 0002 氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物， 市场上主要为其硫酸氢盐。它通过 选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的 ADP 受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集， 可减少血管中血栓形成。 其作用强度和耐受性高而副作用较少， 临。
7、床用于预防心肌梗塞、 中 风或有外周动脉疾病史患者的动脉粥样硬化。 0003 氯吡格雷硫酸氢盐是一种多晶型化合物， 有 I 型、 II 型、 III 型、 型和非晶形等。 目前用作药物的为 I 型、 II 型， 可以通过熔点和 XRD 来区分。I 型熔点为 184比 II 型 (174 ) 高， 其 XRD 谱图中主要的 2-Theta 角衍射峰约为 9.2， 25.5， 23.2， 23.4， 20.6， 10.9， 18.5， 15.2， 17.9等。由于 II 型受专利保护， 因此 I 型的制备即成为 研究热点。I 型稳定性比 II 型差， 在制备和储存过程中容易出现转晶， 变为 I 型。
8、和 II 型的 混晶。如何从混晶型氯吡格雷硫酸氢盐中制备纯度高， 稳定性高的 I 型氯吡格雷硫酸氢盐 是一个技术难题。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种工艺可重复性强， 条件要求简单， 产品纯度高， 产率高， 晶型稳定性好， 易储存的制备 I 型氯吡格雷硫酸氢盐的方法。研究发现， I 型氯吡格雷硫酸 氢盐的形成与溶剂的选择、 温度的控制、 反应的时间密切相关。 本发明共涉及以下几个制备 过程 ： 1、 氯吡格雷游离碱的制备2、 I型氯吡格雷硫酸氢盐的制备。 产品通过熔点测定和XRD 表征晶型。 0005 具体实施步骤如下 ： 0006 (1) 氯吡格雷游离碱的制备 0007 将混晶型。
9、氯吡格雷硫酸氢盐与有机溶剂A混合， 缓慢滴加弱碱水溶液， 温度-10 10， 搅拌反应 0.5 1h， 静置分层， 控制水层 pH 值在 7 10， 保留有机相， 水层用有机溶 剂A萃取一次， 合并有机相， 用水洗涤一次， 再用无水MgSO4干燥30min， 过滤， 旋干有机溶剂 A， 得氯吡格雷游离碱。 0008 (2)I 型氯吡格雷硫酸氢盐的制备 0009 将氯吡格雷游离碱溶于有机溶剂 B， 缓慢滴加浓硫酸， 温度 -15 10， 搅拌反应 1 2h， 后自然升温至室温， 搅拌 10 24h， 过滤， 用有机溶剂 B 洗涤， 产品真空 45干燥 8 小时， 得 I 型氯吡格雷硫酸氢盐。 0。
10、010 (3)步骤(1)所述的有机溶剂A包括二氯甲烷、 二氯乙烷、 乙醚、 异丙醚、 乙酸乙酯， 所加入的量与氯吡格雷硫酸氢盐的比以 ml/g 计为 5 10 1 ； 0011 (4) 步骤 (1) 所述的温度 -10 10， 反应时间 0.5 1h， pH7 10 ； 说 明 书 CN 103833770 A 3 2/3 页 4 0012 (5) 步骤 (1) 所述的弱碱包括碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾， 其与氯吡格雷 硫酸氢盐摩尔比为 1.2 2.5 1， 其水溶液浓度为 1mol/L ； 0013 (6) 步骤 (2) 所述的有机溶剂 B 包括甲酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸乙酯。
11、、 丙酮、 丁酮一 种或几种， 所加入的量与氯吡格雷游离碱的比以 ml/g 计为 10 15 1 ； 0014 (7) 步骤 (2) 所述的浓硫酸与氯吡格雷游离碱摩尔比为 1 1.3 1 ； 0015 (8)步骤(2)所述的滴加浓硫酸的温度为-1510， 反应时间为12h， 后自然 升至室温， 继续反应时间为 10 24h。 0016 产品初熔点为 184， XRD 表征如图 1 所示， 与标准谱符合， 确定为 I 型氯吡格雷硫 酸氢盐。 0017 本发明在无需惰性气体保护及无需晶种的情况下从混晶型的氯吡格雷硫酸 氢盐 制备 I 型氯吡格雷硫酸氢盐， 条件要求简单， 所得产品产率高， 纯度高，。
12、 稳定性高， 易储存。 附图说明 0018 1、 图 1 是 I 型氯吡格雷硫酸氢盐 XRD 图谱 具体实施方式 0019 实施例 1 0020 将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐 41.9g(0.1mol) 与溶剂 210ml 乙醚混合， 在 -10时 加入 Na2CO312.72g(0.12mol) 与 120ml 水配成的溶液， 搅拌反应 0.5h， 静置分层， 控制水层 pH 约为 7， 保留有机相， 水层用 210ml 乙醚萃取一次， 合并有机相， 用 120ml 水洗涤一次， 再 用 30g 无水 MgSO4干燥 30min， 过滤， 旋干溶剂得氯吡格雷游离碱 32.183g， 继续向游离碱。
13、中 加入甲酸乙酯 322ml， 待氯吡格雷游离碱完全溶解后， 降温至 -15缓慢滴加浓硫酸 9.8g， 反应 2h 后自然升温至室温， 搅拌 10h， 过滤， 用有 322ml 甲酸乙酯洗涤， 产品真空 45干燥 8 小时， 得 I 型氯吡格雷硫酸氢盐。 0021 实施例 2 0022 将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐 41.9g(0.1mol) 与 250ml 二氯乙烷混合， 在 -5时加 入 K2CO316.58g(0.12mol) 与 120ml 水配成的溶液， 搅拌反应 1h， 静置分层， 控制水层 pH 约 为8， 保留有机相， 水层用250ml二氯乙烷萃取一次， 合并有机相， 用120ml。
14、水洗涤一次， 再用 30g 无水 MgSO4干燥 30min， 过滤， 旋干溶剂得氯吡格雷游离碱 32.183g， 继续向游离碱中加 入乙酸甲酯 350ml， 待氯吡格雷游离碱完全溶解后， 降温至 -10缓慢滴加浓硫酸 12.74g， 反应 1h 后自然升温至室温， 搅拌 14h， 过滤， 用有 350ml 乙酸甲酯洗涤， 产品真空 45干燥 8 小时， 得 I 型氯吡格雷硫酸氢盐。 0023 实施例 3 0024 将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐 41.9g(0.1mol) 与 300ml 乙醚混合， 在 0时加入 Na2CO315.9g(0.15mol)与150ml水配成的溶液， 搅拌反应0.5h。
15、， 静置分层， 控制水层pH约为 8， 保留有机相， 水层用 300ml 乙醚萃取一次， 合并有机相， 用 150ml 水洗涤一次， 再用 30g 无 水 MgSO4干燥 30min， 过滤， 旋干溶剂既得氯吡格雷游离碱 32.183g， 继续向游离碱中加入乙 酸乙酯 380ml， 待氯吡格雷游离碱完全溶解后， 降温至 -5缓慢滴加浓硫酸 10g， 反应 1h 后 自然升温至室温， 搅拌 10h， 过滤， 用有 380ml 乙酸乙酯洗涤， 产品真空 45干燥 8 小时， 得 说 明 书 CN 103833770 A 4 3/3 页 5 I 型氯吡格雷硫酸氢盐。 0025 实施例 4 0026 。
16、将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐 41.9g(0.1mol) 与 350ml 异丙醚混合， 在 5时加入 K2CO320.73g(0.15mol)与150ml水配成的溶液， 搅拌反应1h， 静置分层， 控制水层pH约为9， 保留有机相， 水层用 350ml 异丙醚萃取一次， 合并有机相， 用 150ml 水洗涤一次， 再用 30g 无 水 MgSO4干燥 30min， 过滤， 旋干溶剂得氯吡格雷游离碱 32.183g， 继续向游离碱中加入丙酮 483ml， 待氯吡格雷游离碱完全溶解后， 降温至-5缓慢滴加浓硫酸9.8g， 反应1h后自然升 温至室温， 搅拌 15h， 过滤， 用有 483ml 乙酸乙酯。
17、洗涤， 产品真空 45干燥 8 小时， 得 I 型氯 吡格雷硫酸氢盐。 0027 实施例 5 0028 将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐 41.9g(0.1mol) 与 400ml 乙酸乙酯混合， 在 0时加 入 NaHCO321g(0.25mol) 与 250ml 水配成的溶液， 搅拌反应 0.5h， 静置分层， 控制水层 pH 约 为9， 保留有机相， 水层用400ml乙酸乙酯萃取一次， 合并有机相， 用250ml水洗涤一次， 再用 30g无水MgSO4干燥30min， 过滤， 旋干 溶剂得氯吡格雷游离碱32.183g， 继续向游离碱中加 入丁酮 200ml， 乙酸乙酯 200ml， 待氯吡格雷游。
18、离碱完全溶解后， 降温至 0缓慢滴加浓硫酸 10g， 反应 1h 后自然升温至室温， 搅拌 20h， 过滤， 用有 400ml 乙酸乙酯洗涤， 产品真空 45 干燥 8 小时， 得 I 型氯吡格雷硫酸氢盐。 0029 实施例 6 0030 将混晶型氯吡格雷硫酸氢盐 41.9g(0.1mol) 与 419ml 乙酸乙酯混合， 在 10时加 入 KHCO325.03g(0.25mol) 与 250ml 水配成的溶液， 搅拌反应 0.5h， 静置分层， 控制水层 pH 约为 10， 保留有机相， 水层用 419ml 乙酸乙酯萃取一次， 合并有机相， 用 250ml 水洗涤一次， 再用无水 30gMgSO4干燥 30min， 过滤， 旋干溶剂得氯吡格雷游离碱 32.183g， 继续向游离碱 中加入乙酸乙酯 300ml， 丙酮 100ml， 待氯吡格雷游离碱完全溶解后， 降温至 10缓慢滴加 浓硫酸 11g， 反应 1h 后自然升温至室温， 搅拌 24h， 过滤， 用有 400ml 乙酸乙酯洗涤， 产品真 空 45干燥 8 小时， 得 I 型氯吡格雷硫酸氢盐。 说 明 书 CN 103833770 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103833770 A 6 。